Век XX – на подступах к СК

Попробуем привести в некий хронологический порядок достижения, которые вплотную подвели человечество к клеточной терапии. В начале XX в. произошли события, которые предопределили главные направления развития медицины на все последующее столетие. В 1901 г. Ландштейнер открыл группы крови. Переливание крови практически сразу стало клинической реальностью во всех развитых странах.

В 1906 г. была успешно пересажена трупная роговица.

А уже в 1922 г. были сделаны первые пересадки фетальной абортной ткани. Пациентам с болезнью Аддисона были пересажены фетальные надпочечники, что привело к длительному терапевтическому эффекту.

В Италии в 1928 г. провели первую трансплантацию фетальной поджелудочной железы больному инсулинозависимым диабетом.

В середине 1950-х гг. Е. Томас сделал пересадку костного мозга больному после радиационного лечения острой лейкемии. Донором костного мозга стала его сестра-близнец. В то же время был разработан метод криопресервации костного мозга человека. В 1956-1957 гг. сделаны первые пересадки почки.

В 1961 г. 2-м пациентам с апластической анемией была сделана первая пересадка фетальных гематогенных предшественников.

В 1960-70-х гг. получили первые положительные результаты вследствие искусственного осеменения. В это же время были разработаны методы криопрезервации спермы.

В 1960-х гг. начались пересадки аллогенной и аутогенной кожи при ожогах. Тогда и появились первые банки консервированной кожи человека. Однако эти попытки рассматривались не как серьезные научные разработки со значительным экспериментальным опытом на животных, а как особые полутехнологии экстремальной медицины для обреченных. Перспектива широкого применения аллогенных органов и тканей казалась весьма проблематичной. В медицине в это время превалировала химическая концепция заболеваний. Принято считать, что любое заболевание представляет собой дисбаланс химических реакций, возникающих в результате молекулярных поломок. В связи с этим на первом этапе химик был обязан определить молекулярную мишень и с помощью лекарства – корригировать химический дисбаланс. Концепция химической «мишени» блестяще себя оправдала в разработке химиотерапии инфекционных заболеваний, где в качестве возбудителя выступали гельминты, простейшие, патогенные микроорганизмы и некоторые вирусы. Однако в случае атеросклероза, опухолей, дисплазий, дегенеративных заболеваний нервно-мышечной системы старая идеология стала буксовать, потому что у этих заболеваний оказалось слишком много молекулярных «причин». Постепенно химики и клеточные биологи стали осознавать, что имеют дело с так называемым биологическим «хаосом» в организме. Проявления в клетках биологического беспорядка многолики. «Мишеней» в клетках было слишком много, к тому же они были «подвижными». Разработать такое лекарство, которое било бы по всем мишеням сразу, не представлялось возможным. Фундаментальная медицина не справлялась с ситуацией. По этой причине не удавалось сформулировать химическую непротиворечивую концепцию атеросклероза, злокачественных заболеваний. Тем более, что за темной завесой оставались такие заболевания, как старение и нервные болезни. Клеточная биология предлагала использовать клетки в качестве основного средства против болезней. Альтернативой химическим лекарствам выступили клетки, которые являются универсальным стабильным модулем для любых клеточных реконструкций, включая пересадку генов. Донорские клетки встраиваются в организм реципиентов, а пересадки ЭСК позволяют создавать устойчивые ростки новой здоровой ткани в больных органах. Идея лечения многих болезней пересадкой клеток витала в воздухе.

Однако до конца 1960-х гг. идеи новой трансплантологии, в научной печати открыто не обсуждались.

В 1967 г. в мировой медицине произошли 2 исторических события, обозначивших начало новой эпохи. Кристиан Барнард в Южной Африке выполнил первую плановую успешную операцию по пересадке сердца, а Томас Старцл в США осуществил первую плановую трансплантацию аллогенной печени. Эти 2 операции изменили ментальность и отношение к трансплантации органов. Свершился выдающийся прорыв, где чутье хирурга на много лет обогнало научные предпосылки трансплантологии. Большинство ученых того поколения были убеждены в ненаучности, а потому – в авантюрности этих операций. Предполагалось, что введение в организм даже сотни чужеродных клеток вызывает образование антител и цитотоксических лимфоцитов.

После трансплантации печени в организме реципиента должны были прижиться около 10 млрд. донорских клеток. Наука того времени начисто отрицала такое хирургическое вмешательство и обрекала его на провал. Несмотря на сопротивление официальных медицинских кругов, вопреки установившимся взглядам в медицине и обществе, число таких рискованных операций стало расти во всех цивилизованных странах.

20 лет спустя, благодаря многочисленным операциям по трансплантации костного мозга, печени и сердца, были, наконец, открыты феномены иммунотолерантности, связанные с клеточным химеризмом и клональной делецией аллореактивных клеток. Оказалось, что иммунные системы донора и реципиента после операции существуют в состоянии «холодной войны», с которой удается справиться с помощью иммуносупрессоров. Главные феномены иммунотолерантности были открыты в клинике и далее продолжали изучаться уже в лабораториях.

Спустя 30 лет постепенно становились понятными механизмы иммунитета после пересадки органов. Было доказано, что феномены иммунотолерантности гетерогеины и основаны на разных клеточных механизмах. Одновременно быстро развилась фармакоиндустрия иммуносупрессоров, без которых сейчас трудно представить современную медицину.

С 1966 г. уже не вызывали сомнений операции по пересадке поджелудочной железы. Предпочтение было сразу отдано фетальной железе, содержащей больше эндокринной ткани. Тогда же начались попытки трансплантации изолированной эндокринной ткани как более эффективной технологии лечения больных диабетом.

В середине 1970-х гг. были выполнены первые пересадки островков Лангерганса крысам с экспериментальным диабетом. А в течение последующих 10 лет в США, СССР, Канаде т и Европе стали все чаще появляться сообщения об успешной f пересадке островков пациентам, приводившей к временной, а иногда и к устойчивой ремиссии.

К началу 1990-х гг. более чем 2 тыс. пациентам с диабетом была выполнена пересадка островков Лангерганса (чаще всего от фетусов человека и свиньи). Основные операции (с различными результатами, но и со случаями полной и длительной ремиссии) были сделаны в России и Китае. Согласно прогнозам крупнейших специалистов, через 10 лет пересадка островковой ткани достигнет такого технического совершенства, что станет рутинным средством коррекции диабета у многих миллионов людей.

В 1975 г. была осуществлена первая успешная пересадка фетальных стволовых гематогенных клеток печени при наследственном АДА-дефиците (отсутствие фермента аденозиндезаминазы в клетках иммунной системы).

В 1985 г. произошло грандиозное событие – шведские неврологи опубликовали первые положительные результаты лечения болезни Паркинсона пересадкой хромаффинной ткани надпочечников в стриатум. Сейчас это направление превратилось в специальный раздел реконструктивной нейрохирургии во всех развитых странах. В качестве источника дефицитного медиатора используют фетальную нервную ткань, культуру нейронов, трансфицированные линии фибробластов, миобластов и даже клетки дрозофилы. В наше время изучение функции мозга и лечение многих заболеваний нервной системы уже невозможно представить без нейротрансплантации. Это направление лидирует по числу публикаций, катализируя появление новых идей и технологий. Пересадка сейчас используется. Для изучения видовых автоматических навыков и поведения эксплантаты эмбрионального мозга перепела пересадили в развивающийся мозг цыпленка. Были открыты СК нервной системы и неизвестные ранее гены и рецепторы.

В 1989 г, в Лионе осуществили внутриматочную трансплантацию СК фетальной печени в развивающийся зародыш человека, имплантированный в матку. Путем добавления здоровых клопов эмбриональных гематогенных СК попытались предотвратить развитие фатального наследственного заболевания у развивающихся зародышей. В их ткань были трансплантированы здоровые стволовые гематогенные клетки человека, выделенные из фетальной печени. Впоследствии 3 из 4 зародышей, которым были пересажены СК, развились, у них родились дети, которые до сих пор живы. Один родившийся ребенок с ранее диагностированным наследственным дефектом иммунной системы развивался нормально и в настоящее время не имеет никаких дефектов иммунной системы. Второй ребенок также родился и развивался нормально, хотя у него сохранились минимальные отклонения клеточного иммунитета. У третьего ребенка с талассемией произошла коррекция кроветворения и в крови появились популяции нормальных эритроцитов, которые компенсировали дефект эритропоэза. Пересадки клеток от зародыша зародышу в настоящее время представляются одним из наиболее многообещающих направлений клеточной трансплантологии в сочетании с ранней молекулярной диагностикой дефекта. В 1991 г. опубликованы данные о лечении 28 пациентов с наследственными дефектами метаболизма путем трансплантации фетальных донорских клеток печени (стволовые гематогенные клоны). У новорожденных отмечались объективные признаки коррекции заболевания. Незрелые клеточные системы еще не имели тех естественных барьеров, которые превращают организм взрослых в «закрытую» клеточную систему, где практически блокированы любые случайные взаимодействия гетерогеномных клеток.

В начале 1990-х гг. начались исследования по «гуманизации» зародышей млекопитающих. Налажены впутриматочные пересадки эмбриональных СК человека зародышам овцы. Инокуляция стволовых гематогенных клеток фетальной печени человека в зародыш овцы на стадии органогенеза приводила к рождению животных – клеточных химер. В крови и костном мозге таких овец стабильно определялось 3-5% гематогенных клеток человека. Гематогенные клетки человека у таких овец выявлялись через 3 года после рождения, количество их было всегда одинаково, что говорит о возникновении пролиферирующих ростков. Клетки человека препаративно выделяли из организма таких химерных овец и вводили повторно новым зародышам в количестве 4-5 млн./зародыш – и вновь удавалось получать «гуманизированных» животных, в крови и костном мозге которых возникали устойчиво пролиферирующие ростки гематогенных клеток человека.

За последние 30 лет трансплантология достигла выдающихся успехов, несмотря на отсутствие научной концепции, объясняющей интеграцию и стабильный симбиоз донорских и реципиентных клеток после операции. Медики привыкли думать, что зрелая иммунная система работает в бескомпромиссном режиме полного уничтожения «чужих» молекул и клеток. Генетические, клеточные иммунные основы посттрансплантационной иммунорезистентности начинают приоткрываться в мультидисциплинарных исследованиях. Не имея строгих научных объяснений в обосновании, хирурги уже спасли или продлили жизнь тысячам обреченных. Уникальный клинический опыт намного опережает научный поиск, направленный скорее на получение объяснений, чем на реальную помощь в борьбе с болезнью.

Источник: Кир Борисов, «СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ. ПРАВДА И МИФЫ» 2006

А так же в разделе «Век XX – на подступах к СК »