На протяжении всего периода становления эпидемиологии как науки об эпидемическом процессе последний в основном рассматривался как ряд связанных и вытекающих друг из друга эпидемических очагов [1]. Это предполагало линейный харак­тер в изучении вопросов, связанных с механизмом развития ЭП. Главенствующей теорией, раскрывающей механизмы формирова­ния инфекционной заболеваемости, была теория механизма пере­дачи Л.В. Громашевского.
Интенсивное развитие в 50-х годах прошлого века биолога­ми и философами проблемы уровней организации живых систем способствовало проникновению этих идей и в медицину. В этом плане, академиком В.Д. Беляковым в 1981 г. была опубликована статья «Структурно-системный подход в медицине: уровни орга­низации жизни и их отражение в медицинской теории и органи­зации медицинской науки». В ней было дано обоснование диф­ференциации медицинских наук в соответствии с изучаемыми уровнями организации живого и показано, что эпидемиология рассматривает проблемы здоровья на популяционном уровне. Представленная в последующем В.Д. Беляковым с соавт. [2] тео­рия саморегуляции паразитарных систем, обосновывала тот факт, что ЭП представляет собой взаимодействие популяций паразита и хозяина, а принцип саморегуляции, универсальный для всех уров­ней организации живого (как, впрочем, и для всех процессов и яв­лений в мире), присущ и эпидемическому процессу. Различными биологическими и медицинскими науками ранее были изучены механизмы саморегуляции на организменном и суборганизменном уровнях. Новым в современной и теоретической эпидемиологии стала расшифровка В.Д. Беляковым природы внутренней регуля­ции ЭП на основе познания эволюционно выработанных и закре­
пленных в генофонде популяций механизмов, их взаимообуслов­ленной изменчивости в процессе взаимодействия. Этому способ­ствовало формирование молекулярной эпидемиологии, которая на суборганизменном уровне развития живого изучает молекулярные механизмы эпидемического распространения возбудителей, их сохранения в межэпидемический период и разрабатывает методы слежения за этими взаимосвязанными процессами. Таким обра­зом, В.Д. Беляковым был сделан первый шаг к познанию природы ЭП как сложной многоуровневой системы.
В определенной степени развил и дополнил этот подход академик Б.Л. Черкасский, разработавший социально-экологи­ческую концепцию ЭП - концепцию о социальной сущности ЭП как целой организованной многоуровневой системы, обеспечива­ющей существование, воспроизводство и распространение пара­зитических видов микроорганизмов в человеческом обществе. В этой системе в роли центрального внутреннего регулятора Б.Л. Черкасский видел социальную подсистему [3].
При всей значимости указанных теорий в плане познания та­кого сложного явления, как ЭП они, тем не менее, не учитывали, что филогенез всех возбудителей инфекционных болезней прохо­дил в условиях тесного и избирательного взаимодействия отдель­ных видов. В организме хозяина и во внешней среде микроорга­низмы сформировали различные биоценозы, постоянно подверга­ясь в них влиянию абиотических и биотических факторов [4-6] . Сложившиеся взаимоотношения между сочленами биоценоза мо­гут быть и интеграционными, и конкурентными, что, несомненно, сказывается на проявлениях ЭП.
На основании разработанной еще в 30-х годах прошлого века теории Е.Н. Павловского о паразитоценозах [7] и вышеуказанного системного подхода нами сформулирована концепция интеграци­онно-конкурентного развития ЭП, в которой учитывались взаи­мосвязи не только на разных уровнях организации живой мате­рии, но и между организмами, формирующими соответствующий биоценоз (паразитоценоз) [8]. Тем самым было обосновано поло­жение, что саморегуляция происходит не только внутри отдельно взятой паразитарной системы, но и в рамках формируемых ми­кроорганизмами паразито- или биоценозов. Такой подход, разви- 160
вая вышеуказанные теории эпидемиологии, заставлял задуматься над тем, где и как происходят процессы взаимодействия разного вида микроорганизмов. В этом плане нас привлекла точка зрения А.А. Селиванова, обратившего внимание на проблему смешанных инфекций и считавшего, что их возникновение следует рассматри­вать не только как случайно возникшие ассоциации, но и с меж­видовых экологических позиций [9]. Такое мнение вполне оправ­дано, поскольку антропонозные инфекции являются облигатными патогенными паразитами, и взаимодействовать могут только в ор­ганизме человека.
Сочетанная инфекция (синонимы: микст-инфекция, сме­шанная инфекция, ассоциированная инфекция, сателлитная ин­фекция) - инфекция, вызываемая двумя или несколькими вида­ми микроорганизмов. Это могут быть вирусы, простейшие, гри­бы, бактерии, спирохеты, микоплазмы, риккетсии, хламидии. По мнению В.И Покровского [10], о смешанной инфекции следует говорить в том случае, когда инфекционный процесс, вызванный вначале одним возбудителем, в дальнейшем на разных этапах (или одновременно с началом первого) может ассоциироваться с инфекционным процессом иной этиологии. Возможны следую­щие основные исходы взаимодействия двух и более возбудителей в процессе смешанных инфекций: 1) независимое размножение; 2) экзальтация - усиление размножения одного или всех ассоциан- тов; 3) интерференция - подавление размножения одного или всех ассоциантов; 4) комплементация - специфическая зависимость размножения одного ассоцианта от другого. Последнее особенно широко распространено в ассоциациях онкогенных вирусов [11]. Важно подчеркнуть, что жизненной стратегией вирусов является стремление к выживанию и репликации, что обеспечивается мо­дификацией иммунной системы человека, высоким уровнем му­таций (появление квазивидов). Возможно, комбинация вирусов в одном организме способствует реализации этих процессов [12].
В характеристике сочетанной инфекции важное значение имеет порядок заражения: одновременное (коинфекция) или по­следовательное (суперинфекция). При смешанных инфекциях, когда в организме человека развиваются одновременно несколь­ко возбудителей, усложняется механизм взаимосвязи различных
161
патологических процессов, что чрезвычайно затрудняет своев­ременную диагностику, этиологическую расшифровку и выбор оптимальных методов терапии [11, 13]. Разработка проблемы смешанных инфекций, включающая выяснение взаимодействий возбудителей в микробных ассоциациях, в том числе бактериаль­но-бактериальных (внутривидовых, межвидовых, межродовых и т.д.), бактериально-вирусных, вирусных-вирусных, бактериаль­ных и вирусных с простейшими и другими возбудителями, из­учение патогенеза и механизмов иммунитета, разработку средств диагностики, иммунопрофилактики, терапии, факторов риска и роли в развитии эпидемического процесса имеет самостоятельное теоретическое и практическое значение.
Гепатитные микст-инфекции относятся к малоизученной об­ласти гепатологии, поскольку дали о себе знать лишь в послед­нее десятилетие благодаря расширению диагностических воз­можностей. К сожалению, мы еще очень мало знаем о проблеме взаимоотношений между вирусами вообще и гепатотропными в частности. Так, на данный момент выявлено девять доказанных и потенциальных возбудителей вирусных гепатитов [14]. Общие эпидемиологические закономерности благоприятствуют сочета­нию различных вирусов у одного инфицированного, а число воз­можных сочетаний превышает 5000. Сочетанная инфекция клини­чески значимыми гепатотропными вирусами в различных формах встречается не менее чем у 3 % белого населения.
Ведущие позиции в структуре вирусных гепатитов в совре­менный период занимает микст-гепатит В+С [15]. В настоящее время установлено, что смешанная инфекция гепатитов В и С до­статочно широко распространена среди населения России и имела тенденцию к росту в конце 90-х - начале 2000-х годов. В частно­сти, во Владивостоке в 1999 г. зарегистрирован эксплозивный ее подъем с максимумом в 2000 и 2001 гг. и столь же стремительный спад с 2002 г. Самый высокий уровень заболеваемости сочетан­ными формами В+С (16,7 на 100 тыс.) был отмечен в 2001 г. [15]. В РФ в 2002 г. сочетанной инфекцией было обусловлено 17 % всех случаев острых вирусных гепатитов, из них 68 % составила инфекция НВУ/НСУ. Существенную роль играет совершенство­вание лабораторной диагностики вирусных гепатитов. Так, при- 162
мерно у 10-20 % больных, инфицированных вирусом гепатита В (ГВ), выявляется вирус гепатита С (ГС), а у пациентов с наличием аиД-НСУ, в 2-10 % случаев обнаруживаются маркеры ГВ [16, 17].
При хронической сочетанной инфекции ГС и ГВ редко мож­но обнаружить сразу два исследуемых вирусных генома. При этом имеют место как ситуации взаимного ингибирования двух гено­мов, проявляющиеся впоследствии изолированным доминирова­нием одного из них, так и единичные случаи, когда оба маркера вирусной репликации (НВУ-ДНК и НСУ-РНК) перестают опреде­ляться. Данные, полученные В.В. Горбаковым с соавт. [16], сви­детельствуют о том, что инфицирование вирусом ГС больных с хроническим ГВ спустя 1,5-2 года приводит к стойкому исчезно­вению из сыворотки крови того или иного генома более чем у по­ловины больных, причем наиболее часто обнаруживается элими­нация НВУ-ДНК. Кроме того ими установлено, что концентрация НВУ- ДНК и НСУ-РНК при микст-гепатитах в несколько раз ниже, чем при моноинфекции. Данное наблюдение позволяет сделать вывод о взаимном редуцирующем влиянии двух вирусов, что под­тверждается и результатами других исследователей [17, 18].
В инфектологии сложилось представление, что любая со­четанная инфекция утяжеляет течение инфекционного процесса. Между тем при анализе особенностей течения острого микст-ге­патита В+С было выявлено, что в целом клиническая характери­стика острой фазы болезни сходна с таковой при моноинфекциях ОГВ и ОГС . Установлено, что при микст-гепатите В+С в отличие от ОГВ исход болезни не зависел от тяжести течения, а частота хронизации и активность инфекционного процесса меньше при остром микст-гепатите, чем при моноинфекциях. Кроме того, при остром микст-гепатите HbeAg регистрировался реже чем в группе больных ОГВ. Закономерность этих результатов подтверждалась данными сравнительной индикации НВУ-ДНК, которая чаще об­наруживалась в группе больных ОГВ, чем среди больных острым микст-гепатитом. У больных острым микст-гепатитом В+С дли­тельность циркуляции маркеров НВУ была достоверно меньше, чем при моноинфекции ОГВ. Частота обнаружения НСУ-РНК также была выше при моноинфекции ОГС, чем при смешанной инфекции [19].
Вместе с тем имеются данные, свидетельствующие о куму­лирующем эффекте при инфицировании двумя гепатотропными вирусами, приводящем к более быстрому прогрессированию по сравнению с моноинфекцией патологического процесса в пече­ни [20, 21]. Так, в последние годы отмечается снижение уровня заболеваемости гепатитом А (ГА) моноинфекции и одновремен­ный рост ГА-микст-инфекции (ГА+ГВ, ГА+ГС и ГА+ГВ+ГС). Суперинфекция ИАУ повышает риск развития фульминантного гепатита у больных ХГВ и ХГС. Летальность от гепатита А боль­ных ХГС достигает 35 %, носителей HbsAg - 12 % [21]. Почти во всех случаях ГА протекает на фоне ХГВ или ХГС. При этом микст-гепатит отличается от моноинфекции смешанным вариан­том преджелтушного периода, большей частотой среднетяжелых форм, развитием холестатического синдрома, тенденцией к затяж­ному течению, длительным выздоровлением с сохраняющимся после выписки слабовыраженным цитолизом в 60-65 % [18].
Коинфекция HGV с вирусами гепатитов А, В, С и D выявля­ется значительно чаще, чем моноинфекция. Частота обнаружения РНК HGV у больных острым гепатитом А составила 2,9-25 %, ОГВ - 19-32 %, ОГС - 20-48,3 %. РНК ШУ обнаруживали у 8-16 % больных ХГВ, у 5,6-21 % ХГС, у 58 % хроническим гепа­титом B+D. Однако отличий клинических проявлений (в том числе по частоте хронизации и исходу заболевания), биохимических па­раметров, тяжести гистологических изменений печени у больных с ИВУ и/или ИСУ по сравнению с HBУ+HGУ и/или HCУ+HGУ не выявлено. Большинство проведенных исследований свидетельст­вуют об отсутствии различий в клиническом течении заболевания, биохимических показателях и степени гистологических измене­ний печени как в случае моноинфекции ИСУ, так и в сочетании с ИGУ. Вместе с тем имеются данные о более высокой активности АлАТ в группе HCV+HGV, чем у пациентов с ИСУ и более выра­женном повреждении желчных протоков, перивенулярном и пери- целлюлярном фиброзе у коинфицированных больных [22].
Сочетанная инфекция ИВУ, ИСУ и/или HDV является глав­ной причиной фульминантного течения гепатита вирусной этиоло­гии. До 70 % фульминантных форм ОВГ обусловлено сочетанной инфекцией вирусами гепатита, в значительной части - коинфек- 164
цией. С суперинфекцией HCV связано 10-20 % фульминантных форм гепатита у носителей HBsAg. На долю HBV/HDV ко(супер) инфеции приходится до 50 % всех причин острой печеночной недостаточности [23]. Поверхностный антиген является оболоч­кой HDAg, и, следовательно, инфекция HDV зависит от HBV. Репликация HDV происходит независимо от HBV, но частицы HDV не формируются, и HDV внутри пораженной печени не рас­пространяется в отсутствие HBsAg. Таким образом, теоретически гепатит D может иметь место без сопутствующей инфекции HBV, но убедительных клинических доказательств этого к настоящему времени не получено. Вместе с тем в сыворотке крови больных хроническим гепатитом может обнаруживаться РНК HDV и в от­сутствие ДНК HBV [23].
Приведенные материалы свидетельствуют о том, что то или иное течение инфекционного процесса микст-гепатитов зависит от общеизвестных факторов: вирулентности возбудителей, инфи­цирующей дозы и пути заражения, восприимчивости организма [24]. Поэтому, видимо, нередки и бессимптомные формы инфек­ции, которые, как правило, не диагностируются.
Некоторые вирусы, имеющие общие пути передачи с вируса­ми гепатита (ВИЧ-инфекция), также способны влиять на течение и клинические проявления последнего. В частности, одна треть смертных случаев у ВИЧ-инфицированных непосредственно или косвенно связана с болезнью печени [25]. Как показали исследова­ния J. Alexander [21], микст-инфекция гепатитов В и С с ВИЧ-ин­фекцией увеличивает риск быстрого прогрессирования гепатитов и гепатотоксичность антиретровиральной терапии, а смешанная инфекция HBV и ВИЧ способствует быстрой прогрессии фиброза печени и приводит к ускоренному развитию декомпенсированного цирроза печени.
Кроме того, риск передачи инфекций HBV, HCV и HDV вер­тикальным и половым путями увеличивается при наличии соче­танной инфекции с другими агентами, передающимися половым путем, особенно вирусом иммунодефицита человека. Передача HCV от матери плоду наблюдается в 15-36 % случаев при однов­ременном инфицировании ВИЧ и не более чем в 5 % случаев мо­ноинфекции HCV, что может быть связано с повышенной чувст-
165
вительностью организма к гепатотропным вирусам при иммуно­супрессивных состояниях [25].
Как показывает анализ представленных публикаций, приори­тет в изучении проблемы сочетанных инфекций принадлежит кли­ническим и вирусологическим исследованиям, тогда как эпидеми­ологические - весьма немногочисленны [26, 27]. В определенной степени это обусловлено отсутствием официальной регистрации микст-форм вирусных гепатитов. Вместе с тем в соответствии с системным подходом в изучении ЭП как сложной многоуровневой системы, можно думать, что процессы, протекающие на клеточ­ном и молекулярном уровнях (суборганизменный уровень ЭП), отражаются на проявлениях эпидемического, т.е. на популяцион­ном уровне. Поэтому именно эпидемиологи должны адекватно интегрировать и интерпретировать данные полученные при кли­нико-вирусологических исследованиях. В частности, коинфекция вирусами гепатитов В и С вследствие указанного выше взаимного ингибирующего влияния на их репликацию, видимо, отражается на манифестности инфекционного процесса и тем самым - на ди­намике заболеваемости [26].
Применение интеграционного метода при изучении эпиде­миологии ГВ и ГС в Приморском крае позволило нам установить, что при наличии одинаковых путей передачи и соответственно факторов, влияющих на интенсивность ЭП, уровень заболеваемо­сти ОГВ в крае оказался значительно выше, чем ОГС, и превышал средние показатели по РФ, тогда как ОГС существенно от него не отличался. В то же время уровень заболеваемости ХГС был на протяжении всех анализируемых лет выше, чем ХГВ, и тоже пре­вышал средние показатели заболеваемости по России, при том, что уровень заболеваемости ХГВ был с ней практически иденти­чен. Кроме того в ряде районов в 2000-2001 гг. отмечен подъем заболеваемости только ОГВ или ОГС. Более того выявлена обрат­ная корреляционная средней силы связь (г = -0,6, ^<0,05) между распространенностью на различных территориях гепатита В и С, не совпадают и территории риска по заболеваемости различными формами ГВ и ГС [15].
Стремительный рост заболеваемости парентеральными ви­русными гепатитами, а соответственно и их микст-формами в 166
России, в основном связывают с катастрофической распростра­ненностью в 90-х годах прошлого века наркомании [28]. Тем не менее действие этого фактора (как это зачастую представляется в работах различных авторов) не следует переоценивать. Так, наши исследования, проведенные в Якутии, показали, например, что существенного влияния на развитие ЭП парентеральных вирус­ных гепатитов он не оказал [29]. Изучение взаимосвязей между распространенностью наркомании на различных административ­ных территориях Приморского края и заболеваемостью населения инфекциями с гемоконтактным механизмом передачи (ВИЧ, ГВ и ГС) позволило выделить четыре их группы (табл. 7.1).
Таблица 7.1
Градация территорий Приморского края по корреляции между заболеваемостью наркоманией и инфекциями с гемоконтактным механизмом передачи

Номер группы	Город, район	Исследуемые взаимосвязи (г > 0,3)
1	Владивосток, Дальнереченск, Находка,	Наркомания/ОГВ,
	Лесозаводский, Анучинский, Хорольский	наркомания /ОГС, наркомания /ВИЧ
2	Арсеньев, Партизанск, Кировский,	Наркомания/ОГВ,
	Надеждинский, Ольгинский, Хасанский и Спасский	наркомания /ОГС
3	Артём,Кавалеровский,Красноармейский, Лазовский, Партизанский, Пожарский, Пограничный, Ханкайский, Чугуевский, Шкотовский	Наркомания /ВИЧ
4	Михайловский	Наркомания/ОГС,
	Октябрьский	наркомания/ОГВ,
	Тернейский	наркомания/ОГВ,
	Уссурийский	наркомания /ОГВ,
	Черниговский	наркомания /ОГВ,
	Яковлевский	наркомания/ВИЧ

В первой группе была установлена прямая средней силы кор­реляционная связь между распространенностью всех указанных инфекций и заболеваемостью наркоманией; во второй - только между заболеваемостью ГВ, ГС и наркоманией; в третьей - только между распространенностью среди населения ВИЧ-инфекции и
наркоманией и в четвертой - между наркоманией и какой-нибудь одной из перечисленных нозоформ . К тому же, риск формирова­ния сочетанных инфекций, по-видимому, генетически детермини­рован (см. гл. 6).
Приведенные данные еще раз подчеркивают необходимость учитывать при оценке эпидемической ситуации и условий, спо­собствующих ее формированию, не только активность того или иного пути передачи, но и возможность реализации интеграцион­но-конкурентных взаимоотношений между микроорганизмами в формируемом ими биоценозе. Сопоставление полученных нами результатов эпидемиологических исследований с данными лите­ратуры позволяет прийти к заключению, что в основе реализации указанных взаимоотношений вирусов ГВ и ГС лежит способность к преимущественной репликации при заражении того или иного вируса. По-видимому, важная роль в этом принадлежит и иммун­ным механизмам, в частности цитокинам, способным активизи­ровать или тормозить репликацию вируса в организме человека [30]. Следует также заметить, что с эволюцинно-экологических позиций [31] существование в одной экологической нише разных видов считается невозможным. Несмотря на недостаточно четкую разработанность понятия «экологическая ниша», можно думать, что именно организм человека (более конкретно - клетки печени), а также население в целом и являются экологической нишей гепа- тотропных вирусов. Как мы полагаем, в формируемом ими био­ценозе (паразитоценозе) складываются соответствующие интегра­ционно-конкурентные взаимоотношения, ведущие к саморегуля­ции взаимодействующих популяций на этом уровне и тем самым способствующие их совместному сосуществованию. Это согласу­ется с правилом Гаузе [4] о принципе конкурентного исключения. В итоге приведенные материалы позволяют согласиться с мнени­ем А.А. Селиванова [9], что сочетанные инфекции не случайное явление. На наш взгляд - это фактор, способствующий саморе­гуляции микроорганизмов в формируемом ими биоценозе.
В заключение заметим, что углубленное изучение сочетан­ных инфекций только начинается. Несомненно, важное значение имеет исследование клеточного уровня взаимодействия паразита и хозяина, так как единственным местом обитания многих пато- 168
генных микроорганизмов является клетка хозяина (начиная от прокариотов и кончая человеком). «Здесь в своем жилище они эволюционно вырабатывали свои паразитические формы суще­ствования, включая такие биологические свойства, как элементы патогенности, агрессивности, инвазивности и др. Здесь развива­лись и внутривидовая борьба и синергизм и сателлизм и многое другое» [32]. Тем не менее принимая во внимание многоуровне­вый характер ЭП необходимы эпидемиологические исследования, позволяющие изучать отражение этих явлений на популяционном уровне. Инструментом для проведения таких фундаментальных исследований может служить интеграционный метод (см. гл. 2).
Проблема сочетанных форм вирусных гепатитов требует проведения целенаправленных исследований на всех иерархиче­ских уровнях эпидемического процесса (суборганизменном, орга- низменном, популяционном) в целях разработки клинико-диагно­стических подходов и лечения этих заболеваний и совершенство­вания системы эпидемиологического надзора за ними.