C01BD. Антиаритмические препараты III класса
Историческая справка
Класс представлен, прежде всего, амиодароном. Амиодарон был синтезирован бельгийской компанией Labaz в 1961 г. и представлен как антиангинальный препарат. Через несколько лет на основании информации об удлинении амиодароном фазы реполяризации потенциала действия (ПДК), аргентинский терапевт М. Розенбаум начал применять его для лечения пациентов с суправентрикулярными и желудочковыми аритмиями с выраженным положительным эффектом. Амиодарон, как высокоэффективный антиаритмический препарат (ААП) без побочных эффектов, стал широко применяться в Европе, странах Южной Америки.
АТС классификация
С: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С01 Препараты для лечения заболеваний сердца C01B Антиаритмические препараты I и III класса 01ED Антиаритмические препараты III класса
С01ВD01 Амиодарон C01BD02 Бретилий тозилат
Фармакокинетика
Основные фармакокинетические параметры антиаритмических препаратов III класса представлены в табл. 1.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры ААП III класса
Амиодарон
Применяют внутрь и парентерально. Всасывается медленно (около 20-55 %), на 95-96 % связывается с белками плазмы, интенсивно накапливается в жировой ткани и органах с хорошим кровоснабжением (концентрация амиодарона в миокарде в 20 раз выше, чем в плазме, а в жировой ткани - в 300 раз выше, чем в плазме), что ведет к очень медленному достижению стабильной терапевтической концентрации и длительному выведению.
Накопление препарата длится 3-10 дней, однако полное антиаритмическое действие наблюдается через 2-3 недели. Учитывая, что амиодарон в значительной степени накапливается в жировых тканях, нет связи между его концентрацией в плазме крови и антиаритмическим эффектом. Амиодарон биотрансформируется в печени с образованием активного метаболита дезэтиламиодарона, выводится с жёлчью, поэтому при заболеваниях почек не накапливается в организме. При передозировке гемосорбция малоэффективна. Около 25 % препарата проникает в грудное молоко. Выведение препарата двухфазное: начальная фаза составляет 2-10 дней, конечная - 4055 дней, активный метаболит выводится в среднем 61 день.
Бретилий тозилат
Применяется внутрь и парентерально. При приеме внутрь не полностью всасывается из ЖКТ, биодоступность низкая. При в/м введении абсорбируется хорошо. Не метаболизируется в организме, выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения - около 4-17 ч. При передозировке возможно применение гемодиализа.
Фармакодинамика
ААП III класса удлиняют ПДК и рефрактерный период в предсердии, желудочках, пучке Гиса и волокнах Пуркинье путем блокирования калиевых каналов в фазу 2.
Амиодарон
Препарат вызывает выраженное уменьшение амплитуды ПДК и скорости спонтанной диастолической деполяризации пейсмекерных клеток, увеличивает длительность ПДК и рефрактерных периодов предсердий и желудочков, что приводит к уменьшению автоматизма синусового узла, замедлению атрио-вентрикулярного (АВ) проведения и уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС).
Имея свойства всех классов ААП, амиодарон имеет гораздо более широкий диапазон электрофизиологических эффектов, чем другие ААП III класса. В высоких дозах, кроме блокады калиевых каналов, он частично блокирует быстрые натриевые каналы (I класс), входящий кальциевый поток (IV класс). Неконкурентная блокада альфа- и бета-адренорецепторов (II класс) и инактивация кальциевых каналов гладкомышечных клеток артерий обуславливает его антиангинальный эффект. Амиодарон уменьшает потребность миокарда в кислороде и способствует накоплению макро- эргических фосфатов в кардиомиоцитах. Мембраностабилизирующей эффект амио- дарона, присущий ААП I класса, при длительном применении становится менее выраженным. Амиодарон в результате гомогенного продления ПДК в левом и правом желудочках уменьшает дисперсию рефрактерности и снижает риск внезапной смерти от фибрилляции желудочков, в том числе и в острую стадию инфаркта миокарда.
Амиодарон, который является аналогом тиреоидных гормонов (содержит 37 % йода в молекуле, взаимодействует с рецепторами тиреоидных гормонов в ядре клеток), тормозит синтез тироксина, а также его превращение в активный трийодтиронин и препятствует захвату этих гормонов кардиомиоцитами и гепатоцитами. Все это ослабляет стимулирующее влияние тиреоидных гормонов на миокард, хотя в ряде случаев нехватка трийодтиронина приводит к его гиперпродукции и тиреотоксикозу.
При парентеральном введении возможен отрицательный инотропный эффект. При пероральном приеме амиодарон практически не влияет на центральную гемодинамику и сократительную способность миокарда, хотя вследствие развившейся брадикардии и снижения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) возможно увеличение минутного объема.
Бретилий тозилат
Бретилия тозилат подобно амиодарону оказывает антиадренергическое действие и удлиняет ПДК кардиомиоцитов (прежде всего в желудочках). Антиадренергические эффекты препарата связаны с уменьшением выделения норадреналина из пресинаптических нервных окончаний и таким образом влияния нейромедиатора на адренорецепторы.
Показания и принципы использования
Амиодарон
Учитывая, что амиодарон продлевает рефрактерный период предсердий и желудочков, его применяют при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях. Доказана его высокая эффективность для фармакологической кардиоверсии при фибрилляции предсердий (ФП). Он является препаратом выбора для пациентов с артериальной гипертензией, выраженной гипертрофией левого желудочка, хронической сердечной недостаточностью и ФП длительностью более 7 суток. Рекомендуемые дозы амирдарона с доказанной эффективностью при фармакологической кардиоверсии у пациентов с ФП представлены в табл. 2.
Таблица 2
Рекомендованные дозы амиодарона при фармакологической кардиоверсии
у пациентов с ФП
Типичными дозами амиодарона для поддержания синусового ритма у пациентов с ФП является 100-400 мг/сутки. Его также назначают для контроля ЧСС при постоянной ФП, когда другие препараты неэффективны или противопоказаны. В этом случае амиодарон назначают внутрь по следующей схеме: 800 мг/сутки в течение 1 недели, 600 мг мг/сутки в течение 1 недели, 400 мг/сутки в течение 4-6 недель, поддерживающая доза - 200 мг/сутки. Его назначают также для контроля ЧСС. В ургент- ной ситуации пациентам с сердечной недостаточностью в/в в дозе 150 мг в течение 10 мин. поддерживающая доза составляет 0,5-1,0 мг/мин.
При злокачественных желудочковых нарушениях ритма у больных с тяжелой дисфункцией левого желудочка амиодарон является препаратом выбора. Доза амио- дарона в период насыщения составляет 600-1200 мг/сут., в дальнейшем ее снижают до минимальной эффективной. У пациентов с обратной стойкой желудочковой тахикардией или в случае фибрилляции желудочков предпочтение отдают в/в введению амиодарона (5 мг/кг в течение первого часа, затем 900-1200 мг в течение 24 ч.).
Амиодарон входит в алгоритмы сердечно-легочной реанимации при фибрилляции желудочков и является единственным ААП, рекомендуемым для использования при рефрактерности до трех повторных процедур дефибриляции. Стартовой дозой является 300 мг амиодарона, разведенные в 20 мл 5 % раствора глюкозы, вводимых в/в болюсно. Дополнительно рекомендуют обеспечить инфузию амиодарона 1 мг/минуту в течение 6 ч., а затем со скоростью 0,5 мг/мин. Возможно дополнительное введение 150 мг амиодарона до достижения максимальной дозы - 2 г.
Амиодарон применяют также как эффективное средство для профилактики и лечения пароксизмальных аритмий при синдроме преждевременного возбуждения желудочков (синдромы Вольфа-Паркинсона-Уайта, Клерка-Леви-Кристеско).
Благодаря его антиангинальной активности и отсутствия существенного негативного инотропного действия, амиодарон широко используют при лечении ишемической болезни сердца (ИБС), при сопутствующих нарушениях сердечного ритма и хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Важным показанием к применению амиодарона является профилактика желудочковых тахиаритмий у больных с высоким риском внезапной смерти. По результатам 15 рандомизированих исследований (AVID, ATMA EMIAT, GEMICA, CHF-STAT и др.) в которых изучалось влияние амиодарона на риск внезапной смерти у больных с дисфункцией левого желудочка у пациентов после инфаркта миокарда, а также после реанимации в связи с остановкой сердца, оказалось, что при длительной терапии амиодароном общая смертность снижалась на 19 % (р lt; 0,01 %), сердечная смертность - на 23 % (р lt; 0,001 %), внезапная смертность - на 30 % (р lt; 0,001).
Бретилий тозилат
Бретилий тозилат в настоящее время не находит широкого применения из-за относительно высокой частоты побочных эффектов (чаще всего - выраженное снижение артериального давления). В основном препарат применяют при опасных для жизни желудочковых аритмиях, для премедикации перед дефибриляцией или при неэффективности других ААП.
Побочное действие
Амиодарон
При длительном лечении амиодароном побочные эффекты связаны с накоплением препарата в различных органах и тканях или с постепенным формированием местных аутоиммунных реакций. Его основными побочными эффектами являются:
В остром лекарственном тесте препараты III класса могут вызвать угнетение автоматизма синусового узла и АВ-проводимости вплоть до блокады. В связи с удлинением интервала QT возможно развитие тяжелых аритмогенных реакций (пароксизмы пируэтной желудочковой тахикардии). Аритмогенное действие (при лечении препаратом в низких дозах) встречается крайне редко (менее 1 %) и значительно реже, чем при лечении хинидином, прокаинамидом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном или соталолом. Амиодарон имеет незначительный отрицательный инотропный эффект, который выражен меньше, чем у вышеперечисленных средств. При использовании низких доз амиодарона (до 200 мг/сут.) общая частота побочных эффектов составляет в среднем 17-52 %. В 1-15 % случаев амиодарон приходится отменять из-за побочных эффектов.
Противопоказания
Общими противопоказаниями к назначению ААП III класса являются: ХСН ПБ- III стадии, кардиогенный шок, коллапс, АВ-блокада II-III степени, аритмии, связанные с интоксикацией сердечными гликозидами, синдром слабости синусового узла, беременность, лактация.
Назначение амиодарона при удлиненном интервале QT может привести к развитию угрожающих жизни тахиаритмий. Непредсказуемость изменения функции щитовидной железы при приеме амиодарона ограничивает его применение у больных с клинически значимой патологией щитовидной железы.
Все препараты III класса при назначении одновременно с блокаторами кальциевых каналов, блокаторами бета-адренорецепторов могут вызвать АВ-блокаду и угнетение сократительной способности миокарда.
Из-за высокой способности амиодарона связываться с белками крови, он может значительно повышать концентрацию сердечных гликозидов и некоторых ААП в плазме крови, поэтому назначать его больным, принимающим сердечные гликозиды, хинидин и прокаинамид, следует с осторожностью.
Амиодарон влияет на активность цитохромов печени и способен изменять фармакологические свойства статинов, их биодоступность и продолжительность действия, что надо учитывать при одновременном назначении этих препаратов.
Класс представлен, прежде всего, амиодароном. Амиодарон был синтезирован бельгийской компанией Labaz в 1961 г. и представлен как антиангинальный препарат. Через несколько лет на основании информации об удлинении амиодароном фазы реполяризации потенциала действия (ПДК), аргентинский терапевт М. Розенбаум начал применять его для лечения пациентов с суправентрикулярными и желудочковыми аритмиями с выраженным положительным эффектом. Амиодарон, как высокоэффективный антиаритмический препарат (ААП) без побочных эффектов, стал широко применяться в Европе, странах Южной Америки.
АТС классификация
С: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С01 Препараты для лечения заболеваний сердца C01B Антиаритмические препараты I и III класса 01ED Антиаритмические препараты III класса
С01ВD01 Амиодарон C01BD02 Бретилий тозилат
Фармакокинетика
Основные фармакокинетические параметры антиаритмических препаратов III класса представлены в табл. 1.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры ААП III класса
|
Показатель |
Амиодарон |
Бретилий тозилат |
|
Биодоступность, % |
20-55 |
Низкая |
|
Связь с белками, % |
95-96 |
0 |
|
Активные метаболиты |
Есть |
Нет |
|
Почечный клиренс, % |
0 |
95 |
|
Период полувыведения |
30 дней |
4-17 ч. |
Амиодарон
Применяют внутрь и парентерально. Всасывается медленно (около 20-55 %), на 95-96 % связывается с белками плазмы, интенсивно накапливается в жировой ткани и органах с хорошим кровоснабжением (концентрация амиодарона в миокарде в 20 раз выше, чем в плазме, а в жировой ткани - в 300 раз выше, чем в плазме), что ведет к очень медленному достижению стабильной терапевтической концентрации и длительному выведению.
Накопление препарата длится 3-10 дней, однако полное антиаритмическое действие наблюдается через 2-3 недели. Учитывая, что амиодарон в значительной степени накапливается в жировых тканях, нет связи между его концентрацией в плазме крови и антиаритмическим эффектом. Амиодарон биотрансформируется в печени с образованием активного метаболита дезэтиламиодарона, выводится с жёлчью, поэтому при заболеваниях почек не накапливается в организме. При передозировке гемосорбция малоэффективна. Около 25 % препарата проникает в грудное молоко. Выведение препарата двухфазное: начальная фаза составляет 2-10 дней, конечная - 4055 дней, активный метаболит выводится в среднем 61 день.
Бретилий тозилат
Применяется внутрь и парентерально. При приеме внутрь не полностью всасывается из ЖКТ, биодоступность низкая. При в/м введении абсорбируется хорошо. Не метаболизируется в организме, выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения - около 4-17 ч. При передозировке возможно применение гемодиализа.
Фармакодинамика
ААП III класса удлиняют ПДК и рефрактерный период в предсердии, желудочках, пучке Гиса и волокнах Пуркинье путем блокирования калиевых каналов в фазу 2.
Амиодарон
Препарат вызывает выраженное уменьшение амплитуды ПДК и скорости спонтанной диастолической деполяризации пейсмекерных клеток, увеличивает длительность ПДК и рефрактерных периодов предсердий и желудочков, что приводит к уменьшению автоматизма синусового узла, замедлению атрио-вентрикулярного (АВ) проведения и уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС).
Имея свойства всех классов ААП, амиодарон имеет гораздо более широкий диапазон электрофизиологических эффектов, чем другие ААП III класса. В высоких дозах, кроме блокады калиевых каналов, он частично блокирует быстрые натриевые каналы (I класс), входящий кальциевый поток (IV класс). Неконкурентная блокада альфа- и бета-адренорецепторов (II класс) и инактивация кальциевых каналов гладкомышечных клеток артерий обуславливает его антиангинальный эффект. Амиодарон уменьшает потребность миокарда в кислороде и способствует накоплению макро- эргических фосфатов в кардиомиоцитах. Мембраностабилизирующей эффект амио- дарона, присущий ААП I класса, при длительном применении становится менее выраженным. Амиодарон в результате гомогенного продления ПДК в левом и правом желудочках уменьшает дисперсию рефрактерности и снижает риск внезапной смерти от фибрилляции желудочков, в том числе и в острую стадию инфаркта миокарда.
Амиодарон, который является аналогом тиреоидных гормонов (содержит 37 % йода в молекуле, взаимодействует с рецепторами тиреоидных гормонов в ядре клеток), тормозит синтез тироксина, а также его превращение в активный трийодтиронин и препятствует захвату этих гормонов кардиомиоцитами и гепатоцитами. Все это ослабляет стимулирующее влияние тиреоидных гормонов на миокард, хотя в ряде случаев нехватка трийодтиронина приводит к его гиперпродукции и тиреотоксикозу.
При парентеральном введении возможен отрицательный инотропный эффект. При пероральном приеме амиодарон практически не влияет на центральную гемодинамику и сократительную способность миокарда, хотя вследствие развившейся брадикардии и снижения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) возможно увеличение минутного объема.
Бретилий тозилат
Бретилия тозилат подобно амиодарону оказывает антиадренергическое действие и удлиняет ПДК кардиомиоцитов (прежде всего в желудочках). Антиадренергические эффекты препарата связаны с уменьшением выделения норадреналина из пресинаптических нервных окончаний и таким образом влияния нейромедиатора на адренорецепторы.
Показания и принципы использования
Амиодарон
Учитывая, что амиодарон продлевает рефрактерный период предсердий и желудочков, его применяют при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях. Доказана его высокая эффективность для фармакологической кардиоверсии при фибрилляции предсердий (ФП). Он является препаратом выбора для пациентов с артериальной гипертензией, выраженной гипертрофией левого желудочка, хронической сердечной недостаточностью и ФП длительностью более 7 суток. Рекомендуемые дозы амирдарона с доказанной эффективностью при фармакологической кардиоверсии у пациентов с ФП представлены в табл. 2.
Таблица 2
Рекомендованные дозы амиодарона при фармакологической кардиоверсии
у пациентов с ФП
|
Способ назначения |
Схема дозирования |
|
Перорально |
В стационаре: 1,2—1,8 г/сутки, разделенные на несколько приемов, до достижения суммарной дозы 10 г; затем в поддерживающей дозе 200—400 мг/сутки или однократно из расчета 30 мг/кг массы тела. Амбулаторно: 600—800 мг/сутки, разделенные на несколько приемов, до достижения суммарной дозы 10 г; затем в поддерживающей дозе 200—400 мг/добу |
|
В/в или перорально |
5-7 мг/кг в течение 30—60 мин.; затем по 1,2—1,8 г/сутки в виде непрерывного в/в введения или разделенных на несколько приемов перорально, до достижения суммарной дозы 10 г; затем в поддерживающей дозе 200-400 мг/сутки |
Типичными дозами амиодарона для поддержания синусового ритма у пациентов с ФП является 100-400 мг/сутки. Его также назначают для контроля ЧСС при постоянной ФП, когда другие препараты неэффективны или противопоказаны. В этом случае амиодарон назначают внутрь по следующей схеме: 800 мг/сутки в течение 1 недели, 600 мг мг/сутки в течение 1 недели, 400 мг/сутки в течение 4-6 недель, поддерживающая доза - 200 мг/сутки. Его назначают также для контроля ЧСС. В ургент- ной ситуации пациентам с сердечной недостаточностью в/в в дозе 150 мг в течение 10 мин. поддерживающая доза составляет 0,5-1,0 мг/мин.
При злокачественных желудочковых нарушениях ритма у больных с тяжелой дисфункцией левого желудочка амиодарон является препаратом выбора. Доза амио- дарона в период насыщения составляет 600-1200 мг/сут., в дальнейшем ее снижают до минимальной эффективной. У пациентов с обратной стойкой желудочковой тахикардией или в случае фибрилляции желудочков предпочтение отдают в/в введению амиодарона (5 мг/кг в течение первого часа, затем 900-1200 мг в течение 24 ч.).
Амиодарон входит в алгоритмы сердечно-легочной реанимации при фибрилляции желудочков и является единственным ААП, рекомендуемым для использования при рефрактерности до трех повторных процедур дефибриляции. Стартовой дозой является 300 мг амиодарона, разведенные в 20 мл 5 % раствора глюкозы, вводимых в/в болюсно. Дополнительно рекомендуют обеспечить инфузию амиодарона 1 мг/минуту в течение 6 ч., а затем со скоростью 0,5 мг/мин. Возможно дополнительное введение 150 мг амиодарона до достижения максимальной дозы - 2 г.
Амиодарон применяют также как эффективное средство для профилактики и лечения пароксизмальных аритмий при синдроме преждевременного возбуждения желудочков (синдромы Вольфа-Паркинсона-Уайта, Клерка-Леви-Кристеско).
Благодаря его антиангинальной активности и отсутствия существенного негативного инотропного действия, амиодарон широко используют при лечении ишемической болезни сердца (ИБС), при сопутствующих нарушениях сердечного ритма и хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Важным показанием к применению амиодарона является профилактика желудочковых тахиаритмий у больных с высоким риском внезапной смерти. По результатам 15 рандомизированих исследований (AVID, ATMA EMIAT, GEMICA, CHF-STAT и др.) в которых изучалось влияние амиодарона на риск внезапной смерти у больных с дисфункцией левого желудочка у пациентов после инфаркта миокарда, а также после реанимации в связи с остановкой сердца, оказалось, что при длительной терапии амиодароном общая смертность снижалась на 19 % (р lt; 0,01 %), сердечная смертность - на 23 % (р lt; 0,001 %), внезапная смертность - на 30 % (р lt; 0,001).
Бретилий тозилат
Бретилий тозилат в настоящее время не находит широкого применения из-за относительно высокой частоты побочных эффектов (чаще всего - выраженное снижение артериального давления). В основном препарат применяют при опасных для жизни желудочковых аритмиях, для премедикации перед дефибриляцией или при неэффективности других ААП.
Побочное действие
Амиодарон
При длительном лечении амиодароном побочные эффекты связаны с накоплением препарата в различных органах и тканях или с постепенным формированием местных аутоиммунных реакций. Его основными побочными эффектами являются:
- фиброз легких или интерстициальный пневмонит/альвеолит;
- фотосенсибилизация, изменение цвета кожи (возможно серо-голубое окрашивание);
- нарушение функции щитовидной железы (клинические наблюдения свидетельствуют, что гипертиреоз и гипотиреоз развиваются у больных с нарушением функции щитовидной железы, поэтому таким больным назначать амиодарон не следует;
- микроотложения в роговице (выявляются при офтальмоскопии в боковом свете щелевой лампы), возможно нарушение зрения;
- гепатотоксическое действие;
- нейротоксическое действие;
- эмбриотоксичнисть.
В остром лекарственном тесте препараты III класса могут вызвать угнетение автоматизма синусового узла и АВ-проводимости вплоть до блокады. В связи с удлинением интервала QT возможно развитие тяжелых аритмогенных реакций (пароксизмы пируэтной желудочковой тахикардии). Аритмогенное действие (при лечении препаратом в низких дозах) встречается крайне редко (менее 1 %) и значительно реже, чем при лечении хинидином, прокаинамидом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном или соталолом. Амиодарон имеет незначительный отрицательный инотропный эффект, который выражен меньше, чем у вышеперечисленных средств. При использовании низких доз амиодарона (до 200 мг/сут.) общая частота побочных эффектов составляет в среднем 17-52 %. В 1-15 % случаев амиодарон приходится отменять из-за побочных эффектов.
Противопоказания
Общими противопоказаниями к назначению ААП III класса являются: ХСН ПБ- III стадии, кардиогенный шок, коллапс, АВ-блокада II-III степени, аритмии, связанные с интоксикацией сердечными гликозидами, синдром слабости синусового узла, беременность, лактация.
Назначение амиодарона при удлиненном интервале QT может привести к развитию угрожающих жизни тахиаритмий. Непредсказуемость изменения функции щитовидной железы при приеме амиодарона ограничивает его применение у больных с клинически значимой патологией щитовидной железы.
Все препараты III класса при назначении одновременно с блокаторами кальциевых каналов, блокаторами бета-адренорецепторов могут вызвать АВ-блокаду и угнетение сократительной способности миокарда.
Из-за высокой способности амиодарона связываться с белками крови, он может значительно повышать концентрацию сердечных гликозидов и некоторых ААП в плазме крови, поэтому назначать его больным, принимающим сердечные гликозиды, хинидин и прокаинамид, следует с осторожностью.
Амиодарон влияет на активность цитохромов печени и способен изменять фармакологические свойства статинов, их биодоступность и продолжительность действия, что надо учитывать при одновременном назначении этих препаратов.