ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Недостаточность питания является важной проблемой пациентов, получающих терапию хроническим гемодиализом. Не вызывает сомнения взаимосвязь состояния нутриционного статуса и неблагоприятных исходов - заболеваемости и летальности. Всеми авторами подчеркивается актуальность своевременного выявления и соответствующей коррекции недостаточности питания.
Под недостаточностью питания чаще всего понимают БЭН, то есть нарушения, вызванные неадекватным потреблением нутриентов. Однако подобное узкое использование этого термина не всегда корректно для описания таких процессов, как потеря мышечной массы, снижение уровня белков плазмы и других изменений, присутствующих у пациентов на ГД. Более того, ряд авторов подчеркивает неудовлетворительный результат попыток коррекции нутриционного статуса только лишь путем интенсивного питания пациентов на диализе, без учета вклада анорексигенных и орексигенных гормонов (Graf L. et al., 2007). Метаболизм данных гормонов у указанной когорты пациентов изучен недостаточно хорошо, в результате чего в настоящий момент далеко не все механизмы формирования НП у пациентов на ГД хорошо понятны.
Все это позволило предпринять исследование с целью уточнения механизмов, участвующих в развитии НП, а также поиска наиболее точных и эффективных методов диагностики и коррекции НП у гемодиализных больных.
Для решения поставленных задач исследования были отобраны 102 пациента с терминальной почечной недостаточностью, получающие терапию хроническим гемодиализом. Строго контролировалось отсутствие у больных клинических состояний, которые сами по себе способны вызывать развитие
НП. Пациенты с синдромами мальдигестии и мальабсорбции исключались из исследования, контролировалось отсутствие эпизодов острых воспалительных реакций или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение месяца до момента обследования.
Потребление основных нутриентов по данным анализа пищевых дневников за 7 дней у большинства пациентов (62%) соответствовало нормативам, определенными европейскими рекомендациями по диализу ERA- EDTA (2007). Тем не менее, при определении нутриционного статуса с помощью комплексного метода нутриционной оценки у всех 100% пациентов выявлены признаки НП. Преимущественно определялась НП 1 и 2 степени тяжести: НП 1 степени определялась у 50 (25 мужчин и 25 женщин) больных (49 %), НП 2 степени у 48 (24 мужчины и 24 женщины) больных (47 %), 3 степень НП выявлена у 4 (1 женщина и 3 мужчин) пациентов (4 %). Два этих факта, а также литературные данные (Stenvinkel P. et al., 2000; Yao Q. et al., 2004), подтвердили факт мультифакторности генеза НП у пациентов на ГД: несмотря на адекватное потребление питательных веществ, под воздействием каких-либо иных причин развивается нарушение нутриционного статуса.
Изменение лабораторных показателей (общего белка, трансферрина и альбумина крови) по мере прогрессирования НП выявлялось даже при сохранении ИМТ в пределах нормы как у мужчин, так и у женщин. Несмотря на выявленную НП у 100% больных комплексным методом нутриционной оценки, расчетные показатели ФМТ/РМТ у женщин и мужчин характеризовались тенденцией к норме. Это подтверждает факт, что гипоальбуминемия - более чувствительный и надежный маркер наличия и тяжести НП (Chertow G.M. et al., 2000; Holland D.C. et al., 2001; Kaysen G.A., Levin N.W., 2002) по сравнению с инструментальными методами. Данные результаты подтверждают неоднократно высказываемое мнение о неправомочности использования ИМТ как единственного критерия для оценки НС (Kutner N.G., Zhang R., 2001; Beddhu S. et al., 2003). Расчетные индексы для диализных больных являются "поздними" маркерами изменения нутриционного статуса. В то же время детальная оценка состава тела является намного более точным, а главное, ранним методом, позволяющим улавливать изменения состава тела пациентов как основного показателя нутриционного статуса на ранних этапах развития НП.
При оценке компонентного состава тела как по данным калиперометрии, так и по результатам биоимпедансометрии, у мужчин показатели жировой массы варьировали в пределах варианта нормы, а у женщин - по данным калиперометрии были незначительно повышенными, а по данным биоимпедансометрии не превышали предельно допустимые значения, но при этом были достоверно выше, чем у мужчин. Показатели же мышечной массы были снижены и у мужчин, и у женщин, независимо от используемого метода определения. Учитывая данные о ведущей роли для выживаемости больных не столько жировой, сколько мышечной массы у пациентов с почечной недостаточностью (Barazzoni R. et al., 2010), данный факт представляется имеющим важное прогностическое значение.
Принимая во внимание доказанный многокомпонентный генез НП у пациентов на ЗПТ, важную роль органов ЖКТ, мы предположили существование факторов, влияющих на развитие НП, связанных с особенностями морфологических и, соответственно, функциональных изменений слизистой оболочки желудка.
Каждому пациенту была проведена ФГДС, при этом оценивалось состояние органов верхних отделов пищеварительного тракта, морфологические изменения слизистой оболочки желудка, персистенция НР.
При эндоскопическом обследовании у каждого пациента была проведена оценка атрофических изменений слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка как визуальным методом (речь идет о видимом ad oculus рельефе слизистой оболочки, который отражает макроскопические признаки атрофии), так и по данным морфологического исследования.
Следует отметить, что в нашем исследовании частота выявляемости указанных гистологических изменений обоими методами была практически одинакова. Тем не менее, ряд авторов (Wee A. et al., 1990; Nieves M. et al., 1992; Chattopadhyay G. et al., 1997) отмечает наличие значимой разницы между заключениями эндоскописта и описаниями гистологических препаратов, в связи с чем было проведено статистическое сравнения оценки атрофических изменений слизистой желудка визуальным методом и по данным морфологического обследования. В результате было выяснено, что вероятность ошибки выявления и невыявления атрофии слизистой тела желудка визуальным методом оценки практически одинакова.
Чувствительность визуального метода оценки слизистой желудка 75,8%, специфичность 32,5%, визуальным методом оценки слизистой желудка атрофия выявляется у больных в 1,7 раза чаще, чем у здоровых (отношение правдоподобия положительного результата), а отсутствие атрофии по данным визуального метода оценки слизистой желудка у больных в 1,36 раза реже, чем у здоровых (отношение правдоподобия отрицательного результата). Следовательно, визуальный метод оценки слизистой желудка слабо специфичен для выявления атрофии слизистой тела желудка. С учетом более высокой чувствительности и специфичности морфологического метода для выявления атрофических изменений слизистой оболочки желудка, именно он использовался нами в дальнейшем для статистического анализа.
Нарушение процессов регенерации, характеризующееся наличием желудочных ямок различной конфигурации, их расширением, штопорообразной извитостью, тесным прилеганием друг к другу, ложными эпителиальными выростами, умеренным клеточным и ядерным полиморфизмом, гиперхромностью ядер, с образованием двух-, трехрядные структур, с клетками без признаков секреции, с большим количеством митозов, - было выявлено в подавляющем количестве гастробиоптатов (97% и 85,5% биопсий из антрального отдела и тела желудка, соответственно). Достаточно изучена взаимосвязь между наличием Нр-инфекции и нарушением клеточного обмена (дисрегенерацией слизистой оболочки желудка), при длительном течении приводящим в том числе к атрофии, метаплазии и дисплазии слизистой оболочки желудка (Шакурова Н.Р., 2009).
Нами были получены данные, говорящие о высокой частоте встречаемости атрофических изменений как в слизистой оболочке антрального отдела, так и тела желудка. В антральном отделе желудка атрофия СОЖ 1 степени была представлена у 33% пациентов, атрофия 2 степени у 27%, атрофия 3 степени у 5%. Отсутвовали атрофические изменения у 35%. При исследовании гастробиоптатов слизистой оболочки тела желудка была выявлена схожая морфологическая картина: атрофия 1 степени у 41%, 2 степени - у 16%, 3 степени - у 2%, отсутствие атрофии определялось у 39% пациентов. Нарушение процессов регенерации было выявлено в подавляющем количестве гастробиоптатов (97% и 85,5% биопсий из антрального отдела и тела желудка, соответственно).
Известно, что центральную роль в развитии атрофических изменений играет обсемененность слизистой оболочки желудка хеликобактером. Сегодня хорошо изучена последовательность структурных изменений СОЖ, возникающих при ее колонизации Нр (так называемый «каскад Correa») (Correa P., 1992). Эти микроорганизмы, благодаря наличию у них
ферментативной активности (уреазной, фосфолипазной, итд) и способности вырабатывать цитотоксины проникают в межклеточные пространства, приводят к повреждению эпителиальных клеток СОЖ и запускают каскад иммуновоспалительных реакций. Так протеазы, освобождающиеся полиморфно-ядерными лейкоцитами в ответ на инфекцию, разрушают эпителий желез СОЖ, что в итоге ведет к развитию атрофии (Dixon M.F., 2001) Г астритические изменения, первоначально поверхностные и локализованные в антральном отделе, со временем распространяются и на фундальный отдел, становлясь диффузными, и в дальнейшем с частотой 1-3% в год приобретают атрофический характер. Кроме того, Нр способствует выработке антител, которые перекрестно реагируют с париетальными клетками и могут вызывать их атрофию (Шептулин А.А., 2012).
В нашем исследовании пациенты, у которых было выявлено наличие НР, - 77 %, достоверно преобладали над пациентами с отрицательным результатом теста на НР - 23%, что не противоречит мировым данным о значительной распространенности хеликобактерной инфекции среди гемодиализных больных (Rasmi Y. et al., 2012).
При нарастании степени выраженности атрофических изменений слизистой оболочки тела желудка выявлено достоверное снижение всех основных антропометрических показателей и показателей состава тела, полученных как по данным калиперометрии, так и по данным биоимпедансометрии. Схожие взаимосвязи были выявлены и при анализе влияния степени выраженности атрофических изменений антрального отдела желудка по данным морфологического обследования на основные антропометрические показатели и показатели состава тела, полученные как по данным калиперометрии, так и по данным биоимпедансометрии. Определялось так же достоверное снижение уровня альбумина и общего белка.
Наличие инфекции Нр в слизистой желудка приводит к достоверному снижению уровня общего белка сыворотки крови и достоверному снижению уровня трансферрина сыворотки крови, при этом присутствие Нр в слизистой желудка достоверно не влияет на уровень альбумина сыворотки крови. Показатель общего холестерина, показатели уровня азотемии и показатели электролитного обмена достоверно не изменились в зависимости от обсемененности слизистой желудка Нр.
Данная выраженная взаимосвязь атрофии СОЖ и развития НП у пациентов на гемодиализе позволила высказать предположение об участии СОЖ в продукции и метаболизме одного из значимых факторов, влияющих на нутриционный статус.
Абсолютное большинство авторов под атрофическими изменениями в СОЖ понимает уменьшение количества и размеров желез, упрощение их клеточного состава или метаплазию желудочного эпителия в кишечный (Аруин Л.И. и соавт, 2008). Исходя из функции желез, возможно развитие функциональной недостаточности: экзокринной, эндокринной или
смешанного типа. При этом наличие признаков экзокринной недостаточности (мальабсорбции, мальдигестии) являлось критерием исключения при формировании группы исследования.
Принимая во внимание данные о важном влиянии орексигенного гормона грелина, образующегося в желудке, на нутриционный статус, а также результаты японских ученых, утверждающих, что атрофические изменения при терминальной почечной недостаточности затрагивают эндокринные клетки желудка (Kasacka I., 2003), представлялось целесообразным
исследование концентрации данного гормона в плазме пациентов с верифицированной НП, получающих терапию хроническим гемодиализом.
В современной литературе неоднократно приводились данные о повышенном уровне грелина у пациентов на гемодиализе (Schmidt A. et al., 2004; Jarkovska Z. et al., 2005; Guebre-Egziabher F. et al., 2005). Данный факт вступает в противоречие как с видимым отсутствием биологической активности данного гормона у больных на ГД, так и с положительными результатами эмпирического лечения НП препаратами грелина и агонистов его рецепторов данной категории больных.
Некоторую ясность в данный вопрос вносят работы Yoshimoto A. еt al. (2002), показавших, что билатеральная нефрэктомия у мышей вызывала повышение дезацил-грелина без существенных изменений уровня мРНК грелина и дезацил-грелина в желудке, главном сайте продукции грелина. Они же выявили, что почки играют важную роль как путь выведения и деградации дезацил-грелина. При этом известно, что ацилированный грелин проявляет биологическую активность, в то время как дезацилированный - нет. Влиянии ацилированной формы грелина на развитие недостаточности питания у пациентов с заболеваниями почек обсуждается в исследованиях Oner-Iyidogan Y. (2011), который связывает это воздействие с изменением уровня провоспалительных цитокинов.
Нас интересовал уровень ацил-грелина плазмы именно как активной формы гормона. При определении уровня ацил-грелина сыворотки крови снижение гормона ниже нормальных значений выявлялось у 62 больных (60,7 %), у 40 пациентов (39,3 %) было выявлено нормальное или несколько превышающее норму значение уровня ацил-грелина сыворотки крови. Достоверных различий в уровне ацил-грелина сыворотки крови в зависимости от пола выявлено не было.
Аналогичные данные были получены Mafra D. (2010) в недавно проведенных исследованиях: выявлено снижение именно активной
ацилированной формы грелина у больных, получающих терапию хроническим гемодиализом.
Данный факт имеет важное клиническое значение. В работах Suneja M. et al. (2011) показано, что что комбинация высокого уровня лептина, PPY и NPY в сочетании со сниженным уровнем ацил-грелина может вызывать повышение артериального давления, уменьшение вазодилатации и вызывать гипертрофию сердца, и все это может вызывать сердечно-сосудистые катастрофы, которые часто являются причиной заболеваемости и смертности у гемодиализных пациентов. Об ассоцииации низкого уровеня ацил-грелина с развитием кардиоваскулярной патологии у гемодиализных пациентов говорится и в других работах (Chou C.C. et al., 2010).
Mak R.H. et al. (2011) рассматривают грелин как предиктор смертности гемодиализных больных. Согласно их мнению, пациенты с ТПН, имеющие НП, системное воспаление, низкий уровень ацил-грелина и высокий лептина, имеют самый высокий риск сметности и должны иметь наибольшую пользу от лечения грелином.
Все вышеперечисленны факты побудили нас изучить связь уровня ацил- грелина сыворотки крови и показателей недостаточности питания.
При снижении уровня ацил-грелина сыворотки крови отмечалась достоверное снижения уровня общего белка, альбумина и уровня трансферрина крови. Показатель общего холестерина, показатели уровня азотемии и показатели электролитного обмена достоверно не изменились в зависимости от уровня ацил-грелина сыворотки крови. Величина показателя Kt/V, показатели кислотно - основного состояния также достоверно не изменились в зависимости от уровня ацил-грелина сыворотки крови.
При снижении уровня ацил-грелина сыворотки крови отмечалась достоверное снижения как ИМТ, так и отношение ФМТ/РМТ. Выявлено достоверное снижения величины жировой массы, как по данным калиперометрии, так и по данным биоимпедансометрии, в зависимости от уровня ацил-грелина сыворотки крови. Также получены достоверные различия между величиной мышечной массы и по данным биоимпедансометрии, и по данным калиперометрии, в зависимости от уровня ацил-грелина сыворотки крови.
Данные результаты говорят несомненной о связи снижения уровня ацил- грелина и ухудшения нутриционного статуса пациентов, получающих терапию хроническим гемодиализом. Исходя из этого, коррекция уровня ацил- грелина представляется важной клинической задачей.
Причины нарушения баланса активной и неактивной форм гормона остаются неясными и вероятно, могут быть связаны с изменением
функциональной активности слизистой оболочки желудка как основного сайта продукции и активации грелина, обусловленной ее морфологической модификацией. Подобное предположение о роли атрофии слизистой оболочки желудка как ключевого фактор в формировании уровня ацил-грелина плазмы уже было высказано Kawashima J. et al. (2009). С целью предотвращения развития атрофического гастрита целесообразно проведение эрадикационной терапиии. Согласно данным Osawa H. (2008), после эрадикации Нр отмечается многократное повышение экспрессии желудочной мРНК препрогрелина.
В настоящее время активно изучается возможность влияния на уровни ацилированного грелина. Tong J. et al (2013) внесли предложение об инфузии непосредственно ацилированного грелина с целью влияния на углеводный обмен и нутриционный статус.
Другим перспективным направлением для коррекции недостаточности питания, ассоциированной со снижением ацил-грелина, представляется терапия урокортином1 (Wang L. et al., 2013). Центральная роль в этих исследованиях пренадлежит недавно обнаруженному пептиду урокортину 1 (Urocortin 1) - пептиду, гомологичному кортикотропин-релизинг фактору (CRF) (Fatima A. et al., 2013). Исследования возможностей регуляции этой системы находятся в самом начале развития.
Подводя итог вышеизложенному, мы считаем необходимым подчеркнуть,
что недостаточность питания у пациентов на гемодиализе является
масштабной медицинской проблемой, междисциплинарный характер которой
требует объединения усилий врачей различных специальностей (терапевтов,
эндокринологов, нефрологов, гастроэнтерологов). В нашем исследовании
было показано, что НР-ассоциированный атрофический гастрит тесно связан
со снижением уровня ацил-грелина и развитием недостаточности питания у
пациентов на гемодиализе. Никто из пациентов, включенных нами в
исследование, никогда ранее не обследовался на предмет морфологического
состояния СОЖ и уровня ацил-грелина и не получал терапии, направленной
104
на нормализацию баланса орексигенных и анорексигенных гормонов. Повышение осведомлённости врачей различных специальностей о клиническом значении хеликобактерной инфекции, атрофических изменений СОЖ, уровня ацил-грелина сыворотки крови и совершенствование тактики ведения указанных пациентов, по нашему мнению, является одним из наиболее значимых направлений развития медицинской помощи больным с терминальной почечной недостаточностью, получающим терапию хроническим гемодиализом. Кроме того, целесообразно проведение дальнейших научных исследований, направленных на уточнение механизмов развития НП у гемодиализных пациентов и методов ее коррекции.
Под недостаточностью питания чаще всего понимают БЭН, то есть нарушения, вызванные неадекватным потреблением нутриентов. Однако подобное узкое использование этого термина не всегда корректно для описания таких процессов, как потеря мышечной массы, снижение уровня белков плазмы и других изменений, присутствующих у пациентов на ГД. Более того, ряд авторов подчеркивает неудовлетворительный результат попыток коррекции нутриционного статуса только лишь путем интенсивного питания пациентов на диализе, без учета вклада анорексигенных и орексигенных гормонов (Graf L. et al., 2007). Метаболизм данных гормонов у указанной когорты пациентов изучен недостаточно хорошо, в результате чего в настоящий момент далеко не все механизмы формирования НП у пациентов на ГД хорошо понятны.
Все это позволило предпринять исследование с целью уточнения механизмов, участвующих в развитии НП, а также поиска наиболее точных и эффективных методов диагностики и коррекции НП у гемодиализных больных.
Для решения поставленных задач исследования были отобраны 102 пациента с терминальной почечной недостаточностью, получающие терапию хроническим гемодиализом. Строго контролировалось отсутствие у больных клинических состояний, которые сами по себе способны вызывать развитие
НП. Пациенты с синдромами мальдигестии и мальабсорбции исключались из исследования, контролировалось отсутствие эпизодов острых воспалительных реакций или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение месяца до момента обследования.
Потребление основных нутриентов по данным анализа пищевых дневников за 7 дней у большинства пациентов (62%) соответствовало нормативам, определенными европейскими рекомендациями по диализу ERA- EDTA (2007). Тем не менее, при определении нутриционного статуса с помощью комплексного метода нутриционной оценки у всех 100% пациентов выявлены признаки НП. Преимущественно определялась НП 1 и 2 степени тяжести: НП 1 степени определялась у 50 (25 мужчин и 25 женщин) больных (49 %), НП 2 степени у 48 (24 мужчины и 24 женщины) больных (47 %), 3 степень НП выявлена у 4 (1 женщина и 3 мужчин) пациентов (4 %). Два этих факта, а также литературные данные (Stenvinkel P. et al., 2000; Yao Q. et al., 2004), подтвердили факт мультифакторности генеза НП у пациентов на ГД: несмотря на адекватное потребление питательных веществ, под воздействием каких-либо иных причин развивается нарушение нутриционного статуса.
Изменение лабораторных показателей (общего белка, трансферрина и альбумина крови) по мере прогрессирования НП выявлялось даже при сохранении ИМТ в пределах нормы как у мужчин, так и у женщин. Несмотря на выявленную НП у 100% больных комплексным методом нутриционной оценки, расчетные показатели ФМТ/РМТ у женщин и мужчин характеризовались тенденцией к норме. Это подтверждает факт, что гипоальбуминемия - более чувствительный и надежный маркер наличия и тяжести НП (Chertow G.M. et al., 2000; Holland D.C. et al., 2001; Kaysen G.A., Levin N.W., 2002) по сравнению с инструментальными методами. Данные результаты подтверждают неоднократно высказываемое мнение о неправомочности использования ИМТ как единственного критерия для оценки НС (Kutner N.G., Zhang R., 2001; Beddhu S. et al., 2003). Расчетные индексы для диализных больных являются "поздними" маркерами изменения нутриционного статуса. В то же время детальная оценка состава тела является намного более точным, а главное, ранним методом, позволяющим улавливать изменения состава тела пациентов как основного показателя нутриционного статуса на ранних этапах развития НП.
При оценке компонентного состава тела как по данным калиперометрии, так и по результатам биоимпедансометрии, у мужчин показатели жировой массы варьировали в пределах варианта нормы, а у женщин - по данным калиперометрии были незначительно повышенными, а по данным биоимпедансометрии не превышали предельно допустимые значения, но при этом были достоверно выше, чем у мужчин. Показатели же мышечной массы были снижены и у мужчин, и у женщин, независимо от используемого метода определения. Учитывая данные о ведущей роли для выживаемости больных не столько жировой, сколько мышечной массы у пациентов с почечной недостаточностью (Barazzoni R. et al., 2010), данный факт представляется имеющим важное прогностическое значение.
Принимая во внимание доказанный многокомпонентный генез НП у пациентов на ЗПТ, важную роль органов ЖКТ, мы предположили существование факторов, влияющих на развитие НП, связанных с особенностями морфологических и, соответственно, функциональных изменений слизистой оболочки желудка.
Каждому пациенту была проведена ФГДС, при этом оценивалось состояние органов верхних отделов пищеварительного тракта, морфологические изменения слизистой оболочки желудка, персистенция НР.
При эндоскопическом обследовании у каждого пациента была проведена оценка атрофических изменений слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка как визуальным методом (речь идет о видимом ad oculus рельефе слизистой оболочки, который отражает макроскопические признаки атрофии), так и по данным морфологического исследования.
Следует отметить, что в нашем исследовании частота выявляемости указанных гистологических изменений обоими методами была практически одинакова. Тем не менее, ряд авторов (Wee A. et al., 1990; Nieves M. et al., 1992; Chattopadhyay G. et al., 1997) отмечает наличие значимой разницы между заключениями эндоскописта и описаниями гистологических препаратов, в связи с чем было проведено статистическое сравнения оценки атрофических изменений слизистой желудка визуальным методом и по данным морфологического обследования. В результате было выяснено, что вероятность ошибки выявления и невыявления атрофии слизистой тела желудка визуальным методом оценки практически одинакова.
Чувствительность визуального метода оценки слизистой желудка 75,8%, специфичность 32,5%, визуальным методом оценки слизистой желудка атрофия выявляется у больных в 1,7 раза чаще, чем у здоровых (отношение правдоподобия положительного результата), а отсутствие атрофии по данным визуального метода оценки слизистой желудка у больных в 1,36 раза реже, чем у здоровых (отношение правдоподобия отрицательного результата). Следовательно, визуальный метод оценки слизистой желудка слабо специфичен для выявления атрофии слизистой тела желудка. С учетом более высокой чувствительности и специфичности морфологического метода для выявления атрофических изменений слизистой оболочки желудка, именно он использовался нами в дальнейшем для статистического анализа.
Нарушение процессов регенерации, характеризующееся наличием желудочных ямок различной конфигурации, их расширением, штопорообразной извитостью, тесным прилеганием друг к другу, ложными эпителиальными выростами, умеренным клеточным и ядерным полиморфизмом, гиперхромностью ядер, с образованием двух-, трехрядные структур, с клетками без признаков секреции, с большим количеством митозов, - было выявлено в подавляющем количестве гастробиоптатов (97% и 85,5% биопсий из антрального отдела и тела желудка, соответственно). Достаточно изучена взаимосвязь между наличием Нр-инфекции и нарушением клеточного обмена (дисрегенерацией слизистой оболочки желудка), при длительном течении приводящим в том числе к атрофии, метаплазии и дисплазии слизистой оболочки желудка (Шакурова Н.Р., 2009).
Нами были получены данные, говорящие о высокой частоте встречаемости атрофических изменений как в слизистой оболочке антрального отдела, так и тела желудка. В антральном отделе желудка атрофия СОЖ 1 степени была представлена у 33% пациентов, атрофия 2 степени у 27%, атрофия 3 степени у 5%. Отсутвовали атрофические изменения у 35%. При исследовании гастробиоптатов слизистой оболочки тела желудка была выявлена схожая морфологическая картина: атрофия 1 степени у 41%, 2 степени - у 16%, 3 степени - у 2%, отсутствие атрофии определялось у 39% пациентов. Нарушение процессов регенерации было выявлено в подавляющем количестве гастробиоптатов (97% и 85,5% биопсий из антрального отдела и тела желудка, соответственно).
Известно, что центральную роль в развитии атрофических изменений играет обсемененность слизистой оболочки желудка хеликобактером. Сегодня хорошо изучена последовательность структурных изменений СОЖ, возникающих при ее колонизации Нр (так называемый «каскад Correa») (Correa P., 1992). Эти микроорганизмы, благодаря наличию у них
ферментативной активности (уреазной, фосфолипазной, итд) и способности вырабатывать цитотоксины проникают в межклеточные пространства, приводят к повреждению эпителиальных клеток СОЖ и запускают каскад иммуновоспалительных реакций. Так протеазы, освобождающиеся полиморфно-ядерными лейкоцитами в ответ на инфекцию, разрушают эпителий желез СОЖ, что в итоге ведет к развитию атрофии (Dixon M.F., 2001) Г астритические изменения, первоначально поверхностные и локализованные в антральном отделе, со временем распространяются и на фундальный отдел, становлясь диффузными, и в дальнейшем с частотой 1-3% в год приобретают атрофический характер. Кроме того, Нр способствует выработке антител, которые перекрестно реагируют с париетальными клетками и могут вызывать их атрофию (Шептулин А.А., 2012).
В нашем исследовании пациенты, у которых было выявлено наличие НР, - 77 %, достоверно преобладали над пациентами с отрицательным результатом теста на НР - 23%, что не противоречит мировым данным о значительной распространенности хеликобактерной инфекции среди гемодиализных больных (Rasmi Y. et al., 2012).
При нарастании степени выраженности атрофических изменений слизистой оболочки тела желудка выявлено достоверное снижение всех основных антропометрических показателей и показателей состава тела, полученных как по данным калиперометрии, так и по данным биоимпедансометрии. Схожие взаимосвязи были выявлены и при анализе влияния степени выраженности атрофических изменений антрального отдела желудка по данным морфологического обследования на основные антропометрические показатели и показатели состава тела, полученные как по данным калиперометрии, так и по данным биоимпедансометрии. Определялось так же достоверное снижение уровня альбумина и общего белка.
Наличие инфекции Нр в слизистой желудка приводит к достоверному снижению уровня общего белка сыворотки крови и достоверному снижению уровня трансферрина сыворотки крови, при этом присутствие Нр в слизистой желудка достоверно не влияет на уровень альбумина сыворотки крови. Показатель общего холестерина, показатели уровня азотемии и показатели электролитного обмена достоверно не изменились в зависимости от обсемененности слизистой желудка Нр.
Данная выраженная взаимосвязь атрофии СОЖ и развития НП у пациентов на гемодиализе позволила высказать предположение об участии СОЖ в продукции и метаболизме одного из значимых факторов, влияющих на нутриционный статус.
Абсолютное большинство авторов под атрофическими изменениями в СОЖ понимает уменьшение количества и размеров желез, упрощение их клеточного состава или метаплазию желудочного эпителия в кишечный (Аруин Л.И. и соавт, 2008). Исходя из функции желез, возможно развитие функциональной недостаточности: экзокринной, эндокринной или
смешанного типа. При этом наличие признаков экзокринной недостаточности (мальабсорбции, мальдигестии) являлось критерием исключения при формировании группы исследования.
Принимая во внимание данные о важном влиянии орексигенного гормона грелина, образующегося в желудке, на нутриционный статус, а также результаты японских ученых, утверждающих, что атрофические изменения при терминальной почечной недостаточности затрагивают эндокринные клетки желудка (Kasacka I., 2003), представлялось целесообразным
исследование концентрации данного гормона в плазме пациентов с верифицированной НП, получающих терапию хроническим гемодиализом.
В современной литературе неоднократно приводились данные о повышенном уровне грелина у пациентов на гемодиализе (Schmidt A. et al., 2004; Jarkovska Z. et al., 2005; Guebre-Egziabher F. et al., 2005). Данный факт вступает в противоречие как с видимым отсутствием биологической активности данного гормона у больных на ГД, так и с положительными результатами эмпирического лечения НП препаратами грелина и агонистов его рецепторов данной категории больных.
Некоторую ясность в данный вопрос вносят работы Yoshimoto A. еt al. (2002), показавших, что билатеральная нефрэктомия у мышей вызывала повышение дезацил-грелина без существенных изменений уровня мРНК грелина и дезацил-грелина в желудке, главном сайте продукции грелина. Они же выявили, что почки играют важную роль как путь выведения и деградации дезацил-грелина. При этом известно, что ацилированный грелин проявляет биологическую активность, в то время как дезацилированный - нет. Влиянии ацилированной формы грелина на развитие недостаточности питания у пациентов с заболеваниями почек обсуждается в исследованиях Oner-Iyidogan Y. (2011), который связывает это воздействие с изменением уровня провоспалительных цитокинов.
Нас интересовал уровень ацил-грелина плазмы именно как активной формы гормона. При определении уровня ацил-грелина сыворотки крови снижение гормона ниже нормальных значений выявлялось у 62 больных (60,7 %), у 40 пациентов (39,3 %) было выявлено нормальное или несколько превышающее норму значение уровня ацил-грелина сыворотки крови. Достоверных различий в уровне ацил-грелина сыворотки крови в зависимости от пола выявлено не было.
Аналогичные данные были получены Mafra D. (2010) в недавно проведенных исследованиях: выявлено снижение именно активной
ацилированной формы грелина у больных, получающих терапию хроническим гемодиализом.
Данный факт имеет важное клиническое значение. В работах Suneja M. et al. (2011) показано, что что комбинация высокого уровня лептина, PPY и NPY в сочетании со сниженным уровнем ацил-грелина может вызывать повышение артериального давления, уменьшение вазодилатации и вызывать гипертрофию сердца, и все это может вызывать сердечно-сосудистые катастрофы, которые часто являются причиной заболеваемости и смертности у гемодиализных пациентов. Об ассоцииации низкого уровеня ацил-грелина с развитием кардиоваскулярной патологии у гемодиализных пациентов говорится и в других работах (Chou C.C. et al., 2010).
Mak R.H. et al. (2011) рассматривают грелин как предиктор смертности гемодиализных больных. Согласно их мнению, пациенты с ТПН, имеющие НП, системное воспаление, низкий уровень ацил-грелина и высокий лептина, имеют самый высокий риск сметности и должны иметь наибольшую пользу от лечения грелином.
Все вышеперечисленны факты побудили нас изучить связь уровня ацил- грелина сыворотки крови и показателей недостаточности питания.
При снижении уровня ацил-грелина сыворотки крови отмечалась достоверное снижения уровня общего белка, альбумина и уровня трансферрина крови. Показатель общего холестерина, показатели уровня азотемии и показатели электролитного обмена достоверно не изменились в зависимости от уровня ацил-грелина сыворотки крови. Величина показателя Kt/V, показатели кислотно - основного состояния также достоверно не изменились в зависимости от уровня ацил-грелина сыворотки крови.
При снижении уровня ацил-грелина сыворотки крови отмечалась достоверное снижения как ИМТ, так и отношение ФМТ/РМТ. Выявлено достоверное снижения величины жировой массы, как по данным калиперометрии, так и по данным биоимпедансометрии, в зависимости от уровня ацил-грелина сыворотки крови. Также получены достоверные различия между величиной мышечной массы и по данным биоимпедансометрии, и по данным калиперометрии, в зависимости от уровня ацил-грелина сыворотки крови.
Данные результаты говорят несомненной о связи снижения уровня ацил- грелина и ухудшения нутриционного статуса пациентов, получающих терапию хроническим гемодиализом. Исходя из этого, коррекция уровня ацил- грелина представляется важной клинической задачей.
Причины нарушения баланса активной и неактивной форм гормона остаются неясными и вероятно, могут быть связаны с изменением
функциональной активности слизистой оболочки желудка как основного сайта продукции и активации грелина, обусловленной ее морфологической модификацией. Подобное предположение о роли атрофии слизистой оболочки желудка как ключевого фактор в формировании уровня ацил-грелина плазмы уже было высказано Kawashima J. et al. (2009). С целью предотвращения развития атрофического гастрита целесообразно проведение эрадикационной терапиии. Согласно данным Osawa H. (2008), после эрадикации Нр отмечается многократное повышение экспрессии желудочной мРНК препрогрелина.
В настоящее время активно изучается возможность влияния на уровни ацилированного грелина. Tong J. et al (2013) внесли предложение об инфузии непосредственно ацилированного грелина с целью влияния на углеводный обмен и нутриционный статус.
Другим перспективным направлением для коррекции недостаточности питания, ассоциированной со снижением ацил-грелина, представляется терапия урокортином1 (Wang L. et al., 2013). Центральная роль в этих исследованиях пренадлежит недавно обнаруженному пептиду урокортину 1 (Urocortin 1) - пептиду, гомологичному кортикотропин-релизинг фактору (CRF) (Fatima A. et al., 2013). Исследования возможностей регуляции этой системы находятся в самом начале развития.
Подводя итог вышеизложенному, мы считаем необходимым подчеркнуть,
что недостаточность питания у пациентов на гемодиализе является
масштабной медицинской проблемой, междисциплинарный характер которой
требует объединения усилий врачей различных специальностей (терапевтов,
эндокринологов, нефрологов, гастроэнтерологов). В нашем исследовании
было показано, что НР-ассоциированный атрофический гастрит тесно связан
со снижением уровня ацил-грелина и развитием недостаточности питания у
пациентов на гемодиализе. Никто из пациентов, включенных нами в
исследование, никогда ранее не обследовался на предмет морфологического
состояния СОЖ и уровня ацил-грелина и не получал терапии, направленной
104
на нормализацию баланса орексигенных и анорексигенных гормонов. Повышение осведомлённости врачей различных специальностей о клиническом значении хеликобактерной инфекции, атрофических изменений СОЖ, уровня ацил-грелина сыворотки крови и совершенствование тактики ведения указанных пациентов, по нашему мнению, является одним из наиболее значимых направлений развития медицинской помощи больным с терминальной почечной недостаточностью, получающим терапию хроническим гемодиализом. Кроме того, целесообразно проведение дальнейших научных исследований, направленных на уточнение механизмов развития НП у гемодиализных пациентов и методов ее коррекции.