В последние годы особый интерес вызывают гистологические изменения слизистой оболочки желудка у больных с ТПН (Misra V. et al.,
2004) .
В 1999 году при исследовании гормона роста в Японском Национальном центре сердечно-сосудистых заболеваний в Осаке был выявлен гормон, состоящий из 28 аминокислот и обладающий молекулярной массой 3,3 кДа, который усиливает выработку гормона роста в организме (Meier U., Gressner A., 2004), что было отражено в названии: данный гормон был назван грелином, от Индо - Европейского корня «ghre», соответствующему «grow», - таким образом подчеркивалась способность гормона стимулировать секрецию гормона роста. В дальнейшем были выявлены и другие функции грелина.
Основной сайт синтеза грелина - желудок, на 2 месте - двенадцатиперстная кишка, менее выраженные концентрации присутствуют на всем протяжении ЖКТ, убывая в дистальном направлении.
В пределах желудка синтез грелина осуществляется энтероэндокринными клетками в кислотопродуцирующей слизистой оболочке, которые ранее назывались «Х\А- подобными - клетками» с неуточненной функцией. Количество данных клеток составляет приблизительно 20% среди общего числа эндокринных клеток слизистой оболочки желудка. В настоящее время ряд авторов выделяет их в отдельную группу так называемых грелин-продуцирующих клеток (ghrelin-producing cells (Gr cells) (Date Y. et al, 2000). Большинство этих клеток примыкают к базальной мембране, не контактируют непосредственно с просветом желудка, выделяя грелин непосредственно в кровь (Kojima M., Kangawa K., 2006). Этот характерный тип "закрытой" конфигурации указывает на то, что функционально эти клетки не зависят от влияния физико-химичских стимулов содержимого желудка.
В небольших количествах грелин также продуцируют легкие, островки
поджелудочной железы, гонады, кора надпочечников, плацента, гипоталамус.
Г ормон обнаружен в нейронах, сопредельных регулирующим энергетический
баланс, и образующих синапсы с нейронами, которые синтезируют хорошо
известный возбуждающий аппетит нейропептид Y и белок Agrp (агути), а
25
также с другими нейронами, вовлеченными в энергетический гомеостаз. Тем не менее, факт центральной продукции грелина спорен, так как обсуждается возможность его прохождения в гипоталамус через гемато-энцефалический барьер (Popovic V., 2006).
Грелин образуется из более крупного предшественника - препрогрелина. Предшественники грелина как у мышей, так и у человека состоят из 117 аминокислот (Kojima M., Kangawa K., 2006). Пептид подвергается посттрансляционной модификации, при этом радикал серин-3 ковалентно связывается с со среднецепочечными жирными кислотами через сложноэфирную связь. Этот тип ацилирования уникален для грелина и необходим для того, чтоб пептид связывался с его рецептором GHS-R^. Активация грелина происходит за счет действия фермента грелин-О- ацилтрансферазы (Taylor M.S. et.al., 2012).
Таким образом, для реализации биологических эффектов грелина необходимо его ацилирование (Kojima M. et al., 1999).
Соотношение ацилированного грелина к дезацильным формам приблизительно одинаково в тканях, которые его синтезируют (желудок), а также в крови. Это наводит на мысль, что ацилирование происходит в клетках источника. Данные некоторых работ позволяют предположить, что очень высокие уровни дезацильного грелина могут ингибировать некоторые из воздействий ацилированного грелина (Popovic V., 2006).
Дезацил - грелин модулирует клеточную пролиферацию в клетках карциномы, стимулирует адипогенез, обладает кардиоваскулярным эффектом и ингибирует апоптоз в кардиомиоцитах и эндотелиальных клетках. Все эти эффекты могут осуществляться посредством еще не идентифицированного рецептора грелина (van der Lely A.J. et al., 2004). Важным сайтом выведения и деградации дезацил-грелина являются почки (Yoshimoto A. et al., 2002).
Центральные мишени для действия грелина локализуются в регионах гипоталамуса (дугообразное ядро) и ромбовидного мозга. Почти все нейроны дугообразного ядра экспрессируют рецепторы грелина, который активирует эти нейроны (посредством нейропептида Y и Agrp), вследствие чего поддерживается положительный энергетический баланс. Фармакологическая или генетическая блокада передачи сигналов как нейропептида Y, так и Agrp, подавляет стимулирующее аппетит действие грелина (Popovic V., 2006).
Недавние исследования показали, что грелин может влиять на аппетит не только прямой передачей сигналов в ромбовидный мозг, но и опосредованно через блуждающий нерв, так как эфферентные пути блуждающего нерва стимулируют высвобождение грелина (Simonian H.P. et al., 2005).
При проведении электрофизиологических исследований (Jobst E. et al., 2004) было показано, что грелин дозoзависимо стимулирует электрическую активность нейронов дугообразного ядра гипоталамуса, ингибирующих лептин.
Периферические рецепторы грелина, посредством которых гормон проявляет свои биологические функции, представлены в различных тканях и органах, включая легкие, сердце, печень, почки, поджелудочную железу, желудок, тонкий и толстый кишечник, жировую ткань, иммунные клетки.
В настоящий момент известны следующие эффекты грелина:
1. Влияет на секрецию гормонов: повышает высвобождение гормона роста.
Стимуляция высвобождения гормона роста осуществляется тремя известными путями: прямым воздействием циркулирующего грелина на гипофиз, опосредованно через блуждающий нерв, и помимо этого описан прямой эффект грелина, находящегося в гипоталамусе. Рецептором грелина, посредством которого он является сильным эндогенным стимулятором гормона роста, является GHS-РЛа, что подтверждают опыты с введением центральных и периферических антагонистов GHS-R1a, при которых существенно снижались уровни гормона роста (Zizzari P. et al., 2005).
2. Грелин слабо повышает высвобождение аденокортикотропного гормона, кортизола, пролактина, оказывает неоднозначное влияние на высвобождение инсулина (Kojima M., Kangawa K., 2006).
3. Анаболические эффекты: повышает аппетит, способствует ожирению, способствует нарастанию мышечной массы, повышает уровень глюкозы в крови. Грелин блокирует ингибирующий эффект инсулина на глюконеогенез и, предположительно, может прямо стимулировать глюконеогенез (Broglio F. et al., 2003)
4. Влияет на ЖКТ: повышает продукцию соляной кислоты желудком, повышает двигательную активность желудка, повышает обновление слизистой оболочки желудка и кишечника (Kojima M., Kangawa K., 2006).
5. Влияет на сердечно - сосудистую систему: увеличивает сердечный выброс, снижает АД. Улучшает функцию левого желудочка при хронической сердечной недостаточности (Wittert G., Chapman I., 2006).
6. Влияет на костную ткань: влияет на пролиферацию и дифференцировку остеобластов, повышает ИМТ (Kojima M., Kangawa K., 2006).
7. Предположительно, может ингибировать иммуноглобулин Е прямым или непрямым способом (Matsuda K. et al., 2006)
8. Регуляция аппетита - одна из важнейших функций грелина (Korbonits M. et al, 2004).
Грелин способствует предобеденному голоданию и участвует в инициировании приема пищи. Возбуждающее аппетит действие грелина среднебыстрое и короткодействующее. Уровень грелина плазмы у человека быстро снижается после приема пищи, в суточном профиле грелина плазмы отмечается значительное предпрандиальное увеличение до величин, стимулирующих прием пищи и аппетит, постпрандиальное снижение грелина.
Механизм, посредством которого питательные вещества ингибируют синтез грелина, в настоящее время изучен недостаточно. Известно, что углеводы делают это более эффективно, чем белки, белки - чем липиды. Сравнительно слабая супрессия этого возбуждающего аппетит гормона жирами может объяснять механизм прибавки веса, индуцированный диетой с высоким содержанием жира.
Неожиданным является тот факт, что постпрандиальная супрессия грелина не требует воздействия питательных веществ непосредственно на полость желудка и 12пк - большее значение имеют процессы, происходящие после абсорбции в кишечнике (Wittert G., Chapman I., 2006).
Уровни грелина обнаруживают обратную корреляцию между ожирением, уровнями лептина и инсулина. Грелин повышается в ответ на потерю веса (низкокалорийные диеты, модификация образа жизни (аэробика), раковая кахексия, нервно-психическая анорексия, хронические - сердечная, почечная, печеночная - недостаточности. При прибавке веса (лечение глюкокортикоидами) грелин снижается.
При тотальной гастроэктомии, проводимой для лечения рака или язвенной болезни, отмечалась редукция концентрации грелина плазмы, измеренной через 30 мин после операции, на 30-50 %. В дальнейшем также наблюдалось постепенное снижение уровня грелина плазмы (Kojima M., Kangawa K., 2006).
В недавних исследованиях, посвященных изучению хронической хеликобактерной инфекции и вызванного ею хронического атрофического гастрита, неоднократно отмечалась негативная корреляция между выраженностью атрофического процесса в желудке и уровнем циркулирующего грелина плазмы (Osawa H., 2008). Выявлено, что хроническая Нр инфекция способствует уменьшению желудочных грелин- иммунореактивных клеток (Mendez-Sanchez N., 2007).
Эти находки послужили поводом для исследований в области педиатрии. В результате было обнаружено, что у детей в препубертатном возрасте с недостаточностью питания концентрация сывороточного ацил- грелина обратно пропорциональна выраженности Нр-ассоциированного гастрита. У детей эрадикация Нр сопряжена со значительным повышением ИМТ, тощей и жировой массы (Yang Y.J. et al., 2012). Заслуживающие внимания данные об ассоциированном со снижением ацил-грелина ухудшением нутриционного статуса получили Buscher A.K. et al. (2010). Они же выявили и нарушение пропорции между ацил- и дезацилированными формами грелина у детей, получающих терапию гемодиализом. Аналогичные же данные получены Naufel M.F. et al. (2010).
Вызывают интерес и работы Deboer M.D. et al. (2008), показавших, что при введении грелина и агонистов его рецепторов отмечается повышение потребления пищи, увеличение прироста тощей массы тела и снижение деградации мышечного белка у мышей после нефроэктомии. Похожие результаты получили Barazzoni R. et al. (2010), продемонстрировавшие комбинированный эффект грелина на аппетит и митохондрии мышц, проявляющийся увеличением тощей массой и лучшей выживаемостью пациентов с ТПН.
Однако при этом при определении уровня общего грелина в плазме у пациентов с ТПН в ряде работ (Jarkovska Z. et al., 2005; Guebre-Egziabher F. еt al., 2005; Elsayed N.M. et al., 2009) было продемонстрировано повышение концентрации указанного гормона среди пациентов данной группы. При оценке полученных результатов, противоречащих ожидаемым, высказывались предположения о возможном развитии резистентности гипоталамических центров к грелину при наличии его в высоких концентрациях. Тем не менее однозначного объяснения данному факту получено не было.
Но в недавно проведенных исследованиях (Mafra D., 2010) было выявлено снижение именно активной ацилированной формы грелина у больных, получающих терапию хроническим гемодиализом. Учитывая, что ацилирование гормона является необходимым условием для выполнения им биологических функций, в том числе орексигенной, складывается впечатление о возможной роли ацил-грелина в развитии недостаточности питания у пациентов на гемодиализе. Таким образом, сопоставляя данные о широком распространении Нр-инфекции и атрофических изменений в слизистой оболочке желудка у больных с ТПН, получающих лечение ГД, теоретически сопровождающихся снижением продукции ацил-грелина, а также принимая во внимание участие ацил-грелина в регуляции аппетита и частую встречаемость недостаточности питания у таких пациентов, вероятно предположение о вкладе ацил-грелина в развитие НП у больных на гемодиализе.