Историческая справка
Нитроглицерин был открыт в 1847 г. итальянцем А. Собреро, профессором Туринского университета. Экспериментируя, он обработал глицерин азотной кислотой, в результате получил маслянистую жидкость - нитроглицерин (сам автор назвал его «пироглицерин»), который оказался мощным взрывчатым веществом. В 1876 г.
У.              Меррелл впервые использовал нитроглицерин при стенокардии и экспериментально определил его оптимальную дозировку и соотношение эффективности и безопасности. В дальнейшем в 1891 г. немецкими химиками Б. Толленсом и П. Ви- гандом впервые был синтезирован пентаэритритила тетранитрат, в 1940 году начал применяться изосорбида динитрат, а в шестидесятые - изосорбида мононитрат. В конце 70-х годов благодаря исследованиям А. Такешиты с сотрудниками внедрен представитель группы сиднониминив - молсидомин.
В 1977 г. американский врач и фармаколог Ф. Мурад установил принцип высвобождения оксида азота (NO) из нитроглицерина и его действие на гладкую мускулатуру сосудов. В 1980 г. биохимик Р. Ферчготт с сотрудниками раскрыли роль эндотелия в ацетилхолин-индуцированной вазорелаксации. В 1987 г. Л. Игнарро и С. Мон- када установили, что именно NO является ендотелийрелаксирующим фактором (endothelial-derived relaxing factor, EDRF).
АТС классификация
C: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
С01 Кардиологические препараты
C01D Вазодилататоры, используемые в кардиологии
C01DA Органические нитраты C01DA02 Глицерил тринитрат C01DA05 Пентаэритритила тетранитрат C01DA08 Изосорбида динитрат C01DA14 Изосорбида мононитрат
C01DX Другие вазодилататоры, используемые в кардиологии C01DX12 Молсидомин
В клинической практике используется классификация, соответствующая классификация АТС.
Фармакокинетика
Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилататоров представлены в табл. 1.
Таблица 1
Основные показатели фармакокинетики венозних вазодилататоров

Международное непатентованное название	Био- доступ ность	Связь с белками	Т1/2	Основные пути выведения	Метаболизм	Активные метаболиты
Нитроглицерин: сублингвально,	100	60	1-3 мин.	Почки	Печень, кишечная	Изосорбида-5- мононитрат
внутрь,	10				стенка,
мазь,	20				кровь
трансдермально	25-30
Изосорбида		30		Почки	Печень	Изосорбида-5-
динитрат: сублингвально,	60		60 мин.			мононитрат, изосорбида-2-
внутрь	22		4 ч.			мононитрат
Изосорбида мононитрат	100	4	5 ч.	Почки	Печень	-
Молсидомин	60-70	0-10	1-2 ч.	Почки	Печень	3-морфолино-
						сидионимин, N- морфолино- N-аминосинто-
						нитрил

Нитроглицерин и изосорбида динитрат при сублингвальном приеме всасываются быстро и полностью. Максимальная концентрация в крови после приема под язык 0,3 мг нитроглицерина и 5 мг изосорбида динитрата наступает через 2-3 и 15-30 мин. соответственно и составляет около 1-1,5 и 10-20 нг/мл. Биодоступность препаратов при приеме внутрь невелика из-за интенсивного метаболизма в стенке кишечника и печени при первом прохождении. Поэтому созданы лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, из которых лекарственное вещество попадает в системный кровоток, минуя ЖКТ.
Изосорбида мононитрат (метаболит изосорбида динитрата) не поддается пресистемной элиминации, имеет высокую биодоступность и применяется внутрь.
Молсидомин хорошо всасывается из ЖКТ, имеет значительно меньший эффект первого прохождения через печень и, как следствие, большую биодоступность (60- ТО %) при пероральном приеме.
В последние годы широкое распространение получили трансдермальные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, поскольку лекарственное вещество этих препаратов стабильно и в небольших количествах поступает в кровь, минуя печень. При возникновении побочных явлений возможно быстрое прекращение введения препарата. Однако на абсорбцию вещества влияют многие факторы: толщина слоя мази, кожи, подкожной жировой клетчатки, площадь и локализация места аппликации, состояние кровоснабжения кожи, ее влажность, функциональная активность сальных и потовых желез, температура тела и окружающей среды. Продолжительность действия мази с нитроглицерином - 3-8 ч. Пластыри (трансдермальные терапевтические системы (TTS)), содержащие нитроглицерин, всасываются стабильнее, имеют более длительное действие (до 24 ч.) и удобны для длительной профилактики приступов стенокардии. Биодоступность (а значит, вероятность развития побочных действий) трансдермальных форм может значительно возрастать при нарушении целостности кожи в месте аппликации.
Основные метаболиты нитроглицерина (динитраты и мононитрат) фармакологически малоактивны, выводятся главным образом почками в виде конъюгатов с глю- куроновой кислотой. Тi/2 нитроглицерина - 1-1,4 мин., а его метаболитов - 3,5-4,5 ч. Т1/2 изосорбида динитрата при приеме сублингвально - 1 ч., внутрь - 4 ч., изосорбида мононитрата - 5 ч., молсидомина - 2 ч. Активные метаболиты изосорбида динитрата имеют больший Т1/2, чем исходное вещество. Изосорбида мононитрат не образует активных метаболитов.
Молсидомин биотрансформируется в печени ферментативным путем в активный метаболит - сиднонимин 1 (SIN-1), который неферментативным путем трансформируется в линсидомин (SIN 1А), которое, в свою очередь, в крови и тканях разлагается с выделением оксида азота, а образовавшиеся вещества экскретируются в основном почками.
Молсидомин почти в 90 % всасывается в пищеварительном канале. Действие молсидомина проявляется примерно через 10-15 мин. с момента приема препарата, а максимальная концентрация в сыворотке с момента приема таблетки 2 мг и таблетки ретард 8 мг появляется через 30-60 мин. и примерно через 2 ч. и составляет 37,5 ± 13,6 нг/мл и 38,9 ± 13,5 нг/мл соответственно.
Эффект первого прохождения через печень у молсидомина не выражен, поэтому в большой круг кровообращения попадает почти все количество препарата. Пища не влияет на всасывание препарата.
Очень высокий клиренс нитроглицерина и изосорбида динитрата указывает на внепеченочный метаболизм. Метаболизм нитроглицерина, кроме печени, происходит в эритроцитах при участии сульфгидрильных групп, а также при взаимодействии с восстановленным гемоглобином, поэтому возможно замедление метаболизма нитроглицерина у больных с анемией, выраженной гипоксией, что особенно важно при капельном применении и использовании трансдермальных лекарственных форм препарата. Время наступления эффекта венозных вазодилататоры и его продолжительность в зависимости от способов их введения приведены в табл. 2.
Фармакодинамика
Сосудорасширяющий эффект органических нитратов и молсидомина связан с высвобождением из начальной молекулы NO, недостаточным образованием или ускоренным разрушением которого может быть обусловлен спазм коронарных и других сосудов. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы и повышение содержания циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что приводит к расслаблению гладко-
мышечных клеток сосудов, торможению агрегации тромбоцитов, их адгезии к сосудистой стенке, а также к дезагрегации тромбоцитов. Кроме того, увеличивая образование в стенках сосудов простациклина, венозные вазодилататоры улучшают процессы микроциркуляции.
Таблица 2
Основные характеристики действия венозных вазодилататоров

Международное непатентованное название	Начало действия, мин.	Время наступления максимального эффекта	Продолжительность действия, ч.
Нитроглицерин
Сублингвально	2-3	2-5 мин.	0,2-0,5
Трансбуккально	2-3	30-60 мин.	3-5
Внутрь	30-40	1-2 ч.	4-5
Мазь	15-60	1-2 ч.	3-8
Пластырь	60-120	2-10 ч.	до 24
Изосорбида динитрат
Пероральный аэрозоль	1-2	2-5 мин.	1
Сублингвально	2,5-10	20-40 мин.	1-2
Внутрь	10-60	1-3 ч.	2-6
Изосорбида мононитрат
Внутрь	20-50	2-3 ч.	10-12
Таблетки-депо	20-50	2-3 ч.	20-24
Молсидомин
Внутрь 10-15 30-60 мин. 4-6

Разница между органическими нитратами и молсидомином заключается в том, что NO высвобождается из молекулы органических нитрататов или их метаболитов с участием сульфгидридных групп, истощение запаса которых в клетках приводит к возникновению клинической и гемодинамической толерантности к органическим нитратам. Поскольку образование метаболитов молсидомина не требует присутствия сульфгидридных групп, толерантность к нему не развивается.
Емкостные и резистивные сосуды имеют различную чувствительность к нитратам. Максимально возможное расширение вен и начальное расширение крупных артерий происходит уже при минимальных концентрациях нитратов в крови (например, после приема 0,1-0,2 мг нитроглицерина сублингвально), а расширение артериол - при приеме высоких доз (0,4-0,6 мг сублингвально). Степень влияния нитратов на тонус артерий зависит не только от дозы, но и от первоначального тонуса.
Антиангинальное действие венозных вазодилататоров связано с рядом механизмов.
Вследствие расширения венозных сосудов венозные вазодилататоры уменьшают преднагрузку, а расширение артерий уменьшает также и постнагрузку на сердце, что в конечном итоге приводит к уменьшению наполнения левого желудочка в диастолу, согласно закону Франка-Старлинг снижается ударный объем сердца, что вызывает уменьшение потребности миокарда в кислороде . При стенокардии это способствует восстановлению баланса между потребностью миокарда в кислороде и его поступлением. Уменьшение преднагрузки на сердце приводит к разгрузке малого круга кровообращения, что применяют при лечении острой левожелудочковой недостаточности.
Уменьшение диастолического напряжения миокарда косвенно способствует улучшению коронарного кровообращения, особенно субэндокардиальных отделов миокарда, испытывающих наибольшую потребность в кислороде и получающих его в недостаточном количестве. Важную роль в увеличении коронарного кровообращения на фоне приема нитратов или молсидомина играет их способность снижать давление в системе коронарных вен.
Непосредственное коронарорасширяюшее действие этих препаратов в дозах, используемых в клинической практике, выражено незначительно и, наверное, не имеет определяющего значения в формировании их антиангинального действия. В то же время у больных с резко возросшим тонусом коронарных артерий нитроглицерин может способствовать его снижению. При приеме нитратов и молсидомина мелкие коронарные артерии расширяются в большей степени, чем крупные, что объясняет крайне редкое развитие синдрома обкрадывания.
Важными являются увеличение коллатерального кровообращения, торможение центральных звеньев сосудосуживающих рефлексов.
Уменьшение ударного объема и, в меньшей степени, снижение тонуса артерий при приеме венозных вазодилататоров предопределяют рефлекторную активацию симпатического отдела вегетативной нервной системы, вызывая рефлекторную тахикардию и усиление сократимости миокарда, что снижает их антиангинальную эффективность.
Другие эффекты венозных вазодилататоров - расширение сосудов головного мозга и его оболочек, спазмолитическое действие на гладкомышечные клетки внутренних органов (бронхов, мочевыводящих путей, матки, ЖКТ).
Молсидомин также ингибирует раннюю фазу агрегации тромбоцитов вследствие уменьшения выделения (или синтеза) серотонина, тромбоксана и других факторов агрегации.
Показания и принципы использования в терапевтической клинике
Основные показания:

• купирование и профилактика приступов стабильной и нестабильной стенокардии, устранение коронароспазма;
• гемодинамическая разгрузка сердца при острой сердечной недостаточности.

Нитраты можно применять также при гипертензии в малом круге кровообращения, печеночных и почечных коликах, проведении функциональных тестов по оценке состояния сердечно-сосудистой системы и легких.
Сублингвальные формы нитратов, сублингвальный аэрозоль изосорбида динитрата используют прежде всего для купирования приступов стенокардии. Препараты рекомендуют принимать в положении сидя, поскольку прием в вертикальном положении, особенно после прекращения быстрой ходьбы, может привести к выраженному снижению АД, а в положении лежа - к ослаблению эффекта. Если последовательный прием 3 таблеток нитроглицерина (или 3 доз аэрозоля изосорбида динитрата для сублингвального применения) в течение 15-20 мин. не купировал приступ, необходимо исключение инфаркта миокарда и проведение соответствующих неотложных мероприятий. Если нитраты принимать при температуре воздуха выше 24-26 °С, все фармакологические эффекты усиливаются. Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин иногда принимают за 5-10 мин. до предполагаемой физической нагрузки.
Пролонгированные формы нитроглицерина, изосорбида динитрата внутрь и в виде трансдермальных лекарственных форм, изосорбида мононитрат и молсидомин назначают для предупреждения приступов стенокардии если приступы возникают чаще 3-4 раз в неделю (менее эффективны депо-формы нитроглицерина).
Нитраты и молсидомин применяют также при комплексной терапии хронической сердечной недостаточности, если ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензи- новых рецепторов противопоказаны.
Несмотря на несомненную эффективность нитратов для профилактики и купирования приступов стенокардии, не доказано их благоприятное влияние на прогноз заболевания (развитие инфаркта миокарда, внезапной смерти, продолжительность жизни). Поэтому необходим более критический подход к назначению нитратов всем больным стенокардией напряжения, даже если положительный клинический эффект может быть получен приемом бета-адреноблокаторов. Сочетание нитратов и бета- адреноблокаторов обычно оправдано, поскольку помимо аддитивного эффекта, последние устраняют вызываемую нитратами рефлекторную тахикардию.
Основные дозы венозных вазодилататоры приведены в табл. 3.
Для гемодинамической разгрузки сердца при острой сердечной недостаточности используют нитраты и прежде всего нитроглицерин. При повышенных цифрах артериального давления на догоспитальном этапе при сердечной астме и начинающемся отеке легких, рекомендуется сублингвальный прием нитроглицерина. Его дают по 0,5 мг через 2 мин. 3-5 раз при постоянном контроле АД, не допуская снижения его более чем на 30 % от первоначального. Если АД быстро и значительно снижается, прием нитроглицерина следует прекратить. В условиях стационара нитроглицерин вводится внутривенно струйно. Вводится обычно 0,5—1,0 мл 1%-ного спиртового раствора нитроглицерина, растворенного в 20 мл изотонического раствора. При этом требуется тщательный контроль за АД, которое рекомендуется не снижать больше, чем на 30 % от исходного. Если отек легких не купируется и АД остается высоким, введение нитроглицерина уже через 10-15 мин. можно повторить в той же дозе. Суммарная доза струйно введенного нитроглицерина не должна превышать 5 мл (50 мг). В дальнейшем, если отек легких еще сохраняется, а АД остается повышенным, можно перейти на внутривенное капельное введение нитроглицерина в дозе 6 мл 1%-ного спиртового раствора на 400 мл изотонического раствора со скоростью 8-10 капель в минуту.
Таблица 3
Режим дозирования венозных вазодилататоров

Международное непатентованное название	Путь введения	Разовая доза	Кратность назначения
Нитроглицерин	Сублингвально	0,3-0,6 мг	По необходимости
	Внутрь (таблетки-депо)	5-13 мг	1-3 раз в день
	Трансбуккально (депо)	1-2 мг	1-3 раз в день
	Мазь	0,5-5 см (3-30 мг)	1-3 раз в день
	Пластырь	25-50 мг	1 раз в день
	В/в (капельно)	50-100 мкг/мин.
Изосорбида динитрат	Сублингвально (таблетки)	5—10 мг	По необходимости
	Внутрь	10-30 мг	3-4 раз в день
	Таблетки ретард 20 мг	20 мг	2-3 раза в день
	Таблетки ретард 40-60 мг	40-60 мг	2 раза в день
	Таблетки ретард 120 мг	120 мг	1 раз в день
	Сублингвальный аэрозоль	1,25-3,75 мг	По необходимости
	Мазь	100 мг	1 раз в день
	Накожный спрей	30-60 мг	1 раз в день
	В/в (капельно)	3-34 капли/мин. 0,01 % р-ра
Изосорбида мононитрат	Внутрь	10-40 мг	2 раза в день
	Капсулы ретард	40-100 мг	1 раз в день
Пентаэритритила тетранитрат	Внутрь	60 мг	3 раза в день
	Таблетки ретард	90-180 мг	1-2 раза в день
Молсидомин	Внутрь	2-4 мг	2-3 раза в день

Ко всем лекарственных форм нитратов, особенно к пластырям, может развиться полная обратная перекрестная толерантность, связанная, вероятно, с истощением сульфгидрильных групп эндогенных соединений гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. Так, уже после первой недели регулярного приема изосорбида динитрата в дозе 15 мг 4 раза в день антиангинальный эффект препарата существенно снижается. Скорость развития толерантности варьирует от нескольких дней до 24 месяцев и более. Длительная терапия нитратами приводит не только к значительному ослаблению антиангинальной действия, но и к ее сокращению, причем перекрестная толерантность развивается к различным препаратов из класса нитратов. В наименьшей степени она проявляется при сублингвальном применении нитроглицерина, который сохраняет свою антиангинальное активность даже при практически полной толерантности к пероральным и трансдермальным формам нитратов.
Наиболее быстрое развитие толерантности отмечают у пациентов, получающих нитраты в виде пластырей, что обеспечивает постоянную высокую концентрацию в течение суток. Частое регулярное использование нитратов ускоряет развитие толерантности.
После отмены нитратов происходит достаточно быстрое восстановление анти- ангинальной эффективности препаратов. У разных людей скорость восстановления чувствительности к нитратам существенно различается. Для полного устранения толерантности к нитратам необходимо от суток до нескольких дней.
Для профилактики развития толерантности к нитратам целесообразно их прерывистое назначение с сохранением в сутках 8-12-часового промежутка, свободного от действия препаратов. Так, пациентам со стенокардией напряжения при возникновении приступов только в ранние утренние часы или при первом выходе на улицу следует назначать ретардные формы препаратов перед сном или пролонгированные нитраты сразу после утреннего пробуждения.
В случаях невозможности использования этой схемы (например, пациенты с IV функциональным классом стенокардии напряжения с ночными приступами стенокардии покоя, пациенты с зачительным количеством безболевых эпизодов ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ, особенно в состоянии покоя, а также больные с клиническими проявлениями левожелудочковой недостаточности, которые нуждаются в приеме нитратов до полной ее ликвидации) - показана полная или частичная замена нитратов на молсидомин.
При развитии полной обратной перекрестной толерантности к нитратам или их плохой переносимости также можно назначать молсидомин, однако он может вызвать те же побочные эффекты, что и нитраты.
Побочное действие
Венозные вазодилататоры считаются наиболее безопасными антиангинальными препаратами из используемых в настоящее время.
Самый частый побочный эффект - головная боль, однако обычно после 3-5 дней постоянного приема нитратов этот побочный эффект исчезает. Выраженность головной боли прямо пропорциональна дозе нитратов. Если при приеме нитроглицерина для купирования приступа стенокардии развивается очень сильная головная боль, можно вместо него применять капли Вотчала, содержащие, кроме нитроглицерина (0,25 мг в 8 каплях), ментол, повышающий тонус вен головного мозга и ослабляющий побочный эффект нитроглицерина.
Снижение АД, более выраженное при приёме препаратов в положении стоя.
Рефлекторная тахикардия и усиление сократимости миокарда, что может привести к повышению потребности миокарда в кислороде и уменьшению его поступления, и результате чего может развиться приступ стенокардии.
Метгемоглобинемия и повышение внутриглазного давления, выявленные в экспериментальных исследованиях, клинического значения, по-видимому, не имеют, так как развиваются при введении более высоких доз.
В некоторых случаях у больных с тяжелыми заболеваниями легких нитраты могут вызвать гипоксемию вследствие расширения спазмированных сосудов малого круга кровообращения и перфузии невентилируемых участков лёгких.
Важный побочный эффект нитратов - синдром отмены. В литературе имеются сообщения о внезапном появлении приступов стенокардии и даже смерти пациентов через 1-2 дня после прекращении приема нитратов. Также описаны случаи ухудшения клинического течения стенокардии после внезапной отмены пролонгированных нитратов.
При назначении пластыря с нитроглицерином или мази возможно раздражение кожи.
У некоторых пациентов нитраты могут вызвать тошноту.
Противопоказания
Противопоказания для применения венозных вазодилататоров - выраженная артериальная гипотензия, повышенное внутричерепное давление, коллапс, шок, внутримозговые и субарахноидальные кровоизлияния, черепно-мозговые травмы, выраженная анемия, токсический отек легких, закрытоугольная форма глаукомы, гиповолемия, состояния с наличием гемодинамически значимой обструкции в выходном тракте левого желудочка (например, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Атропин вызывает сухость во рту и существенно снижает всасывание нитроглицерина. Алкоголь, трициклические антидепрессанты, вазодилататоры других групп усиливают гипотензивное действие нитратов. Эффективность нитратов ослабляют гистамин, ацетилхолин, норадреналин.
При ИБС нитраты и молсидомин с успехом применяют в комплексной терапии с бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов (верапамилом, дилтиазе- мом), так как при этом достигается устранение или уменьшение рефлекторной тахикардии, вызываемой венозными вазодилататорами, благодаря чему при назначении этих комбинаций отмечают потенцирование антиангинального действия. Однако применение таких комбинаций часто ограничено в связи с возможностью значительного снижения АД. Нецелесообразно сочетание препаратов нифедипина короткого действия с венозными вазодилататорами в связи с высокой вероятностью чрезмерного снижения АД и суммации способности вызывать развитие рефлекторной тахикардии. Эту комбинацию, однако, можно назначить при сопутствующей выраженной брадикардии, когда противопоказано назначение бета-адреноблокаторов, верапамила и дилтиазема.