Фармакокинетика
Метформин почти полностью абсорбируется в ЖКТ, в кале определяется 2030 % дозы. После перорального применения метформина пик концентрации в плазме (Стах) достигается через 1-3 ч. Абсолютная биодоступность метформина составляет около 50-60 %. При использовании рекомендуемых доз и обычном интервале дозирования равновесные концентрации в плазме крови достигаются за 24-48 ч. и составляют lt; 1 мкг/мл. После применения максимальных доз метформина максимальная его концентрация не превышала 4 мкг/мл. Употребление пищи снижает и замедляет всасывание метформина. Связывание с белками плазмы крови незначительное.
Метформин выводится в неизмененном виде с мочой, метаболиты до настоящего времени не идентифицированы. Почечный клиренс метформина составляет около 400 мл/мин., что свидетельствует об активной канальцевой секреции. Средний период полувыведения (T1/2) составляет приблизительно 9-12 ч., а через 24 ч. после однократного приема метформин не обнаруживается в плазме крови. При нарушениях функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому T1/2 пролонгируется, а концентрация препарата в плазме крови повышается.
Фармакодинамика и ведущие фармакодинамические эффекты
Антигипергликемический эффект метформина связан с его способностью подавлять глюконеогенез. Под действием препарата не только повышается аффинность инсулиновых рецепторов и изменяется их конформация, но и стимулируются рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала. Метформин усиливает киназную активность и процессы фосфорилирования инсулиновых рецепторов, в том числе Р-субъединицы. Параллельно с этим усиливаются такие эффекты инсулина, как транскрипция, трансляция и синтез ключевых ферментов, ответственных за транслокацию собственных транспортеров глюкозы на плазматическую мембрану, что приводит к увеличению поглощения глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками. Этот механизм является важнейшим звеном в антигипергликеми- ческом действии метформина.
Метформин способен снижать как базовый уровень глюкозы в крови, так и ее уровень после приема пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и потому не приводит к развитию гипогликемии и не вызывает гипогликемического эффекта у здоровых лиц.
Положительный эффект на липидный обмен метформина обусловлен за счет уменьшения процессов окисления жиров и ингибирования продукции свободных жирных кислот: снижение общего холестерина на 10 %, триглицеридов - на 20-30 %, повышение уровня липопротеидов высокой плотности на 20-30 %.
Метформин - единственный ПГП, который способствует уменьшению массы тела у больных СД 2 типа, страдающих ожирением, за счет подавления аппетита, снижения абсорбции глюкозы в кишечнике и стимуляции анаэробного гликолиза.
Фибринолитическое действие метформина обусловлено снижением уровней ингибитора активатора плазминогена-1 и фактора Виллебрандта.
Метформин является единственным из антидиабетических препаратов, обладающим доказанным влиянием на снижение частоты осложнений СД 2 типа. В ряде клинических и экспериментальных исследований было выявлено прямое благоприятное воздействие метформина на микроциркуляцию и функцию эндотелия. Препарат тормозит развитие пролиферации гладкомышечных элементов стенки сосудов, положительно действуя на сердечно-сосудистую систему и предотвращая появление диабетической ангиопатии.
Показания:

• сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии (особенно у пациентов с ожирением);
• сахарный диабет 1 типа в комбинации с инсулином.

Рекомендовано начинать прием метформина с низких доз - 500-850 мг, принимаемых вместе с пищей (завтрак и/или ужин). При необходимости, через неделю от начала терапии и при условии отсутствия побочных эффектов, дозу препарата можно увеличить до 500-850 мг дважды в сутки. Оптимальная суточная доза метформина составляет 1500-2000 мг (500 мг трижды или 850-1000 мг дважды в день). Если в ответ на увеличение дозы развиваются побочные эффекты, то доза снижается до первоначальной, с возможной попыткой увеличения дозы в последующем. При монотерапии снижение HbA1c составляет 0,9-1,5 %.
Если изменения образа жизни и максимально переносимые дозы метформина не позволили добиться целей терапии и их удержания в течение 2-3 мес., должны быть назначены другие ПГП (препараты сульфонилмочевины, тиозолидиндионы или инсулин). При этом, если уровень HbA1c выше, чем 8,5 %, то комбинированная терапия должна назначаться на ранних этапах.
Побочные действия
Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, отсутствие аппетита, метеоризм, диарея, боль в животе; часто - металлический привкус во рту. Эти симптомы возникают чаще в начале лечения и, как правило, исчезают самостоятельно. Выраженность данных симптомов уменьшается при назначении антацидов, производных атропина или спазмолитиков. Во избежание развития этих побочных эффектов, рекомендуют назначать препарат во время или в конце приема пищи 2-3 раза в сутки. Если диспепсические симптомы постоянны, лечение метформином следует прекратить.
Со стороны обмена веществ: редко - при продолжительном лечении - гиповитаминоз В12 (нарушение всасывания). Это следует учитывать у пациентов с мега- лобластной анемией; очень редко - лактатацидоз (требует отмены лечения).
Гепатобилиарные нарушения: отдельные сообщения - нарушение функции печени или гепатит, которые проходят после отмены метформина.
Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - мегалобластная анемия.
Со стороны кожи: очень редко - эритема, зуд, крапивница, высыпания.
Другие: нарушение вкуса.
Противопоказания

• Диабетический кетоацидоз.
• Диабетическая прекома, кома.
• Нарушения функции почек (клиренс креатинина lt; 60 мл/мин.).
• Острые заболевания, протекающие с риском развития нарушений функции почек (дегидратация (при диарее, рвоте)).
• Лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания.
• Состояния гипоксии (шок, сепсис, почечные инфекции, бронхолегочные заболевания).
• Выраженные клинические проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда и т. п.).
• Тяжелые хирургические операции и травмы (когда целесообразно проведение инсулинотерапии).
• Нарушение функции печени, хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем.
• Лактатацидоз (в т. ч. в анамнезе).
• Применение не менее чем за 2 дня до и на протяжении 2 дней после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных веществ.
• Соблюдение гипокалорийной диеты (lt; 1000 ккал/сут.).
• Период беременности и кормления грудью.
• Не рекомендуют применять препарат у лиц в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития лактатацидоза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Требует осторожности сочетание метформина с производными сульфонилмоче- вины и инсулином, поскольку есть риск развития гипогликемии.
Гипогликемический эффект метформина уменьшают системные и местные глюкокортикостероиды, симпатомиметики, глюкагон, адреналин, гестагены, эстрогены, гормоны щитовидной железы, производные кислоты никотиновой, тиазидные диуретики и фенотиазины. Риск развития лактатацидоза повышает этанол, поэтому при приеме препарата употребление алкоголя необходимо избегать. Это же касается и лекарственных препаратов, которые содержат алкоголь. Выведение Метформина из организма замедляет циметидин, что увеличивает риск возникновения молочнокислого ацидоза.
Ингибиторы АПФ, антагонисты бета-2-адренорецепторов, ингибиторы моноами- ноксидазы, производные циклофосфамида и сам циклофосфамид, производные кло- фибрата, НПВП и окситетрациклин могут потенцировать гипогликемический эффект метформина.
Внутривенное или внутриартериальное применение йодсодержащих контрастных препаратов для проведения рентген-исследований может вызвать почечную недостаточность, в результате кумуляции метформина увеличивается риск развития лактоацидоза. Прием метформина в таких случаях прекращают до, во время и на протяжении 2 суток после проведения рентген-исследований. Терапию метформином восстанавливают после повторной оценки функция почек.
Не рекомендуется комбинация даназола с метформином, поскольку возможна гипергликемия. Амилорид, морфин, хинин, ванкомицин, хинидин, циметидин, триам- терен, ранитидин, прокаинамид, нифедипин (а так же другие ингибиторы кальциевых каналов), триметоприм, фамотидин и дигоксин секретируются почечными канальцами. При параллельном приеме метформина они способны конкурировать за тубулярные транспортные системы, поэтому при продолжительном употреблении вызывают повышение плазменной концентрации активного вещества метформина на 60 %.
Гуар и холестирамин тормозят всасывание метформина, что сопровождается снижением его эффективности. Эти препараты необходимо принимать только через несколько часов после приема метформина. Препарат усиливает эффекты внутренних антикоагулянтов класса кумаринов.