A02BC. Ингибиторы протонного насоса

  Ингибиторы протонного насоса (или ингибиторы протонной помпы; часто применяется аббревиатура ИПП, реже - ИПН) - класс антисекреторных лекарственных препаратов, снижающих продукцию соляной кислоты путем блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса, - водородно-калиевой аденозинтрифосфатазы (Н+/ К+-АТФ-азы).
Историческая справка
Первый опытный образец ИПП был синтезирован в 1974 г., а в 1975 г. появился первый промышленный образец - тимопразол. Первый препарат для клинического применения из группы ИПП - омепразол, был синтезирован в 1979 г. в Швеции и в 1988 г. представлен в Риме на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов. Этот конгресс признал ИПП основной группой лекарственных препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний. За омепразолом последовали лансопразол (1991 г., Франция), пантопразол (1994 г., Германия) и рабепразол (1996 г., Великобритания).
В 2001 г. в Швеции был создан левовращающий изомер (S-изомер) омепразола - эзомепразол.
АТС классификация
A: ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
A02 Препараты для лечения кислотозависимых заболеваний
A02B Средства для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни A02BC Ингибиторы протонного насоса
A02BC01 Омепразол A02BC02 Пантопразол A02BC03 Лансопразол A02BC04 Рабепразол A02BC05 Эзомепразол
Фармакокинетика
После приема внутрь ИПП быстро абсорбируются из тонкой кишки и поступают в системный кровоток - максимальная концентрация в плазме достигается через 13 часа. Далее транспортируются к париетальным клеткам слизистой оболочки желудка, где выборочно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев (концентрация в 1000 раз выше, чем в крови). После всасывания из кишечнике ИПП подвергаются метаболизму (метаболизм «первого прохождения»). Образуются неактивные метаболиты, которые выводятся почками и желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) (табл. 1). Метаболизм осуществляется двумя изомерами цитохрома Р450 - CYP2C19 и CYP3A4. Существует вероятность мутации гена, кодирующего CYP2C19, что обуславливает наличие групп людей с различным типом метаболизма ИПП: с интенсивным метаболизмом («быстрые метаболизаторы»), с промежуточным вариантом («промежуточные метаболизаторы») и с низкой скоростью метаболизма («медленные метаболизаторы»). Так, период полувыведения ИПП в группе «быстрых метаболиза- торов» составляет около 1 часа, а у «медленных метаболизаторов» - от 2 до 10 часов. Среди других ИПП менее от метаболизма, обусловленного CYP2C19, зависят рабеп- разол и эзомепразол. Основной путь преобразований рабепразола - неферментативный (90 % выводится почками). Эзомепразол - это оптический S-изомер омепразола, который также полностью метаболизируется цитохромом Р450. Отличие его состоит в том, что R-изомер на 98 % метаболизируется CYP2C19 и лишь на 2 % CYP3A4, а эзомепразол метаболизируется CYP2C19 в значительно меньшей степени (73 %). При этом 27 % S-изомера метаболизируется через CYP3A4. Вследствие чего, у эзомепра- зола клиренс в 3 раза ниже по сравнению с R-изомером, который определяет его высокую биодоступность.
Основные фармакокинетические показатели ИПП приведены в табл. 1.
Таблица 1
Показатели фармакокинетики ИПП

Препараты

Путь
введения

Биодоступность (%)

Период полувыведения, (ч)

Период достижения макс. конц., (ч)

Выведение, (%)

почками

через
ЖКТ

Омепразол

Внутрь,
в/в

30-65

0,5-1

0,5-3,5

77

18-23

Пантопразол

Внутрь,
в/в

77

1,0-1,9

1,1-3,1

71-80

18

Лансопразол

Внутрь,
в/в

80-85

1,3-1,7

1,7

14-23

75

Рабепразол

Внутрь,
в/в

52

1,0-2,0

2,0-5,0

90

10

Эзомепразол

Внутрь,
в/в

64-89

1,2

1-2

80

20

Фармакодинамика
Секреция соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка осуществляется посредством Н+/К+-АТФ-азы, активные молекулы которой встраиваются в апикальную мембрану париетальных клеток и выполняют роль протонного насоса, что обеспечивает перенос против электрохимического градиента ионов водорода (Н+) из клетки в просвет железы в обмен на ионы калия (К+) из внеклеточного пространства. В обратном направлении К+ транспортируются уже по электрохимическому градиенту, перенося с собой ионы хлора (Cl-), вследствие чего в просвете секреторных канальцев париетальных клеток появляется соляная кислота.
Все ИПП относятся к производным бензимедазола и, будучи слабыми щелочами, накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток в непосредственной близости от молекулы Н+/К+-АТФ-азы. Под влиянием соляной кислоты бензимедазол превращается в тетрациклический сульфенамид, который образует ковалентные дисульфидные связи с SH-группами цистеина Н+/К+-АТФ-азы и ингибирует данный фермент. Такие связи являются необратимыми, поэтому для восстановления секреции соляной кислоты париетальной клеткой, необходимы вновь синтезированные протонные насосы, свободные от связи с ИПП. Продолжительность антисекреторного эффекта обусловлена скоростью обновления молекул фермента (половина молекул обновляется в течении 30-48 часов). При однократном приеме ИПП наблюдается дозозависимое угнетение желудочной секреции, без достижения максимального антисекреторного эффекта (поскольку блокируются не все молекулы Н+/К+-АТФ-азы, а только те, которые находятся на секреторной мембране). Полностью данный эффект реализуется при повторном приеме ИПП в течение четырех дней, стабилизируясь к пятому дню. При этом существенное повышение интрага- стральной pH gt; 6 поддерживается в течение 18 часов, что способствует рубцеванию язвенных дефектов в короткие сроки.
Показания и принципы использования ИПП в терапевтической клинике
  • Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).
  • Функциональная диспепсия.
  • Язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки, входят в схемы антихеликобактерной терапии.
  • Гастропатии, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС-гастропатии).
  • Кровотечения из верхних отделов ЖКТ.
  • Синдром Золлингера-Эллисона.

Наиболее эффективными средствами в лечении кислотозависимых заболеваний на сегодняшний день являются ИПП, которые позволяют достигать и поддерживать оптимальный уровень рН желудка в течение длительного времени. Так, для успешного лечения рефлюкс-эзофагита необходима поддержание рН gt; 4 на протяжении 18 часов в сутки, для заживления язв двенадцатиперстной кишки - рНgt;3, для эради- кации Helicobacter pylori (Нр) - рН gt; 5. Результаты многочисленных исследований подтвердили, что применение ИПП при кислотозависимых заболеваниях значительно эффективнее по сравнению с Н2-блокаторами. Препараты данной группы позволяют на протяжении 8-12 недель лечения достичь полного заживления эрозий слизистой оболочки пищевода у 80-90 % больных. У 70 % больных с язвами двенадцатиперстной кишки и у 65 % больных с язвами желудка клиническая ремиссия достигается в течение 2-х недельной терапии ИПП. В эти же сроки почти у 70 % пациентов происходит рубцевание язвенного дефекта двенадцатиперстной кишки. Через 4 недели лечения заживление дуоденальных язв происходит уже у 90-100 % пациентов. Частота рубцевания желудочных язв через 4 и 8 недель лечения составляет 75 % и 90 %, соответственно. Специальным показанием к применению ИПП является наличие язв желудка и двенадцатиперстной кишки, резистентныех к терапии Н2-блокаторами (встречаются у 5-15 % пациентов).
ИПП при неэрозивной форме ГЭРБ (НЭРБ) назначают в поддерживающей дозе (табл. 2). При эрозивной форме ГЭРБ ИПП назначаются в стандартной дозе. При возникновении изжоги возможно применение «по требованию», наиболее быстрое исчезновение симптомов характерно для рабепразола и эзомепразола. В качестве противорецидивной терапии ИПП следует принимать в поддерживающей дозе. Основной курс лечения ГЭРБ - 4-8 недель, курс противорецидивного лечения - 6-12 месяцев.
Таблица 2
Суточные дозы и кратность приема ИПП

Препарат

Средняя доза (мг/сутки)

Кратность приёма

Омепразол

Стандартная доза

40

По 20 мг 2 раза в сутки (за 30 минут до еды) или 40 мг однократно (утром до еды)

Поддерживающая доза

20

1 раз в сутки (утром)

Парентеральное
введение

40-80

В/в капельно

Пантопразол

Стандартная доза

40

1 раз сутки (утром до еды)

Парентеральное
введение

40-80

В/в капельно

Лансопразол

Стандартная доза

30-60

1-2 раза в сутки

Рабепразол

Стандартная доза

20

1 раз в сутки (утром до еды)

Поддерживающая доза

10-20

1 раз в сутки (утром до еды)

Эзомепразол

Стандартная доза

40

1 раз в сутки (утром до еды)

Поддерживающая доза

20

1 раз в сутки (утром до еды)

Функциональная диспепсия (особенно язвенноподобная форма) является показанием к назначению антисекреторных препаратов. Хороший эффект достигается при комбинировании ИПП (в стандартной дозе) с невсасывающимися антацидами.
ИПП в терапии ЯБ в основном рассматриваются как компонент антихелико- бактерной схемы (согласно Маастрихтским соглашениям 1996, 2000 и 2005 гг.) - в стандартной дозировке 2 раза в сутки в течение 7-14 дней. Но, в Маастрихтских протоколах лечения не делается различия между Нр-ассоциированной и Нр-негативной ЯБ, при которой нет необходимости в эрадикации Нр. В случаях Нр-негативной ЯБ ИПП назначаются в виде монотерапии в стандартной дозировке 1-2 раза в сутки в течение 2-4 недель. Поддерживающая терапия - в стандартной дозировке 1 раз утром (до 8 недель при язве желудка и до 6 недель при язве двенадцатиперстной кишки).
Для лечения и профилактики НПВП-гастропатий ИПП назначают в стандартной дозировке 1 раз в сутки (чаще утром) в течение 2-4 недель.
ИПП при парентеральном введение высокоэффективны в терапии кровотечений из верхних отделов ЖКТ. Известно, что при рН желудочного сока gt; 5 не происходит лизиса тромба, образовавшегося на дне язвы, поэтому при кровотечениях из верхних отделов ЖКТ целесообразно назначение антисекреторных препаратов. Предпочтение отдают ИПП, которые более эффективны чем блокатары Н2-рецепторов, в связи со способностью ИПП устойчиво поддерживать рН желудка gt; 6 на протяжении длительного время.
При лечении синдрома Золлингера-Эллисона доза ИПП подбирается индивидуально («титруется») до уровня фиксации базальной кислотной продукции ниже 10 мэкв/ч. Начальная доза омепразола составляет 60 мг 1 раз в сутки.
У пациентов с тяжелыми формами заболевания при неэффективности другой терапии дозу увеличивают до 80-120 мг/сут (в два приема).
Побочное действие
ИПП хорошо переносятся при кратковременной и длительной терапии. Побочные эффекты развиваются редко и в большинстве случаев носят легкий и обратимый характер. Возможные минимальные побочные эффекты: боль в животе, тошнота, метеоризм и понос. При длительном (около 40 месяцев) непрерывном приеме ИПП в высоких дозах (40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразол) может возникнуть гипергастринемия, прогрессирование явлений атрофического гастрита, иногда - узелковая гиперплазия энтерохромаффинных клеток слизистой желудка. При внутривенном введении омепразола описаны единичные случаи нарушения зрения и слуха.
Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются в течение длительного времени:
Кожа:
  • сыпь;
  • зуд.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ):
  • сухость во рту;
  • отрыжка;
  • тошнота;
  • рвота;
  • боль в животе;
  • метеоризм;
  • запор;
  • диарея.

Центральная нервная система (ЦНС):
  • головная боль;
  • головокружение;
  • сонливость.

Другие:
  • миалгия;
  • артралгия;
  • слабость.

Редкие побочные эффекты, требующие внимания:
Кожа:
  • крапивница;
  • токсический эпидермальный некролиз;
  • синдром Стивенса-Джонсона;
  • многоформная эритема;
  • ангионевротический отек.

ЖКТ:
  • синдром избыточного роста бактерий.

Кровь:
  • анемия;
  • гемолитическая анемия;
  • нейтропения;
  • лейкоцитоз;
  • агранулоцитоз;
  • тромбоцитопения;
  • панцитопения.

ЦНС:
  • депрессия.

Мочеполовая система:
  • гематурия;
  • протеинурия;
  • инфекции мочевыводящих путей.

Печень:
  • повышение уровня аминотрансфераз;
  • лекарственное гепатит, печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия (крайне редко).

Другие:
  • боль в груди;
  • бронхоспазм;
  • нарушения зрения;
  • периферические отеки.

Противопоказания и предостережения к применению ИПП
  • Гиперчувствительность к ИПП.
  • Беременность.
  • Кормление грудью.
  • Возраст до 14 лет.

ИПП маскируют симптоматику рака желудка, затрудняют его диагностику, поэтому до начала терапии необходимо исключить злокачественное новообразование.
У пожилых пациентов увеличивается период полувыведения и биодоступность ИПП, однако значение максимальной концентрации достоверно не различается и изменения дозы препарата, как правило, не требуется.
У больных с печеночной недостаточностью период полувыведения увеличивается в 5-7 раз, что требует соответствующей коррекции дозы.
При выраженной хронической почечной недостаточности значение максимальной концентрации несколько отличается от такового у здоровых лиц, поэтому коррекция дозы ИПП может быть незначительной или оставаться без изменений.
Взаимодействие ИПП с другими лекарственными средствами
ИПП подвергаются метаболизму в печени с участием цитохрома P450, поэтому могут конкурировать с другими лекарственными средствами. Эти взаимодействия, как правило, существенного клинического значения не имеют. Но, рекомендуется тщательное наблюдение при одновременном применении ИПП с фенитоином или пероральными антикоагулянтами. Рабепразол метаболизируется неферментативным путем, поэтому практически не взаимодействует с другими препаратами, которые мета- болизируются через систему цитохрома P450.
ИПП могут влиять на абсорбцию препаратов, биодоступность которых зависит от рН желудочного сока: ускорять всасывание (дигоксина, антибиотиков группы макролидов) и замедлять всасывание (ампициллина, атазанавира, кетоконазола, солей железа).

Источник: Абдуева Ф. М., Бычкова О. Ю., Бондаренко И. А. и др., «Терапевтическая фармакология : Практическое пособие для студентов и врачей» 2011

А так же в разделе «  A02BC. Ингибиторы протонного насоса »