Антиагреганты - группа лекарственных средств, влияющих на свертывание крови путем предотвращения агрегации клеточных элементов крови (эритроцитов, тромбоцитов) и разрушение таких агрегатов.
Историческая справка
Впервые ацетилсалициловая кислота (АСК) синтезирована Чарльзом Фредериком Герхардт в 1853 г.
10 августа 1897 г. Артур Ейхенгрин, работавший в лабораториях «Bayer» в Вуппертале, первый раз получил образцы АСК для медицинского применения. Первона - чально был известен лишь жаропонижающей эффект АСК, далее обнаружено ее болеутоляющее и противовоспалительное свойства. В первые годы АСК продавалась как порошок, а с 1904 г. в форме таблеток.
В 1953 г. Калган опубликовал первое сообщение о применении АСК для профилактики и лечения ишемической болезни сердца (ИБС).
Блокатор АДФ-рецепторов клопидогрель был открыт компанией Санофи-Синте- лабо и разрешен к продаже в Европейском Союзе в 1998 г., а в США - в 1997 г.
В 1983 г. разработаны антагонисты Пв/Ша гликопротеинових рецепторов тромбоцитов для лечения больных тромбастенией Гланцмана. В последние годы они широко используются в лечении пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема ST (в сочетании с гепаринами или АСК), для профилактики тромбоза и реокклюзии в связи с проведением чрезкожных вмешательств (ЧКВ).
Классификации антиагрегантов
АТС классификация
В: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗА B01A Антитромботические средства B01AC Антиагреганты
B01AC04 Клопидогрель B01AC05 Тиклопидин B01AC06 Кислота ацетилсалициловая B01AC07 Дипиридамол
B01AC56 Кислота ацетилсалициловая, комбинации
Классификация антиагрегантов в зависимости от мишени

• Эритроцитарные и тромбоцитарные антиагреганты: пентоксифиллин, алпро- стадил, клопидогрель.
• Тромбоцитарные антиагреганты: ацетилсалициловая кислота, дипиридамол,

тиклопидин, ксантинола никотинат.
Классификация антиагрегантов зависимости от механизма действия

• Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты: п ингибиторы циклооксигеназы:

• АСК, индобуфен, трифлузал; п блокаторы тромбоксана:
• пикотамид, ридогрел, вапипрост;

• Препараты, увеличивающие содержание цАМФ в тромбоцитах: п ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) тромбоцитов:

• дипиридамол, трифлузал;

п стимуляторы аденилатциклазы:

• илопрост.

• Блокаторы АДФ-рецепторов (тиенопиридины):

• тиклопидин; клопидогрель.

• Антагонисты Пв/Ша гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов:

• абциксимаб; эптифибатид, тирофибан, ламифибан.

Фармакокинетика
Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин)
Клопидогрель
Биодоступность высокая, максимальная концентрация в плазме создается через 1 ч. Клопидогрель относится к пролекарствам, его метаболит обладает активностью после биотрансформации в печени. Период полувыведения составляет 8 ч. Экскрети- руется с мочой и фекалиями.
Тиклопидин
Биодоступность составляет 80-90 % (увеличивается после приема пищи). Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч. Период полувыведения после приема первой дозы составляет 12-13 ч., и увеличивается до 4-5 дней при регулярном приеме. Концентрация в плазме создается на 2-3-й неделе лечения. Метаболизм происходит в печени, экскреция метаболитов осуществляется с мочой, частично в в неизменном виде выделяется с желчью.
Ингибиторы циклооксигеназы — АСК
Биодоступность АСК при приеме внутрь составляет 50-68 %, максимальная концентрация в плазме создается через 15-25 мин. (4-6 ч. для кишечнорастворимой формы с замедленным высвобождением). При всасывании АСК частично метаболи- зируется в печени и кишечнике с образованием салициловой кислоты - более слабого антиагреганта. В ургентной ситуации для повышения биодоступности и ускорения наступления эффекта первую таблетку АСК разжевывают во рту, что обеспечивает всасывание в системный кровоток, минуя печень. Период полувыведения АСК составляет 15-20 мин., салициловой кислоты - 2-3 ч. Экскреция АСК происходит в виде свободной салициловой кислоты через почки.
Ингибиторы ФДЭ тромбоцитов — дипиридамол
Быстро всасывается из желудка (большая часть) и тонкой кишки (незначительное количество) Почти полностью связывается с белками плазмы. Cmax - в течение 1 ч. после приема. T i/2 - 20-30 мин. Накапливается в первую очередь в сердце и эритроцитах. Метаболизируется печенью путем связывания с глюкуроновой кислотой, выводится с желчью в виде моноглюкуронида.
Фармакодинамика
Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин).
Препараты селективно и необратимо ингибируют связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокируют активацию тромбоцитов и подавляют их агрегацию. Через 2 ч. после приема внутрь разовой дозы клопидогрела наблюдается статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов (угнетение агрегации на 40 %). Максимальный эффект (60 % подавление агрегации) наблюдается на 4-7 сутки постоянного приема поддерживающей дозы препарата и сохраняется на протяжении 7-10 дней.
При повторном применении эффект усиливается, стабильное состояние достигается через 3-7 дней лечения (до 60 % ингибирования). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню по мере обновления тромбоцитов, что в среднем составляет 7 дней после прекращения приема препарата.
После приема внутрь в дозе 75 мг быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Концентрация препарата в плазме крови через 2 ч. после приема незначительная (0,025 мкг/л) в связи с быстрой биотрансформацией в печени.
Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное) образуется путем его окисления в 2-оксо-клопидогрель с последующим гидролизом. Окислительный этап регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени - 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, при этом в плазме крови его не выявляют. Максимальная концентрация метаболита в плазме крови (около 3 мг/л после повторного перорального приема в дозе 75 мг) происходит через 1 ч. после приема препарата.
Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратно связываются с белками плазмы крови. После приема препарата внутрь около 50 % принятой дозы выделяется с мочой и 46 % - с калом. Период полувыведения основного метаболита составляет 8 ч.
Действие тиклопидина начинается медленно, через 2 дня после приема препарата в дозе 250 мг 2 раза в сутки, пик эффекта приходится на 3-6 день лечения, а продолжительность действия достигает 4-10 суток. Терапевтический эффект сохраняется еще не менее 1 недели после его отмены, поэтому и не является средством «первой линии» для лечения ГКС.
После однократного приема внутрь в терапевтической дозе тиклопидин быстро и почти полностью всасывается, биодоступность препарата отмечается при его приеме после еды. Эффект торможения агрегации тромбоцитов не зависит от уровня в плазме крови. Около 98% тиклопидина обратимо связывается с белками плазмы крови.
Тиклопидин быстро метаболизируется в организме с образованием одного активного метаболита выводится преимущественно с мочой (50-60 %) и желчью (2330 %). Период полувыведения - 30-50 ч.
Ингибиторы циклооксигеназы — АСК
АСК ингибирует циклооксигеназу в тканях и тромбоцитах, что вызывает блокаду образования тромбоксана А2, одного из главных индукторов агрегации тромбоцитов. Блокада циклооксигеназы тромбоцитов носит необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни пластинок (в течение 7-10 дней), что обусловливает значительную продолжительность эффекта и после вывода лекарств из организма. В дозах свыше 300 мг/сут. АСК тормозит продукцию эндотелием антиагреганты и вазоди- лататоры простациклина, что служит одной из дополнительных оснований для использования ее низших доз (75-160 мг/сут.) в качестве антитромбоцитарного средства. Дозы АСК до 7 мг вероятные менее эффективны, а дозы от 160 мг/сут. повышают угрозу кровотечений.
Действие АСК начинается уже через 5 мин. после приема внутрь и достигает максимума через 30-60 мин., оставаясь стабильным на протяжении следующих 24 ч. Для восстановления функционального состояния тромбоцитов нужно не менее 72 ч. после однократного приема малых доз АСК. АСК снижает частоту случаев ГКС и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных нестабильной стенокардией продолжая приема АСК после стабилизации состояния больных достигается отдаленный профилактический эффект.
Ингибиторы ФДЭ тромбоцитов — дипиридамол
Препарат снижает сопротивление коронарных артерий на уровне мелких ветвей и артериол, увеличивает число коллатералей и коллатеральный кровоток, повышает концентрацию аденозина и синтез аденозинтрифосфата (АТФ) в миокарде, улучшает его сократимость, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), тормозит агрегацию тромбоцитов (улучшает микроциркуляцию, предупреждает артериальный тромбоз), нормализует венозный отток. уменьшает сопротивление мозговых сосудов, корректирует плацентарный кровоток; при угрозе преэклампсии предупреждает дистрофические изменения в плаценте, устраняет гипоксию тканей плода, способствует накоплению в них гликогена; предоставляет модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям.
Показания к применению

• Лечение и профилактика плацентарной недостаточности при осложненной беременности (дипиридамол).
• Как индуктор интерферона и иммуномодулятор для профилактики и лечения гриппа, острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) (АСК, дипиридамол).
• Лечение ОКС.
• Вторичная профилактика инфаркт миокарда (ИМ), тромбозов периферических артерий.
• Профилактика тромбоза и реокклюзии после чрезкожного вмешательства (ЧКВ), после аортокоронарного шунтирования (АКШ).
• Профилактика тромбоза и реокклюзии после пластики периферических артерий.
• Профилактика тромбоэмболий при постоянной форме фибрилляции предсердий.
• После протезирования клапанов сердца.
• При транзиторной церебральной ишемии, дисциркуляторний энцефалопатии.
• Профилактика повторного инсульта.
• Заболеваниях периферических сосудов.

Особенности применения антиагрегантов при ОКС

• Клопидогрель: если раньше пациент не принимал клопидогрель, первая доза составляет 300 мг (4 табл.) внутрь однократно (доза нагрузки), далее ежедневная поддерживающая доза - 75 мг (1 табл.) один раз в сутки независимо от приема пищи на протяжении от 1 до 9 мес. Если пациенту планируют выполнение АКШ (но не ЧКВ), клопидогрель не назначают или отменяют за 5, лучше 7 дней до операции для предупреждения опасных кровотечений.
• Тиклопидин: по 250 мг 2 раза в день после еды. При почечной недостаточности дозу уменьшают. Сочетание тиклопидина с АСК требует большой осторожности из-за высокого риска кровотечений. В первых 3 мес. лечение раз в 2 недели выполняют анализ крови с подсчетом форменных элементов и тромбоцитов.
• АСК: одноразовая суточная доза АСК показана при всех клинических состояниях, когда антитромбоцитарна профилактика имеет благоприятный профиль польза/риск: если пациент до поступления не принимал, первую дозу лекарств (325-500 мг) ему следует разжевать во рту (используют обычный, а не кишечнорастворимой аспирин).

Доказательные данные поддерживают применение АСК для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском в суточной дозе 75-100 мг (можно использовать кишечнорастворимые формы) один раз в сутки после еды. В ситуациях, когда необходим немедленный антитромботический эффект (ОКС или острый ишемический инсульт), необходимо ввести дозу нагрузки 160 мг.

• Дипиридамол: комбинацию низких доз АСК и дипиридамола (200 мг 2 раза в сутки) рассматривают как приемлемую для стартовой терапии у пациентов с некардиоемболичнимы церебральными ишемическими событиями, однако оснований для рекомендации этой комбинации пациентам с ИБС нет.

Противопоказания

• Индивидуальная непереносимость.
• Активное кровотечение.
• Эрозивно-язвенные процессы в ЖКТ или другие источники кровотечения из ЖКТ или мочевых путей.
• Склонность к кровотечениям.
• ОИМ, стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, декомпенсированная сердечная недостаточность, гипотензия (тяжелые формы), аритмия (для дипиридамола).
• Тяжелая аллергия в виде приступов бронхоспазма (в т. ч. бронхиальная астма, сочетающаяся с риносинусопатией, - «аспириновая астма»).
• Гемофилия и тромбоцитопении; активные кровотечения, в т. ч. кровоизлияния в сетчатку.
• Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ).
• Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.
• Геморрагический диатез.
• Гематологические нарушения: нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние (и указания на них в анамнезе).
• Возраст до 18 лет.
• Беременность и кормление грудью.
• Гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты

• Диспепсия и диарея.
• Желудочно-кишечные кровотечения.
• Эрозивно-язвенные поражения эзофагогастродуоденальной зоны.
• Внутричерепные кровоизлияния, нейтропении (в основном, в первые 2 недели лечения).
• Аллергические реакции (кожная сыпь).
• Бронхоспазм.
• Острый приступ подагры из-за нарушения экскреции уратов.
• Шум в голове, головокружение, головная боль.
• Мимолетная гиперемия лица.
• Боль в области сердца.
• Тахи- или брадикардия.

Лекарственные взаимодействия
Повышение риска кровотечений при назначении АСК с непрямыми антикоагулянтами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС); ослабление действия гипотензивных и мочегонных средств; потенцирование действия гипогликемических средств.
Ослабляют эффект дипиридамола производные ксантина (например, кофеин), антациды; усиливают - пероральные непрямые антикоагулянты, бета-лактамные антибиотики (пенициллин, цефалоспорин), тетрациклин, хлорамфеникол. Дипиридамол повышает гипотензивное действие антигипертензивных средств, ослабляет антихоли- нергичные свойства ингибиторов холинэстеразы. Гепарин повышает риск развития геморрагических осложнений.
Меры предосторожности
Следует избегать употребления натурального кофе и чая (возможно ослабление эффекта) при приеме дипиридамола.
Другие антиагреганты
В новую группу антиагрегантов относят блокаторы гликопротеинових рецепторов IIb/IIIa. Абциксимаб, тирофибан и эптифибатид - представители группы антагонистов гликопротеинових IIb/Ша рецепторов тромбоцитов. ПЬ/Ша-рецепторы (альфаПьбетта3-интегрины) расположены на поверхности кровяных пластинок В результате активации тромбоцитов конфигурация этих рецепторов меняется и повышает их способность к фиксации фибриногена и других адгезивных белков. Связывание молекул фибриногена с IIb/Ша рецепторами различных тромбоцитов приводит к их агрегации.
Фармакокинетика
Абциксимаб быстро и достаточно прочно соединяется с гликопротеинами
IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов после внутривенного (в/в) введения болюс около 2/3 лекарственного вещества в ближайшие несколько минут связываются с гликопро- теинамы IIb/IIIa. При этом T1/2 составляет около 30 мин. и для поддержания постоянной концентрации препарата в крови необходима в/в инфузия. После ее окончания концентрация абциксимаба снижается в течение 6 ч. Молекулы абциксимаба, находящиеся в связанном состоянии, способны переходить на гликопротеины IIb/IIIa новых тромбоцитов, поступающих в циркуляцию. Поэтому антитромбоцитарная актив - ность препарата сохраняеся достаточно долго - до 70 % рецепторов тромбоцитов остаются неактивными через 12 ч. после в/в введения и небольшого количества абциксимаба, связанного с тромбоцитами, выявляется в течение по крайней мере 14 сут.
Тирофибан и эптифибатид являются конкурентными антагонистами глико- протеинив IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов, прочной связи с ними не образуют, и антитромботическое действие этих средств быстро исчезает после уменьшения их концентрации в плазме крови. Максимальная концентрация достигается быстро. Степень связывания с белками 25 %. Период полувыведения 2,5 ч. Экскреция лекарств примерно на 50 % осуществляется с мочой.
Фармакодинамика
Абциксимаб - Fab-фрагмент химерных человеческо-мышиных моноклональных антител 7Е3, он обладает высоким сродством к IIb/Ша гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов и связывается с ними на длительное время (до 10-14 дней). Агрегация тромбоцитов нарушается на ее конечном этапе в результате блокады более 80 % рецепторов после прекращения введения препарата происходит постепенное (в течение 1-2 сут.) восстановление агрегационной способности кровяных пластинок.
Абциксимаб - неспецифический лиганд, он также блокирует рецепторы витро- нектина эндотелиоцитов, которые вовлечены в миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также рецепторы Mac-1 на активированных моноцитах и нейтрофилах Однако клиническое значение этих эффектов пока не ясно. Наличие антител к абциксимабу или его комплекса с рецептором тромбоцитов может быть причи - ной анафилаксии и опасной тромбоцитопении.
Доказана способность препарата Существенно улучшать прогноз у пациентов, ЧКВ, подвергшихся в первую очередь, у больных с ОКС, а также у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность абциксимаба при консервативном лечении ОКС не доказана (в отличие от эптифибатида и тирофибана). Исследуются возможности комбинации препарата и другим антагонистами гликопротеиновых IIb/Ша рецепторов с тромболитиками при лечении ОКС с подъемом ST.
Эптифибатид - блокатор гликопротеиновых IIb/Ша рецепторов тромбоцитов из класса RGD-миметиков. Принципиально механизм действия сходен с абциксима- бом, однако эптифибатид обладает селективностью в отношении IIb/Ша рецепторов.
Действие ептифибатиду наступает сразу же после внутривенного введения в дозе 180 мкг/кг. Подавлении агрегации носит обратный характер. Через 4 ч. после прекращения в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин. функция тромбоцитов достигает более 50 % первоначального уровня. В отличие от абциксимабу препарат, вероятно, эффективен при консервативном лечении ГКС.
Сравнительная характеристика блокаторов гликопротеинових рецепторов IIb/IIIa приведена в табл. 1.
Таблица 1
Сравнительная характеристика блокаторы гликопротеиновых рецепторов ПЬ/Ша

Препарат	Тип препарата	Молекулярный вес, дальтон	Период полувыведения из плазмы	50 % нормализация ф-ции тромбоцитов (после прекращения введения)
Абциксимаб	Антитело	50 000	Короткий (мин.)	12 ч.
Эптифибатид	Пептид	800	Продолжительный (2-3 ч.)	4 ч.
Тирофибан	Непептидный препарат	500	Продолжительный (2-3 ч.)	4 ч.

Показания к применению

• Профилактика тромбоза и реокклюзии в связи с проведением ЧКВ (в т. ч. с установкой стента) у пациентов с ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST), у пациентов из группы высокого риска.
• ОКС без подъема ST (в сочетании с АСК, нефракционированным гепарином (НФГ) или низкомолекулярным гепарином (НМГ), а также возможно с тикло- пидином) для предотвращения тромбообразования.
• При лечении больных ДВС-синдром (в комбинации с гепарином), при инфекционном токсикозе, септицемии (шок) - для дипиридамола.
• При обезвоживании; у больных с протезами клапанов сердца; при проведении гемодиализа - для дипиридамола.

Применение при ОКС
Абциксимаб вводят в/в болюсно (за 10-60 мин. до ЧКВ в дозе 0,25 мг/кг, затем 0,125 мкг/кг/мин. (макс. 10 мкг/мин.) в течение 12-24 ч.
Эптифибатид вводят в/в струйно болюс в дозе 180 мкг/кг в течение 1-2 мин., затем капельно - в дозе 2 мкг/кг/мин. (При уровне сывороточного креатинин до 2 мг/дл), в дозе 1 мкг/кг/мин. (При уровне креатинина 2-4 мг/дл) в течение 72 ч. или выписки. При необходимости, время лечения можно увеличить до 96 ч. максимально. Если планируют ЧКВ, эптифибатид начинают вводить непосредственно перед операцией и продолжают не менее 12 ч. Активированное время свертывания крови необходимо контролировать на уровне 200-300 с.
Меры предосторожности
Абциксимаб необходимо набирать в шприц через фильтр 0,2-0,22 микрон с низким уровнем связывания белков для уменьшения вероятности развития тромбоцитопении из-за наличия белковых примесей. Не рекомендуется применять абциксимаб после ангиопластики, если после операции вводился декстран. Контроль коагуляции осуществляют изначально, каждые 15-30 мин. в течение ангиопластики и каждые 12 ч. к удалению катетеров. Оценивают показатели: активированное время свертывания крови (на уровне 300-350 с), содержание гемоглобина, гематокрит, число тромбоцитов.
Противопоказания

• Внутреннее кровотечение; кровотечение из ЖКТ в анамнезе (в течение последних 6 недель).
• Нарушения мозгового кровообращения (в т. ч. в анамнезе в пределах 2 лет, или при наличии значительных резидуальних неврологических проявлений);
• Внутричерепные новообразования.
• Предыдущие нарушения коагуляции (геморрагический диатез, тромбоцитопения lt; 100 г 109/л).
• Лечение непрямыми антикоагулянтами в течение 7 и более дней).
• Обширная хирургическая операция или тяжелая травма в предыдущие 1,5 месяца.
• Тяжелая артериальная гипертензия.
• Васкулиты.
• Возраст до 18 лет.
• Беременность и кормление грудью.
• Большие хирургические вмешательства в течение последних 6 недель.
• Зависимость от гемодиализа в связи с почечной недостаточностью.
• Одновременное применение другого ингибитора IIb/Ша рецепторов тромбоцитов для парентерального введения.
• Гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты

• Кровотечения (в т.ч. внутричерепное, забрюшинное).
• Брадикардия, АВ-блокада, гипотензия.
• Диспепсия (тошнота, рвота).
• Спутанность сознания, нарушение зрения.
• Гипериммунные реакции (тромбоцитопения, анемия, лейкоцитоз, плевральный выпот, пневмонит, кожаный сыпь, анафилактический шок).

Риск кровотечений повышен у лиц старше 70 лет и массой тела менее 70 кг. Лечение тяжелых кровотечений предусматривает переливание тромбоцитарной массы.
Новые блокаторы рецепторов тромбоцитов GP Ilb/IIIa, выпускаемых в формах для приема внутрь (ксемилофибан, фрадафибан и др.), существенно расширяют возможности применения лекарственных средств этой группы с профилактической целью.
Новые направления в фармакологии антиагрегантное препаратов
Ридогрель - комбинированный ингибитор тромбоксан А2-синтетазы и антагонист рецепторов к тромбоксану А2/ендопироксиду простагландина прошел испытания в исследовании RAPT (Ridogrel Versus Aspirin Patency Trial - Ридогрель против аспирина в открытии коронарных артерий) по сравнению с АСК у больных ОИМ, которым вводили стрептокиназу. Ридогрель не улучшил раскрытия коронарных сосудов по данным ангиографии, но при ретроспективном анализе отмечено снижение частоты новых возникших ишемических приступов.
Тербогрель - другой препарат этой группы, является активным при пероральном применении ингибитором тромбоксана А2-синтетазы и антагонист рецепторов к тромбоксану А2. В доклинических исследованиях показал способность предупреждать развитие тромбозов. У пациентов с первичной легочной гипертензией тер- богрель снижал содержание метаболитов тромбоксана на 98 %. У большого количества пациентов его прием сопровождался резкой болью в нижних конечностях, что ограничивало клиническое применение.
На сегодняшний день не удалось превзойти АСК в ее угнетающем действии на тромбоксан А2. Определенные клинические перспективы могут иметь другие модификации АСК, например, как его производные, способствующие высвобождению окиси азота. В эксперименте АСК, высвобождающая окись азота, снижала частоту рестенозов в сравнении с традиционной формой АСК.
Кангрелор и AZD6140
В стадии клинического изучения находятся два обратных антагониста рецепторов P2Y12: кангрелор и AZD6140. Их химическая структура существенно отличается от структуры средств, необратимо блокируют рецептор P2Y12.
Кангрелор вводится в/в. Для проявления антитромбоцитарной активности не требуется дополнительное преобразование кангрелора. Его действие на тромбоциты наступает быстро (практически немедленно) и также быстро прекращается. Проведенные отдельные испытания показали, что у больных, подлежащих ЧКВ, эффекты кангрелора сопоставимы с эффектами ингибитора гликопротеинов IIb/IIIa абцик- симаба.
Сравнение эффективности кангрелора и клопидогрела осуществляется в CHAMPION-PCI - крупном рандомизированном исследовании у больных ОКС, которым требуется выполнение ЧКВ. В испытании изучаются преимущественно острые эффекты применяемых лекарств, поскольку составленной первичной конечной точкой являются события (смерть, инфаркт миокарда, или реваскуляризация из-за ишемии), события в первые 48 часов.
AZD6140 - перове средство для приема внутрь, что обратно подавляет функцию тромбоцитов (первый «обратимый антитромбоцитарний агент»). AZD6140 воздействует непосредственно на рецептор P2Y12, и не требует предварительного метаболи - ческого активирования. Действие наступает быстро, пик подавления индуцированной агрегации тромбоцитов достигается через 2-4 ч. после приема.
Антагонисты рецепторов, активируемых протеазами
Мощным стимулятором тромбоцитов является тромбин. Его образование происходит на поверхности активированных тромбоцитов после взаимодействия тканевого фактора с факторами свертывания плазмы крови. Действие тромбина на тромбоцит частично осуществляется через 2 сцепленных с G-протеин G-protei coupled) специфических рецептора, таких, которые активируются протеазами (protease-activated receptors) - PAR1 и PAR4. PAR1 - рецептор с высокой аффиностью - является основным объектом действия тромбина на тромбоцит. PAR4 связывает тромбин менее эффективно и дополняет действие PAR1 на поздних стадиях активации тромбоцитов.
Созданы и испытываются в качестве антитромбоцитарных терапевтических средств антагонисты как PAR1, так и PAR4. Изучается возможность одновременного действия на PAR1 и PAR4, которая предположительно позволит добиться более эффективного ингибирования вызванного тромбином активации тромбоцитов, чем влияние только на один из этих рецепторов.
В настоящее время проходят клинические испытания двух антагонистов PAR1 - E5555 и SCH530348. Изучаются безопасность и переносимость E5555 у больных с ОКС без подъема сегмента ST, а также его воздействие на маркеры воспаления. SCH530348 сравнивается со стандартным лечением (АСК, клопидогрель) в многоцентровом рандомизированном крупном испытании TRA • CER также на больных с ОКС с подъемом сегмента ST. В испытании будет оценена способность SCH530348 предупреждать сосудистые события в течение не менее, чем 1 года лечения.
Антагонисты адгезии тромбоцитов
Адгезия тромбоцитов признана первичным этапом тромбогенеза, важна как для возникновения атеросклеротического процесса, так и для его прогресса. Создаются средства, способные влиять на адгезию тромбоцитов, препятствуя их взаимодействию с субендотелиальнимыми компонентами поврежденной сосудистой стенки. Изучается ингибитор коллагена ClqTNF-связанный протеин-1, который ингибирует агрегацию тромбоцитов, блокируя способность фактора Виллебранда связываться с коллагеном, таким образом, прерывая адгезию и тромбогенез.
Другое вещество изучаемого - DZ-697b - способно селективно ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном или фактором Виллебранда у человека ex vivo. В эксперименте на животных она производила более выраженное антитром- боцитарное и антитромботическое действие, чем АСК, с меньшим риском кровотечения.
К вмешательствам, потенциально способных тормозить адгезию тромбоцитов относится и применение моноклональных антител против фактора Виллебранда и гликопротеинов Ib и VI.