Историческая справка
Противорвотные и устраняющие тошноту средства, или антиэметики (АЭ) применяют в лечении эметического (от англ. emesis - «рвота») синдрома (ЭС), включающего тошноту, позывы к рвоте и собственно рвоту. Издавна как АЭ используют мяту перечную (упоминания в трудах Г иппократа, Парацельса), с начала XIX века применяют скополамин - алкалоид, содержащийся в растениях семейства паслёновых (ско- полии, красавке и др.).
Дальнейший поиск новых АЭ стал возможен благодаря активному изучению патофизиологии ЭС, толчком к которому послужило массовое развитие морской и воздушной болезни у военнослужащих во время II мировой войны. Было установлено, что противорвотными свойствами обладают препараты различных групп: нейролептики (хлорпромазин, галоперидол), антигистаминные средства (прометазин, дифен- гидрамин) и др.
С 70-х гг. XX века как АЭ применяют антагонисты дофаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон). Препараты отличаются друг от друга по механизму действия и эффективности при ЭС различного генеза.
В 80-х гг. доказана важная роль в развитии ЭС активации серотониновых (5- НТ3) рецепторов в центральной нервной системе (ЦНС) и на периферии, что позволило создать селективные антагонисты 5-НТ3-рецепторов с целенаправленным анти- эметическим эффектом (ондансетрон, трописетрон, гранисетрон и доласетрон). У АЭ этой группы минимальные побочные эффекты и высокая антиэметическая эффективность.
АТС классификация
A: ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
A04 Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту
A04A Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту A04AA Антагонисты 5-НТ3 (серотониновых) рецепторов A04AA01 Ондансетрон A04AA02 Гранисетрон A04AA03 Трописетрон A04AA04 Доласетрон А04АD Прочие противорвотные средства А04А001 Скополамин А04А020** Различные препараты Листья мяты перечной
Настойка мяты перечной Таблетки мятные
Фармакокинетика
Ондансетрон принимается перорально, вводится парентерально (в/м и в/в) и рек- тально. После приема внутрь препарат полностью абсорбируется из желудочнокишечного тракта (ЖКТ). Биодоступность достигает 60 % в связи с эффектом «первого прохождения» через печень. Биотрансформируется в печени путем гидроксили- рования с участием цитохрома P450 до соединений индольного цикла, а затем конъюгирует с глюкуроновой и серной кислотами. После приема препарата Cmax достигается через 1,5 ч.; с белками плазмы крови связывается до 70-76 % препарата. Период полувыведения (Т1/2) после ректального введения - 6 ч., после приема внутрь, в/м и в/в введения - 3 ч.; у лиц пожилого возраста - до 5 ч.; при нарушении функции печени - до 15-20 ч. В организме активно метаболизируется, экскретируется почками, при этом 5 % введенной дозы выводится в неизмененном виде.
Гранисетрон назначается перорально и парентерально (в/в). При приеме внутрь хорошо всасывается в ЖКТ. После в/в введения в дозах 20 мкг/кг или 40 мкг/кг средняя Cmax в плазме крови составляет соответственно 13,7 мкг/л и 42,8 мкг/л. Связывание с белками плазмы составляет 65 %. Препарат метаболизируется в печени, подвергается деметилированию и окислению. Метаболиты обладают антисеротониновой активностью. Тi/2 составляет 3,1—5,9 ч., у онкологических пациентов он повышается до 10-12 ч. Выводится с мочой и калом, в основном в виде конъюгатов, 8-15 % препарата обнаруживают в моче в неизменённом виде.
Трописетрон принимается перорально и вводится парентерально (в/в). Препарат в течение 20 мин. всасывается из ЖКТ почти полностью (более 95 %). Биодоступность зависит от величины дозы: после приема 5 мг достигает 60 % и повышается (вплоть до 100 %) после приема 45 мг. Cmax достигается в течение 3 ч. Связывание с белками плазмы составляет 71 %. Трописетрон гидроксилируется с последующей конъюгацией с глютатионом в печени, метаболиты малоактивны. У лиц с быстрым метаболизмом трописетрона Т1/2 составляет около 8 ч.; при медленном метаболизме Т1/2 удлиняется до 30 ч. Выводится, в основном, с мочой (70 % в виде метаболитов; около 8 % в неизмененном виде). С калом выводится примерно 15 % в виде метаболитов.
Скополамин слабо всасывается в ЖКТ (10 %). Однако, несмотря на низкую концентрацию в крови, относительно высокое локальное содержание отмечается непосредственно в местах действия - желудке, кишечнике, желчных путях, печени и почках. Т1/2 составляет 8 ч. Слабо (10 %) связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется преимущественно в печени, выводится с желчью и мочой в неизмененном виде.
Фармакодинамика
Ондансетрон селективно блокирует серотониновые 5-НТ3-рецепторы нейронов, устраняя тошноту и рвоту, обусловленную высвобождением серотонина.
Трописетрон так же, как и ондансетрон, является конкурентным антагонистом 5-НТ3-рецепторов в периферических тканях и ЦНС. Блокирует рвотный рефлекс, вызываемый химиотерапевтическими противоопухолевыми препаратами, стимулирующими выброс серотонина из энтерохромаффиноподобных клеток слизистой оболочки желудка и кишечника. Гранисетрон считают антагонистом 5-НТ3-рецепторов с высокой степенью селективности.
Скополамин - конкурентный антагонист ацетилхолина в парасимпатических постганглионарных нервных окончаниях. Не действует на никотиновые рецепторы. Блокирует действие ацетилхолина на постганглионарные мускариновые рецепторы. Действие препарата связано преимущественно с гладкими мышцами ЖКТ. Не прони - кает через гематоэнцефалический барьер. В терапевтических дозах не влияет на ЦНС.
Препараты мяты оказывают седативное, умеренное спазмолитическое, желчегонное, противорвотное и местнораздражающее (раздражает нервные окончания слизистых оболочек) действие. При нанесении на слизистые оболочки оказывает умеренное анальгезирующее действие.
Показания и принципы использования в терапевтической клинике
Противорвотные препараты показаны для лечения тошноты и рвоты различного происхождения.
Препараты центрального действия, блокирующие серотониновые (5-НТ3) рецепторы, применяют при ЭС на фоне проведения лучевой терапии и химиотерапии онкологических заболеваний, для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты.
Препараты центрального действия, блокирующие дофаминовые рецепторы применяют при:

• тошноте и рвоте различного генеза (при токсемии, лучевой терапии, наркозе, нарушениях диеты, побочном действии и непереносимости лекарственных средств (препаратов наперстянки, цитостатиков, антибиотиков и др.), заболеваниях печени и почек, черепно-мозговых травмах, беременности);
• нарушениях моторики верхнего отдела ЖКТ (рефлюкс-эзофагит, пило- роспазм, атония желудка, в том числе у больных с сахарным диабетом);
• послеоперационой гипотонии и атонии кишечника;
• в составе комплексной терапии язвенной болезни, холецистита и холангита;
• дискинезии жёлчевыводящих путей;
• метеоризме, икоте;
• при эндоскопических и рентгенконтрастных методах исследования ЖКТ.

Тиэтилперазин, метоклопрамид, сульпирид рекомендуют также при тошноте и рвоте центрального генеза на фоне вестибулярных нарушений, головокружений.
Показания к применению скополамина: морская и воздушная болезнь («синдром укачивания»), болезнь Меньера, паркинсонизм, расширение зрачка с диагностической целью (исследование глазного дна, определение истинной рефракции глаза), воспалительные заболевания глаз (ирит, иридоциклит, кератит), травмы глаза, хирургическая премедикация, двигательное и психическое возбуждение, гиперсаливация.
Показания к применению препаратов мяты: тошнота, рвота, спазм гладких мышц (почечная колика, желчная колика, кишечная колика). Улучшение вкуса микстур (для настойки).
Дозы и способы применения противорвотных средств
Ондансетрон
Таблетки: максимальная суточная доза ондансетрона составляет 32 мг, для пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени - 8 мг. Детям в возрасте младше 12 лет препарат не назначают.
Раствор для инъекций: препарат вводят в/м или в/в путем разовой медленной инъекции или инфузионно. Взрослым применяют в дозе 4-8 мг в/в медленно. Детям можно назначать одноразово в/в в дозе 5 мг/м .
Ректально: препарат назначают в дозе 16 мг. Не рекомендуется применять у детей.
Гранисетрон
Для приема внутрь - по 1 мг 1-3 раза/сут; максимальная суточная доза - 9 мг. Для в/в инфузии разовая доза для взрослых - 3 мг, максимальная суточная доза - 9 мг; для детей - разовая доза составляет 40 мкг/кг, но не более 3 мг.
Трописетрон
Назначают курсами по 6 дней. Суточная доза для взрослых - 5 мг. В первый день вводят 1 флакон в/в капельно или струйно медленно, последующие 5 дней внутрь по 1 капсуле за 1 ч. до завтрака, запивая водой. Для детей старше 2 лет рекомендуемая доза трописетрона составляет 0,2 мг/кг; максимальная суточная доза - 5 мг.
Скополамин
Взрослым назначают таблетки по 10 мг 3-5 раз/сут. Максимальная суточная доза - 100 мг. Детям в возрасте старше 6 лет -0,3-0,6 мг/кг массы тела в сутки. Максимальная суточная доза - 1,5 мг/кг.
Раствор для инъекций вводят п/к, в/м, в/в струйно (медленно) или капельно. Взрослым вводят по 2-4 мл (20-40 мг) 2-3 раза/сут. Максимальная суточная доза не должна превышать 100 мг. Детям в возрасте старше 6 лет - 0,3-0,6 мг/кг массы тела в сутки. Максимальная суточная доза для детей - 1,5 мг/кг, но не более 100 мг. Продолжительность применения определяется индивидуально, в соответствии с клинической ситуацией.
Препараты мяты
Настой из листьев мяты перечной назначают внутрь по 1 столовой ложке 3 раза в день (готовится перед употреблением из расчета 5 г листьев мяты на 200 мл воды).
Настойку мяты принимают внутрь по 10-15 капель в 1/4 стакана воды за 1520 мин. до еды 2-3 раза в день.
Таблетки мятные употребляют по 1-2 сублингвально.
Побочные действия
На фоне применения ондансетрона и трописетрона возможно появление головной боли, головокружения, диареи, запоров.
Побочные эффекты при приёме ондансетрона:

• боли в грудной клетке (в ряде случаев с депрессией сегмента ST);
• аритмия;
• артериальная гипотензия, брадикардия;
• икота, сухость во рту;
• транзиторное бессимптомное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови;
• спонтанные двигательные расстройства, судороги;
• крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отёк, анафилаксия;
• приливы крови к лицу, чувство жара;
• временное нарушение остроты зрения;
• гипокалиемия.

При приёме трописетрона у больных с артериальной гипертензией может повышаться артериальное давление, в редких случаях возможны зрительные галлюцинации. При применении гранисетрона возможны транзиторное повышение активности печёночных ферментов (трансаминаз) в крови, запоры, головная боль, кожная сыпь.
Скополамин: сухость во рту, запор, парез аккомодации, нарушение зрения, повышенная чувствительность глаз к свету, обострение глаукомы, сухость слизистой оболочки носа, сухость кожных покровов, уменьшение потоотделения, тахиаритмия, затрудненное мочевыделение, аллергические реакции.
Пепараты мяты могут вызывать аллергические реакции.
Противопоказания
Антагонисты 5-НТ3-рецепторов: повышенная чувствительность к препарату, тяжелая артериальная гипертензия, беременность (назначение только по жизненным показаниям), период лактации (применении при отказе от кормления грудью на период лечения).
Скополамин: повышенная чувствительность к препарату и его компонентам, паралитический илеус, глаукома, гипертрофия предстательной железы с задержкой мочи, механическая кишечная непроходимость, миастения, тахиаритмия, мегаколон.
Препараты мяты: гиперчувствительность, ранний детский возраст, сахарный диабет (для таблеток).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ондансетрон следует назначать с осторожностью одновременно с индукторами цитохрома Р450 (CYP2D6 и CYP3A) - барбитуратами, карбамазепином, каризопродо- лом, аминоглутетимидом, гризеофульвином, азота закисью, папаверином, фенилбута- зоном, фенитоином (вероятно, и с другими гидантоинами), рифампицином, толбута- мидом; с ингибиторами цитохрома Р450 (CYP2D6 и CYP3A) - аллопуринолом, антибиотиками группы макролидов (в том числе эритромицином), антидепрессантами (ингибиторами моноаминоксидазы), хлорамфениколом, циметидином, содержащими эстрогены пероральными контрацептивами, дилтиаземом, дисульфирамом, вальпрое- вой кислотой, натрием вальпроатом, флуконазолом, фторхинолонами, изониазидом, кетоконазолом, ловастатином, метронидазолом, омепразолом, пропранололом, хини- дином, хинином, верапамилом.
При одновременном приёме трописетрона с рифампицином, фенобарбиталом или другими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, происходит снижение его концентрации в плазме и уменьшение противорвотного действия.
Никаких специфических лекарственных взаимодействий с гранисетроном не отмечено.
Скополамин: одновременный прием препарата потенцирует холинолитическое действие трициклических антидепрессантов, антигистаминных средств, хинидина. Сочетанное использование с антагонистами допаминовых рецепторов снижает эффективность обоих лекарственных средств. Одновременное применение скополамина и стимуляторов Р-адренорецепторов может вызвать тахикардию. Антациды, анти- диарейные средства, содержащие каолин или аттапулгит; кетоконазол, метоклопра- мид ослабляют антихолинергический эффект.