А09АА. Препараты ферментов
Историческая справка
Основоположником современной ферментологии считается петербургский химик К. С. Кирхгоф, открывший в 1814 г. ферментативное действие водных вытяжек из проросшего ячменя, расщеплявших крахмал до сахара. Препараты ферментов (ПФ) используются в клинической практике с конца XVIII века. Предпосылкой для их разработки были работы, посвященные изучению функции поджелудочной железы. Первым производимым ПФ стал панкреатин (1897 г.), но он терял свою активность вследствие воздействия желудочного сока, что послужило толчком для его производства в оболочке из танина. Так появился Pankreon (первое поколение ПФ). Прогресс в технологии производства ПФ касался обеспечения кислотоустойчивости оболочки препарата, и, кроме того, ее удалось сделать энтеросолюбильной (второе поколение ПФ). Принципиальное значение для беспрепятственной эвакуации из желудка вместе с химусом и обеспечения большой площади соприкосновения с субстратом имеет размер частиц препарата, поэтому дальнейшие разработки в технологии производства ПФ велись в направлении уменьшения размеров лекарственной формы (гранулы, микросферы, минимикросферы). В 1963 г. Pankreon стали производить в виде гранул (без оболочки). В 1983 г. появилось третье поколение ПФ: Pankreon переименовали в Creon и стали выпускать виде микросфер, заключенных в капсулу. В 1993 г. был получен патент на производство панкреатина в виде минимикросфер (четвертое поколение ПФ). В настоящее время ассортимент ферментов на фармацевтическом рынке довольно широк.
Классификации препаратов ферментов
АТС классификация
А09 СРЕДСТВА ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ ПИЩЕВАРЕНИЯ, ВКЛЮЧАЯ ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
А09А Средства заместительной терапии, применяемые при нарушениях пищеварения, включая ферменты А09АА Препараты ферментов
А09АА02 Полиферментные препараты (липаза, протеаза и др.)
Дистал
Ипентал
Гранулы оразы
Дигестал
Дигестал форте
Креон
Ликреаз
Мезим форте 3500 Орнизим-Д Пангрол" 10 000 Пангрол" 25 000 Панзинорм" форте Панкреатин Панцитрат
Таблетки сомилазы 20 000 ЛЕ И 300 ЕД (растворимые в кишечнике) Трифермент Фестал Форте энзим Энзистал А09АА10 Прочие Солизим
А09АВ Препараты кислот
А09АВ02 Бетаин гидрохлорид Бетаин цитрат
Цитрат беатина бофур (Ц.Б.Б.)
А09АС Комплексные препараты, содержащие кислоты и пищеварительные ферменты
А09АС01 Препараты, содержащие пепсин и кислоту Ацидин-пепсин Пепсидил
Клиническая классификация ПФ в зависимости от состава

• Экстракты слизистой оболочки желудка, основным действующим веществом которых является пепсин (абомин, ацидинпепсин).
• Панкреатические энзимы, представленные амилазой, липазой и трипсином (панкреатин, панцитрат, мезим форте, креон).
• Комбинированные ферменты, содержащие панкреатин в комбинации с компонентами желчи, гемицеллюлозой и прочими дополнительными компонентами (дигестал, фестал, панзинорм форте, энзистал).
• Растительные энзимы, представленные папаином, грибковой амилазой, протеазой, липазой и др. ферментами (пепфиз, ораза).
• Комбинированные ферменты, содержащие панкреатин в сочетании с растительными энзимами, витаминами (вобэнзим).

- Дисахаридазы (тилактаза).
Фармакокинетика
ПФ не разрушаются в желудке и сохраняют активность в кишечнике. Принимаются перорально. Выпускаются в виде драже или таблеток в кишечнорастворимых оболочках, что защищает ферменты от высвобождения в желудке и разрушения хлористоводородной кислотой желудочного сока. Размер большинства таблеток или драже составляет 5 мм и более. Тем не менее, известно, что из желудка одновременно с пищей могут эвакуироваться твердые частицы, диаметр которых составляет не более 2 мм. Более крупные частицы, в частности ПФ в таблетках или драже, эвакуируются в межпищеварительный период, когда пищевой химус отсутствует в двенадцатиперстной кишке. В результате препараты не смешиваются с пищей и недостаточно активно участвуют в процессах пищеварения.
Для обеспечения быстрого и гомогенного смешивания ферментов с пищевым химусом были созданы ПФ нового поколения в виде микротаблеток (панцитрат) и микросфер (креон, ликреаз), диаметр которых не превышает 2 мм. Препараты покрыты кишечнорастворимыми (энтеросолюбельными) оболочками и заключены в желатиновые капсулы. При попадании в желудок желатиновые капсулы быстро растворяются, микротаблетки смешиваются с пищей и постепенно поступают в двенадцатиперстную кишку. При рН дуоденального содержимого выше 5,5 оболочки растворяются, и ферменты начинают действовать на большой поверхности. При этом практически воспроизводятся физиологические процессы пищеварения, когда панкреатический сок выделяется порциями в ответ на периодическое поступление пищи из желудка.
Фармакодинамика
Нормализующее действие ПФ базируется на их специфической биологической функции расщеплять практически все природные белки, жиры и углеводы. Пищеварительные ферменты (амилаза, липаза, протеаза), входящие в состав ПФ, облегчают переваривание белков, жиров и углеводов, что способствует более полному их всасыванию в тонком кишечнике.
Группа ферментов, содержащих экстракты слизистой оболочки желудка, основным действующим веществом которых является пепсин, направлена на коррекцию секреторной дисфункции желудка. Содержащиеся в их составе пепсин, катепсин, пептидазы расщепляют практически все природные белки. Эти препараты используются преимущественно при атрофическом гастрите, их не следует назначать при заболеваниях, протекающих на фоне нормального или повышенного кислотообразования.
Препараты, включающие панкреатические энзимы, используются для коррекции нарушений процесса пищеварения, а также для регуляции функций поджелудочной железы. Применяются комплексные препараты, содержащие основные ферменты поджелудочной железы домашних животных (прежде всего липазу, трипсин, химотрипсин и амилазу). Эти ферменты обеспечивают достаточный спектр пищеварительной активности и способствуют купированию клинических признаков внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, к которым относят снижение аппетита, тошноту, урчание в животе, метеоризм, стеато-, креато- и амилорею. Препараты отличаются по активности компонентов, что следует учитывать при подборе у конкретного больного. Входящая в комплекс амилаза разлагает крахмал и пектины до простых сахаров - сахарозы и мальтозы. Амилаза расщепляет преимущественно внеклеточные полисахариды (крахмал, гликоген) и практически не участвует в гидролизе растительной клетчатки. Протеазы в ПФ представлены преимущественно химотрип- сином и трипсином. Последний, наряду с протеолитической активностью, способен инактивировать холецистокинин-рилизинг-фактор, в результате чего снижаются содержание холецистокинина в крови и панкреатическая секреция по принципу обратной связи. Кроме того, трипсин является важным фактором, регулирующим моторику кишки. Это осуществляется в результате взаимодействия с RAP-2-рецепторами энте- роцитов. Липаза участвует в гидролизе нейтрального жира в тонкой кишке.
Комбинированные препараты наряду с панкреатином содержат желчные кислоты, гемицеллюлазу, симетикон, растительные желчегонные (куркума) и др. Введение в препарат желчных кислот существенно изменяет его действие на функцию пищеварительных желез и моторику желудочно-кишечного тракта. Препараты, содержащие желчные кислоты, увеличивают панкреатическую секрецию и холерез, стимулируют моторику кишечника и желчного пузыря. Желчные кислоты увеличивают осмотическое давление кишечного содержимого. В условиях микробной контаминации кишечника происходит их деконъюгация, что способствует активации цАМФ энтеро- цитов с последующим развитием осмотической и секреторной диареи.
Комбинированные препараты, содержащие компоненты желчи и гемицеллюлазу, создают оптимальные условия для быстрого и полного расщепления белков, жиров и углеводов в двенадцатиперстной и тощей кишках. Препараты назначают при недостаточной внешнесекреторной функции поджелудочной железы в сочетании с патологией печени, желчевыводящей системы, при нарушении жевательной функции, мало - подвижном образе жизни, кратковременных погрешностях в еде. Наличие в составе комбинированных препаратов, кроме ферментов поджелудочной железы, компонентов желчи, пепсина и гидрохлоридов аминокислот (панзинорм) обеспечивает нормализацию процессов пищеварения у больных с гипоацидным или анацидным гастри - том. Г емицеллюлаза, входящая в состав некоторых препаратов (фестал), способствует расщеплению растительной клетчатки в просвете тонкой кишки, нормализации мик-
рофлоры кишечника. Многие ПФ содержат симетикон или диметикон, которые уменьшают поверхностное натяжение пузырьков газа, вследствие чего они распадаются и поглощаются стенками желудка или кишечника.
ПФ растительного происхождения содержат папаин или грибковую амилазу, протеазу, липазу (пепфиз, ораза). Папаин и протеазы гидролизируют белки, грибковая амилаза - углеводы, липаза, соответственно, - жиры. Данная группа является препаратами выбора для тех, кто по религиозным или каким-либо другим причинам отказывается от приема ферментов животного происхождения.
Также существуют небольшие группы комбинированных ПФ растительного происхождения в сочетании с панкреатином, витаминами (вобэнзим) и дисахаридазы (тилактаза).
Показания и принципы использования в терапевтической клинике
Основные показания:

• недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы (хронический панкреатит, муковисцидоз, синдром Золлингера-Эллисона, кисты или опухоли поджелудочной железы, врожденная гипоплазия поджелудочной железы, хронический энтерит и др.);
• хронические воспалительно-дистрофические заболевания желудка и кишечника с недостаточной секреторной и переваривающей их способностью;
• заболевания печени и желчных путей (хронический холецистит, дисфункции желчного пузыря и (или) сфинктера Одди, холестатические болезни печени и др.);
• состояния после оперативных вмешательств или лучевой терапии органов желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением переваривания пищи, метеоризмом, диареей (в составе комбинированной терапии);
• для улучшения переваривания пищи у пациентов с нормальной функцией желудочно-кишечного тракта в случаях погрешностей в питании;
• нарушение жевательной функции;
• вынужденная длительная иммобилизация;
• малоподвижный образ жизни;
• подготовка к рентгенологическому и ультразвуковому исследованиям органов брюшной полости;

Наиболее часто ПФ используются в терапевтической (гастроэнтерологической) практике. Терапию ПФ необходимо проводить дифференцированно с учетом механизма развития заболевания, лежащего в основе нарушения пищеварения.
Выделяют два аспекта действия ПФ: первичный - гидролиз пищевых компонентов; вторичный - уменьшение абдоминального болевого синдрома и диспептиче- ских проявлений. Первичный аспект действия ПФ является основанием для их назначения по поздним показаниям, то есть в качестве заместительной терапии при внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. Вторичный аспект позволяет использовать эти средства по ранним показаниям - для уменьшения болевого и диспептического синдромов при хроническом панкреатите.
Эффективность ПФ в отношении купирования болевого синдрома и диспепсии объясняется тем, что ферменты, входящие в препараты, как впрочем, и собственные панкреатические ферменты, разрушают секретирующиеся в просвет двенадцатиперстной кишки регуляторные белки - рилизинг-пептиды секретина и холецистокинина. В результате снижаются продукция и высвобождение соответствующих гормонов, а, следовательно, по механизму обратной связи тормозится секреция поджелудочной железы. Снижается давление в протоках и паренхиме органа, уменьшаются его ише - мия, напряжение капсулы, в результате чего подавляется болевой синдром. Основную роль в реализации механизма обратной связи играют протеазы.
В клинической практике выбор и дозировка ПФ определяются следующими основными факторами:

• Составом и количеством активных пищеварительных ферментов, обеспечивающих расщепление нутриентов.
• Формой выпуска препарата:

п обеспечивающей устойчивость ферментов к действию хлористоводородной кислоты;
п обеспечивающей быстрое высвобождение ферментов в двенадцатиперстной кишке;
п обеспечивающей высвобождение ферментов при рН 5,0-7,0.

• Нетоксичностью.
• Хорошей переносимостью и отсутствием побочных реакцш.
• Длительным сроком хранения.

При выборе средства учитывают характер нарушения стула пациентов: большие дозы липазы могут крепить, а желчегонные компоненты - слабить. Комбинации ферментов с желчными кислотами усугубляют явления рефлюкса. Препараты, содержащие желчь, противопоказаны при гепатитах, циррозах печени, выраженном обострении хронического панкреатита, эрозивно-язвенных поражениях слизистой оболочки пищеварительного канала.
ПФ при хроническом панкреатите с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы назначают на длительное время, часто пожизненно. Дозы их могут быть снижены при соблюдении строгой диеты с ограничением жира и белка и должны увеличиваться при расширении диеты.
ПФ применяют в начале и во время приема пищи. Доза препарата зависит от степени недостаточности функции поджелудочной железы. Активность ПФ оценивают по активности липазы в стандартных международных единицах, принятых Международной Федерацией фармацевтики (Federation International Pharmaceutical
Unit) - ЕД FIP. Для обспечения нормального процесса пищеварения необходимо в двенадцатиперстной кишке достичь содержания ферментов, составляющего 10-20 % от выделяющихся при максимальной стимуляции поджелудочной железы у здоровых лиц. Соответствующая суточная доза, которую назначают взрослым, равняется 150 000 ЕД FIP. При полной недостаточности поджелудочной железы необходимо замещение общей суточной потребности в липазе, как правило, до 400 000 ЕД в день. Не рекомендуется превышать ежедневную дозу ферментов в 15-20 тысяч ЕД FIP липазы на 1 кг массы тела. Прием капсул следует разделять в течение дня, проглатывать целиком, запивая большим количеством нещелочной жидкости (например, фруктовыми соками). Эффективность препаратов оценивают по копрограмме. При длительном применении необходимо назначать препараты железа.
Побочное действие
Побочные эффекты при применении ПФ встречаются крайне редко (менее 1 %) и чаще всего носят дозозависимый характер.
Наиболее важные побочные эффекты ПФ:

• Диарея.
• Запор.
• Тошнота.
• Аллергические реакции (чиханье, крапивница, бронхоспазм).
• Ощущения дискомфорта в области желудка.
• Острый панкреатит.
• Гиперурикемия и гиперурикозурия (при использовании высоких доз).
• Болевые ощущения в полости рта и анального отверстия (чаще у детей).

У больных муковисцидозом, длительно использующих высокие дозы ПФ, возможно развитие интерстициального фиброза. При целиакии на фоне атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в крови больных резко меняется обмен пуриновых оснований с накоплением высоких концентраций мочевой кислоты и увеличением ее экскреции. С осторожностью ПФ применяют у больных подагрой.
Противопоказания

• Острый панкреатит.
• Обострение хронического панкреатита.
• Механическая желтуха.
• Кишечная непроходимость.
• Повышенная чувствительность к препаратам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
ПФ совместимы с большинством лекарственных средств, используемых в клинической практике.
Антациды, содержащие кальций или магний, ослабляют действие ПФ.