A02BA. Блокаторы Н2-рецепторов
Блокаторы Нгрецепторов (Н2-блокаторы) - класс антисекреторных лекарственных средств, механизм действия которых основан на конкурентном ингибировании рецепторов гистамина париетальных клеток желудка.
Историческая справка
В начале XX века английские ученые (физиолог Г енри Дейл и химик Джорж Баргер), изучая физиологические эффекты спорыньи, выявили неизвестное ранее действующее вещество, идентифицированное как Р-имидазолил-этиламин, которое в дальнейшем получило название гистамин. Интенсивно изучая роль гистамина в организме (1910-1927 гг.), Дейл вначале не обратил внимания на его стимулирующую роль в секреции желудком соляной кислоты. Открытие просекреторных эффектов гистамина (в 1916 г.) принадлежит ученику И. П. Павлова - Л. Д. Попельскому. Лишь после этого, в 1930-х гг. Дейл экспериментальным путем установил, что гистамин стимулирует желудочную секрецию и способствует развитию язвенной болезни. В 1936 г. Дейл за работы в этой области получил Нобелевскую премию.
Первые антигистаминные препараты появились в 1950-х гг., однако они обладали только противоаллергическим действием, не влияя на желудочную секрецию. Длительное время не удавалось найти вещество, которое ингибировало бы кислотостимулирующее действие гистамина. В 1972 г. шотландский фармаколог Джеймс Блэк, выявил, что соединение буримамид, которое содержит имидазольное кольцо в боковой цепи, действует на рецепторы париетальных клеток желудка (названные позже Н2-рецепторами), в результате чего угнетается желудочная секреция. За идентификацию Н2-рецепторов и разработку лекарственных средств, блокирующих их, Блэк в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии.
Первый Н2-блокатор получил название циметидин (1975 г.), позже были синтезированы ранитидин, фамотидин, низатидин и роксатидин. Н2-блокаторы сразу стали «золотым стандартом» в терапии кислотозависимых заболеваний и оставались им до создания ингибиторов протонной помпы.
Классификации блокаторов Н2-рецепторов
АТС классификация
A: ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
A02 Препараты для лечения кислотозависимых заболеваний
A02B Средства для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни A02BA Блокаторы Н2-рецепторов
A02BA01 Циметидин
A02BA02 Ранитидин
A02BA03 Фамотидин
A02BA04 Низатидин
A02BA05 Ниперотидин
A02BA06 Роксатидин
A02BA07 Ранитидина висмута цитрат
A02BA08 Лафутидин
A02BA51 Циметидин в сочетании с другими препаратами A02BA53 Фамотидин в сочетании с другими препаратами
Классификация Иг-блокаторов по поколению

1. е поколение - Циметидин
2. е поколение - Ранитидин
3. е поколение - Фамотидин
4. е поколение - Низатидин
5. е поколение - Роксатидин

Фармакокинетика
Н2-блокаторы принимаются перорально или вводятся парентерально (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин).
При приеме внутрь Н2-блокаторы быстро абсорбируются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Биодоступность данных препаратов высокая, особенно у низати- дина и роксатидина. Максимальная концентрация в плазме достигается, как правило, в течение 1-2 часов после приема. Связываются с белками плазмы на 35 %. Н2-блока- торы характеризуются смешанным (почечным и печеночным) клиренсом. Препараты подвергаются частичной биотрансформации в печени, но преимущественно выводятся почками, причем около 60 % в неизмененном виде.
Н2-блокаторы разных поколений различаются по ряду фармакокинетических параметров, что обусловлено различиями в химической структуре молекулы (табл. 1).
Таблица 1
Фармакокинетические характеристики Н2-блокаторов

Препараты	Биодоступность (%)	Период полувыведения (ч)	Почечная экскреция (%)	Длительность действия (ч)
Циметидин	60-80	2	50-70	4-5
Ранитидин	50-60	2	50	8-9
Фамотидин	30-50	3,5	50	10-12
Низатидин	70	2	60	10-12
Роксатидин	90-100	6	50	10-12

Н2-блокаторы различаются по следующим характеристикам:

• Селективность действия, т. е. способность взаимодействовать с рецепторами гистамина только второго типа и не влиять на рецепторы первого типа. Циме- тидин имеет меньшую селективность, чем ранитидин и фамотидин, и при использовании его в высоких дозах может влиять на Нгрецепторы.
• Активность, т. е. степень ингибирования продукции соляной кислоты. Фамотидин в 40 раз мощнее, чем циметидин и в 8 раз, чем ранитидин.

Сила связывания с рецепторами определяет длительность действия. Препарат, который сильно связывается с рецептором, диссоциирует медленно, что обусловливает длительный эффект. Наиболее длительное и эффективное снижение базальной секреции поддерживается после приема фамотидина (до 12 часов). Длительность антисекреторного действия ранитидина - от 8 до 10 часов, циметидина - от 2 до 5 часов.

• Липофильность, т. е. способность растворяться в жирах и проникать через клеточные мембраны в ткани, определяя системное действие и влияние на другие органы. Все Н2-блокаторы относятся к гидрофильным лекарственным веществам. Циметидин является умеренно липофильным и наименее гидрофильным. Это определяет его способность проникать в разные органы и влиять на локализованные в них Н2-рецепторы. Ранитидин и фамотидин являются высокогидрофильными, плохо проникают в ткани и преимущественно влияют на Н2-рецепторы париетальных клеток желудка.
• Взаимодействие с системой цитохрома Р450, от чего зависит скорость метаболизма других лекарственных препаратов в печени. Циметидин вступает в реакцию с цитохромом Р450 в 10 раз сильнее, чем ранитидин. Фамотидин вообще не взаимодействует с ним.

В настоящее время циметидин и, в меньшей степени, ранитидин в лечении кислотозависимых заболеваний являются уже пройденным этапом. Практически важное значение имеет фамотидин.
Преимущества фамотидина среди других H2-блокаторов:

• высокоселективный;
• эффективный при одноразовом приеме в суточной дозе 40 мг, при этом степень угнетения секреции соляной кислоты за 24 часа составляет 90 %;
• обладает значительной продолжительностью действия (до 12 часов);
• не взаимодействует с системой цитохрома Р450;
• не снижает активность алкогольдегидрогеназы в печени;
• высокогидрофильный и нелипофильный, вследствие чего частота побочных эффектов не более 0,8 %;
• не обладает антиандрогенным действием, не вызывает импотенцию;
• не повышает уровень пролактина, не вызывает гинекомастию.

Низатидин и роксатидин являются более поздними поколениями препаратов, но мало чем отличаются от фамотидина и не имеют существенных преимуществ перед ним.
Фармакодинамика
Н2-блокаторы конкурентно блокируют H2-гистаминовые рецепторы париетальных клеток желудка, подавляя тем самым синтез соляной кислоты. Влияют на базальную и стимулированную (гистамином, пентагастрином, инсулином, кофеином, растяжением желудка) секрецию. Важное свойство - ингибирующее влияние на ночную продукцию соляной кислоты. По степени угнетения общей суточной и ночной секреции соляной кислоты препараты II-V поколений превосходят циметидин (табл. 2).
Таблица 2
Сравнительная характеристика фармакодинамических эффектов ^-блокаторов

Препараты	Угнетение общей секреции (%)	Угнетение ночной секреции (%)
Циметидин	50	50-65
Ранитидин Фамотидин Низатидин Роксатидин	70	80-95

Кроме угнетения секреции соляной кислоты Н2-блокаторы обладают рядом дополнительных эффектов:

• подавляют базальную и стимулированную секрецию пепсина;
• увеличивают продукцию желудочной слизи и бикарбонатов;
• улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке желудка;
• повышают синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка;
• тормозят дегрануляцию тучных клеток, снижают содержание гистамина в периульцерозной зоне и увеличивают количество ДНК-синтезирующих эпителиальных клеток, стимулируя тем самым репаративные процессы.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике
Показания к применению Н2-блокаторов:

• Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).
• Язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки.
• Синдром Золлингера-Эллисона.
• Симптоматические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.
• Профилактика аспирационных пневмоний.
• Кровотечение из верхних отделов ЖКТ.
• Панкреатит.

Принципы использования Н2-блокаторов в терапевтической практике:

• Н2-блокаторы применяются в основном для лечения неэрозивной формы ГЭРБ (НЭРБ), в виде монотерапии или в сочетании с прокинетиками. Препараты используются в дозе, превышающей терапевтическую в 1,5-2 раза, на протяжении 8-12 недель. Дальнейшее лечение продолжается в качестве поддерживающей терапии или терапии по требованию (в стандартной дозе при первых симптомах).
• При лечении ЯБ Н2-блокаторы эффективно и быстро купируют болевой синдром и способствуют заживлению язвенного дефекта. Абдоминальные боли и диспепсические расстройства исчезают в течение 2 недель у 60-70 % больных с обострением язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Через 4 недели лечения рубцевание дуоденальных язв достигается у 75-80 % больных, через 6 недель - у 90-95 %. Язвы желудка рубцуются несколько медленнее: через 6 недель - у 60-65 % пациентов, через 8 недель - у 85-90 %. При Helicobacter pylori (Нр)-ассоциированных язвах Н2-блокаторы не используются. Предлагаемые ранее схемы эрадикации ранитидином или фамотидином оказались малоэффективными. После окончания основного курса лечения рекомендуется проводить поддерживающую терапию в течение 2-6 недель. На фоне приема Н2-блокаторов, в качестве поддерживающей терапии, рецидивы ЯБ возникают в 20-30 %, а без их использования - в 80 %.
• Для лечения язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона Н2-блокаторы назначаются в дозах, превышающих средние терапевтические в 4-10 раз.
• Н2-блокаторы широко используются при симптоматических эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки, как для их лечения (стандартная доза), так и для профилактики (поддерживающая доза). Симптоматические язвы сопровождаются нарушением трофики слизистой оболочки, а препараты данной группы обладают способностью повышать ее резистентность и улучшать защитные свойства. Это делает Н2-блокаторы более предпочтительными в лечении симптоматических язв, чем ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые не влияют на трофику слизистой оболочки.
• Перед общей анестезией с целью предупреждения развития аспирационной пневмонии Н2-блокаторы назначают в стандартной дозе накануне вечером и/или утром в день операции.
• При остановке желудочно-кишечных кровотечений положительный эффект, при включении Н2-блокаторов в комплексную терапию, наблюдается в 85 % случаев. Эффективность препаратов связана с ингибированием желудочной секреции, предотвращающей лизис тромба, создании благоприятных условий для заживления язв, уменьшения риска повторных кровотечений.

- При панкреатите использование Н2-блокаторов связано с их свойством уменьшать синтез секретина и холецистокинина, опосредствовано ингибировать панкреатическую секрецию, что позволяет создать функциональный покой поджелудочной железе. Парентеральное применение препаратов в комплексе консервативных лечебных мероприятий при остром и хроническом панкреатите позволяет быстро купировать боль или уменьшить ее интенсивность. Важным преимуществом приема Н2-блокаторов является возможность сократить вдвое (с 10 до 5 дней) длительность приема анальгетиков, в частности наркотических и уменьшить кратность их введения.
Суточные дозы и кратность приема
Суточные дозы и кратность приема Н2-блокаторов представлены в табл. 3.
Таблица 3
Суточные дозы и кратность приема ^-блокаторов

Препарат		Средние дозы (мг/сут)	Кратность приема
Циметидин	Стандартная доза	1000	По 200 мг 3 раза в день (перед едой) и 400 мг на ночь
	Поддерживающая доза	400	1 раз на ночь
	Парентеральное введение	800-1200	Каждые 4 часа
Ранитидин	Стандартная доза	300	2 раза в день (утром и на ночь) или 1 раз на ночь
	Поддерживающая доза	150	1 раз на ночь
	Парентеральное введение	150-200	Каждые 6-8 часов
Фамотидин	Стандартная доза	40	2 раза в день (утром и на ночь) или 1 раз на ночь
	Поддерживающая доза	10-20	1 раз на ночь
	Парентеральное введение	40	Каждые 12 часов
Низатидин	Стандартная доза	300	2 раза в день (утром и на ночь) или 1 раз на ночь
	Поддерживающая доза	150	1 раз на ночь
	Парентеральное введение	300	3 раза в день или в/в капельно продолжалось со скоростью 10 мг/час
Роксатидин	Стандартная доза	150	2 раза в день (утром и на ночь) или 1 раз на ночь
	Поддерживающая доза	75	1 раз на ночь

Наилучший лечебный эффект достигается при назначении Н2-блокаторов в период с 19 до 22 часов.
Показания к парентеральному введению H2-блокаторов:
- эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненные кровотечением или угрозой ее развития;

• острый панкреатит или обострение хронического;
• осложненные формы ГЭРБ (стриктуры пищевода) при невозможности орального приема препаратов;
• невозможность орального приема в других ситуациях (коматозное состояние, рвота, наркоз).

Побочные эффекты
Побочные эффекты связаны с относительной селективностью действия на рецепторы гистамина (действие и на ^-рецепторы), липофильностью (определяет способность проникать в различные органы и воздействовать на локализованные в них H2- рецепторы). Максимальное количество побочных эффектов вызывает циметидин. Ра- нитидин и фамотидин вызывают меньшее количество побочных эффектов и не влияют на активность печеночных метаболизирующих ферментов.
Фамотидин вызывает побочные эффекты преимущественно со стороны ЖКТ - развиваются или диарея, или (реже) запор. Уменьшение продукции соляной кислоты повышает рН в желудке, что препятствует превращению пепсиногена в пепсин, участвующего в расщеплении белков пищи. Также снижается выделение пищеварительных ферментов поджелудочной железой и желчи, что приводит к нарушению процесса пищеварения и развитию диареи. Частота этих осложнений невелика - 0,03-0,4 % и обычно не требует прекращения лечения. Подобные эффекты присущи всем Н2-блокаторам. Они дозозависимые и их можно ослабить, снизив дозы препарата.
Н2-блокаторы могут вызывать гематологические побочные эффекты. Возникают обычно в первые 30 дней лечения, носят обратимый характер, чаще выявляются тромбоцитопения и гранулоцитопения. При использовании фамотидина указанные проявления наблюдаются у 0,06-0,32 % больных.
Антиандрогенное действие, которое наблюдается при длительном приеме (особенно в больших дозах), проявляется повышением уровня пролактина в крови, возникновением галактореи и аменореи, уменьшением числа сперматозоидов, прогрессированием гинекомастии и импотенции. Фамотидин вызывает их гораздо реже, чем циметидин и ранитидин.
У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и у пожилых больных H2- блокатори способны вызывать нефатальные аритмии, усиливать сердечную недостаточность, провоцировать коронароспазм. При внутривенном введении циметидина иногда может наблюдаться гипотензия.
Гепатотоксичность Н2-блокаторов проявляется повышением уровня трансаминаз, нарушением печеночного кровотока, острым гепатитом, нарушением активности цитохрома Р450, которая наиболее характерная для циметидина и минимальна для фамотидина.
Неврологические побочные эффекты (головная боль, головокружение, галлюцинации, нарушение сознания, беспокойство, депрессия, страх) - результат проникновения Н2-блокаторов через гематоэнцефалический барьер. Степень проникновения в центральную нервную систему циметидина равна 0,24 %, ранитидина - 0,17 %, фамотидина - 0,12 %.
Н2-блокаторы могут ухудшать течение бронхообструктивных заболеваний, вызывая бронхоспазм. Возможны аллергические реакции по типу крапивницы. Частота появления кожной сыпи после приема фамотидина - 0,1-0,2 %.
Побочный эффект, присущий всем Н2-блокаторам, но особенно циметидину, - развитие «синдрома рикошета». Поэтому снижение дозировки рекомендуется выполнять постепенно.
Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любым компонентам, которые входят в состав препарата.
• Период беременности и грудного вскармливания.
• Детский возраст до 12 лет (для циметидина).

С осторожностью следует назначать при почечной недостаточности, нарушениях функций печени. В таких случаях рекомендуется уменьшать стандартную дозу H2- блокаторов на 50-75 % или увеличивать интервал между приемами (36-48 часов).
Взаимодействие Н2-блокаторов с другими лекарственными средствами
Н2-блокаторы могут влиять на pH-зависимое всасывания препаратов. Так, циметидин снижает всасывание кетоконазола, антипирина, аминазина, препаратов железа. Рекомендуется назначать эти препараты за 1-2 часа до приема Н2-блокаторов. Всасывание Н2-блокаторов может снижаться до 30% при одновременном приеме с антацидами, последние целесообразно применять через 2 часа после приема ^-блокаторов.
Циметидин является одним из сильных ингибиторов системы цитохрома Р450 печени, он замедляет метаболизм и повышает концентрацию в крови целого ряда лекарственных препаратов:

• антиаритмических (амиодарон, прокаинамид, хинидин);
• макролидов (эритромицин), с увеличением риска токсичности;
• нейролептиков (клозапин, хлорпромазин);
• наркотических анальгетиков;
• анксиолитиков и снотворных.

Слабое ингибирование цитохрома Р450 ранитидином не имеет клинического значения. Н2-блокаторы последних поколений подобным действием не обладают.
Основной путь элиминации Н2-блокаторов - почечный. На этом уровне может происходить взаимодействие с другими лекарственными препаратами, экскреция которых осуществляется такими же механизмами. Так, циметидин и ранитидин снижают почечную экскрецию хинидина, новокаинамида до 35 %. Средние терапевтические дозы фамотидина обеспечивают низкую концентрацию в плазме, которая не может обеспечить конкуренцию с другими препаратами на уровне канальцевой секреции.