J01C. БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ, ПЕНИЦИЛЛИНЫ
Пенициллины - группа антимикробных препаратов природного и полусинтетического происхождения, объединенная наличием в структуре 6-аминопеницилановой кислоты, которая состоит из бета-лактамного и тиазолидинового колец.
Историческая справка
Пенициллин (ПЦЛ) - первый антибиотик, выделенный в 1928 г. А. Флемингом из гриба Penicillium notatum. В 1940-1941 гг. английский бактериолог Х. Флори, а также биохимики Е. Чейн и Н. Хитли работали над выделением и промышленным производством ПЦЛ сначала в Англии, затем в США. Впервые они использовали ПЦЛ для лечения бактериальных инфекций в 1941 г. В 1945 г. Флемингу, Флори и Чейни была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине «за откры - тия пенициллина и его целебного действия при различных инфекционных болезнях». В бывшем СССР первые образцы ПЦЛ получили микробиологи З. В. Ермольева и Т. И. Балезина в 1942 г. созданный ими Крустозин был получен из штамма гриба Penicillium crustosum и спас жизни многих бойцов Советской Армии во время Второй мировой войны. Первый ингибитор бета-лактамаз - клавулановая кислота получен из культуры Streptomyces clavuligeris только в начале 70-х годов ХХ века.
Классификации ПЦЛ
АТС классификация
J: ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
J01 Антибактериальные средства для системного использования J01C Бета-лактамные антибиотики, пенициллины
J01CA Пенициллины широкого спектра действия J01CA04 Амоксициллин
J01CE Пенициллины, чувствительные к действию бета-лактамаз J01CE01 Бензилпеницилин J01CE08 Бензатин бензилпеницилин
J01CR Комбинации ПЦЛ, в частности с ингибиторами бета-лактамаз J01CR01 Ампициллин и ингибитор фермента J01CR02 Амоксициллин и ингибитор фермента J01CR03 Тикарцилин и ингибитор фермента J01CR05 Пиперациллин и ингибитор фермента
Другие классификации ПЦЛ
Как лекарственные препараты используются различные соли бензилпенициллина, которые имеют неодинаковую растворимость в воде. Хорошо растворимые соли (натриевая и калиевая) являются препаратами короткого действия, а плохо растворимые (новокаиновая соль и бицилины) - препаратами длительного действия. В последние годы в практику внедрены препараты ПЦЛ, получаемые полусинтетическим путем, так называемые полусинтетические ПЦЛ.
Природные и полусинтетические ПЦЛ
п Короткого действия:
п феноксиметилпеницилин (пенициллин V).
п оксациллин;
° клоксацилин; п диклоксацилин; п флуклоксацилин; п нафцилин;
° метацилин.
° аминопенициллины - ампициллин и его производные (амоксициллин, талампицилин и др.).
п карбоксипеницилины (карбеницилин, тикарцилин).
п уреидопеницилины (азлоцилин; пиперациллин; апалцилин, сульбеници- лин, карфецилин).
° мецилинам (амидиноцилин и его производные).
° амоксицилин/клавуланат;
° ампициллин/сульбактам; п тикарцилин/клавуланат,
° пиперациллин/тазобактам.
Фармакокинетика
Соли бензилпенициллина (калиевая, натриевая) имеют одинаковый спектр противомикробного действия, который ограничивается преимущественно грамположи- тельной микрофлорой; вводятся только парентерально вследствие разрушения в желудке под влиянием соляной кислоты, к ним быстро развивается антибиотикорезистентность вследствие их неустойчивости к действию бактериальных бета-лактамаз.
Бензилпенициллин натриевая соль вводится в/м, в/в, в полости, калиевая соль - преимущественно в/м. Калиевая соль бензилпенициллина содержит много калия, ее не рекомендуется применять у больных с почечной недостаточностью. Соли бензилпенициллина хорошо проникают в органы, ткани и жидкости организма, за исключением, тканей глаза, простаты и ликвора в нормальных физиологических условиях (но при воспалении оболочек мозга преодолевают гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и проникают в ликвор). Бензилпенициллин быстро всасывается из места введения и достигает максимальной концентрации препарата в крови через 30-60 мин., но концентрация действующего вещества в плазме сохраняется недолго, в связи, с чем кратность инъекций составляет 6-8 раз в сутки. Это привело к применению в медицинской практике плохо растворимых солей бензилпенициллина: бензилпенициллин новокаиновой соли (бензилпенициллина прокаин) и бензатинбензилпенициллина (би- цилин-1), а также комбинированных препаратов на их основе (бицилины-3,5).
Пролонгированные формы бензилпенициллина или депо-пенициллины (бици- лины-1,3,5) образуют с водой суспензии, которые можно вводить только внутримышечно, поскольку они разрушаются в кислой среде желудка. Они медленно всасываются из места введения, создавая депо в мышечной ткани, что позволяет поддерживать концентрацию антибиотика в крови значительное время и сократить, таким образом, частоту введения препарата. Бензилпенициллин новокаиновая соль вводится только внутримышечно, внутривенное и эндолюмбальное введения запрещаются Максимальная концентрация бензилпенициллина новокаиновой соли в крови после введения наблюдается через 30-60 мин., кратность введения 1-2 раза в сутки. Бициллин- 1 вводят 1 раз в неделю или 2 раза в месяц (в зависимости от дозы), бицилин-5 - 1 раз в 2-3 недели. Пролонгированные ПЦЛ полностью диффундируют в жидкость и очень слабо в ткани, поэтому не создают высоких концентраций в очаге воспаления и применяются в основном для долечивания сифилиса (кроме нейросифилиса и профилактики ревматизма, скарлатины).
Феноксиметилпеницилин кислотоустойчив, назначается внутрь при приеме внутрь быстро всасывается в щелочной среде тонкого кишечника. Терапевтическая концентрация в крови создается через 30 мин. и сохраняется в течение 3-6 ч. Период полувыведения из плазмы - 30-45 мин. На 60-80 % связывается белками плазмы. Высокие концентрации регистрируются в почках, меньше - в печени, коже, стенке тонкой кишки. Проходит через плацентарный барьер, в небольшом количестве обнаруживается в грудном молоке. Метаболизируется в печени (30-35 %). У новорожденных, пожилых людей и при почечной недостаточности период полувыведения увеличивается.
Степень связывания с белками плазмы для различных природных ПЦЛ колеблется в небольших пределах и в среднем составляет 40-60 %. Все природные ПЦЛ в небольшом количестве проникают через плацентарный барьер и грудное молоко, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде (50-70 %) и малая доля в виде метаболитов.
II. Полусинтетические ПЦЛ
Полусинтетические ПЦЛ получают путем химической модификации, присоединяя различные радикалы к молекуле 6-аминопеницилановой кислоты. Вследствие такой модификации появляется устойчивость к действию бета-лактамаз, кислотоустойчивость, эффективность при назначении внутрь и расширение спектра действия.
Среди антистафилококовых пеницилиназорезистентных ПЦЛ основным препаратом является оксациллин. Другие препараты этой группы в Украине не зарегистрированы. После приема внутрь быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Устойчив в слабокислой среде Связывание с белками плазмы крови составляет 93 %. Максимальная концентрация после в/м введения достигается через 1-2 ч. и быстро уменьшается через 4 ч. При парентеральном введении в крови достигаются более высокие концентрации, чем при приеме внутрь. Не проникает через неповрежденный ГЭБ, проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке. Около 20-30 % препарата после приема внутрь и более 40 % после в/м введения быстро выводится с мочой.
Аминопенициллины - кислотостойкие препараты, поэтому их назначают per os. Натриевую соль ампициллина вводят внутримышечно и внутривенно. Амоксициллин является производным ампициллина, близким к нему по спектру активности. Имеет лучшие фармакокинетические показатели: при приеме внутрь всасывается в 2,5 раза лучше, биодоступность (95 %) не зависит от приема пищи, дает более высокие и стабильные концентрации в крови, диарея возникает значительно реже, чем при лечении ампициллином; в нижних отделах пищеварительного тракта концентрация низкая, в связи с чем он не применяется при кишечных инфекциях.
Антисинегнойные (антипсевдомоназные) ПЦЛ (карбоксипеницилины и уреидо- пеницилины) относятся к пеницилиназонестойким антибиотикам. Антипсевдомоназные ПЦЛ являются кислотонестойкими препаратами, поэтому в клинической практике их используют только парентерально.
Фармакокинетические параметры амоксициллина и клавуланата похожи и при комбинированном приеме существенно не меняются. Амоксициллин/клавуланат характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь, хорошим проникновением в различные ткани и жидкости организма (исключение составляют ГЭБ и гематоофтальмический барьеры.
Фармакодинамика
Механизм действия ПЦЛ
Механизм действия ПЦЛ заключается в блокировании так называемых пеницил- линсвязывающих белков. Данные белки являются бактериальными ферментами, участвующими в синтезе пептидогликанов клеточной мембраны. В результате связывания ПЦЛ с пенициллинсвязывающими белками происходит их инактивация и нарушение синтеза клеточной мембраны, это приводит к гибели бактерий, то есть к бактерицидному эффекту ПЦЛ.
Все природные ПЦЛ характеризуются узким спектром противомикробной активности Они эффективны преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов (Bacillus spp, Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae), грамотрицательных кокков (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), некоторых анаэробов (Peptostreptococcus spp, Fusobacterium spp), спирохет (Treponema spp, Borrelia spp, Leptospira spp.) Грамотрицательные микроорганизмы обычно устойчивы к природным ПЦЛ, за исключением Haemophilus ducreyi и Pasteurella multocida.
В отличие от других ПЦЛ, оксациллин устойчив к гидролизу многими бета-лак- тамазами, поэтому применяется только при инфекциях, вызванных стафилококками, производящими бета-лактамазы.
Аминопенициллины - антибиотики широкого спектра действия. Все они разрушаются бета-лактамазами как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. По сравнению с естественными ПЦЛ антимикробный спектр аминопеницилли- нов включает чувствительные штаммы энтеробактерий, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp, Shigella spp, Haemophilus influenzae; кроме этого, ампициллин и амоксициллин лучше природных пенициллинов действуют на Listeria monocytogenes и чувствительные энтерококки. Из всех пероральных бета-лактамов амоксициллин имеет наибольшую активность в отношении Str. рneumoniae. Важное клиническое значение имеет его действие на H.pylori.
Антипсевдомоназные ПЦЛ по спектру противомикробной активности близки к полусинтетическим аминопенициллинам, но в отличие от них эффективны в отношении многих штаммов бактерий Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp, некоторых штаммов бактерий Enterobacter spp. et Morganella spp, а также Bacreroides fragilis. Уреидо- пеницилины превосходят карбоксипеницилины по эффективности в отношении большинства штаммов бактерий Pseudomonas aeruginosa и других псевдомоназ, а также большинства штаммов бактерий семейства Enterobacteriaceae.
Клавулановая кислота (и другие бета-лактамазы тазобактам и сульбактам), благодаря наличию в своей структуре бета-лактамного кольца образуют стабильный комплекс с бета-лактамазами бактерий, что приводит к необратимому угнетению активности бета-лактамаз и, тем самым, предотвращает инактивацию антибиотика. Комбинирование клавулановой кислоты с амоксициллином позволило расширить антимикробный спектр амоксициллина за счет H. influenzae, Moraxella сatarrhalis, стафилококков, продуцирующих бета-лактамазы, гонококков, неспорообразующих анаэробов, Klebsiella spp.
Показания к использованию ПЦЛ
п инфекционном эндокардите нативного клапана (в комбинации с гентамицином);
п абсцедирующие пневмонии (в комбинации с метронидазолом).
В настоящее время применение оксациллина целесообразно исключительно при стафилококковых инфекциях (в основном внебольничных).
Средство выбора при неосложненных внебольничных респираторных инфекциях у взрослых и детей в амбулаторной практике, при этих заболеваниях не уступает по эффективности ингибиторозащищенным аминопенициллинам. Входит в основные схемы эрадикационной терапии при язвах желудка и двенадцатиперстной кишки.
° пневмония (средство выбора);
п обострение хронического бронхита; п острый средний отит (средство выбора); п острый синусит (средство выбора); п стрептококковый тонзиллит-ангина (средство выбора).
° внебольничная пневмония среднетяжелого течения (средство выбора); п обострение хронического бронхита.
Инфекции, вызванные чувствительными к карбеницилину штаммами P. aeruginosa (в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами). В настоящее время показания к применению карбеницилина ограничены в связи с высоким уровнем устойчивости микробов к препарату.
° пневмония легкой и средней тяжести;
° пневмония деструктивная и абсцедирующие (средство выбора); п обострение хронического бронхита (средство выбора); п острый средний отит; п острый синусит;
п обострение хронического синусита (средство выбора); п рецидивирующий тонзиллофарингит (средство выбора);
° эпиглоттита (средство выбора).
п эндометрит;
° сальпигоофорит.
сивной терапии:
Аллергические реакции на ПЦЛ
ПЦЛ и другие бета-лактамные антибиотики вызывают лекарственную аллергию чаще других лекарственных средств. Аллергия к ПЦЛ обычно обусловлена продук - цией специфических IgE, а также образованием иммунных комплексов с антителами других классов. Аллергические реакции при первом применении ПЦЛ объясняются наличием «скрытой сенсибилизации» - малыми количествами лекарств в молочных продуктах, материнском молоке, яйцах, рыбе, а также перекрестными реакциями с грибами, паразитирующими на коже и ногтях человека.
Различают следующие типы аллергических реакций на ПЦЛ:
К редким побочным эффектам ПЦЛ можно отнести синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайела, интерстициальный нефрит, системный васкулит, гемолитическую анемию, нейтропению, неврит.
Историческая справка
Пенициллин (ПЦЛ) - первый антибиотик, выделенный в 1928 г. А. Флемингом из гриба Penicillium notatum. В 1940-1941 гг. английский бактериолог Х. Флори, а также биохимики Е. Чейн и Н. Хитли работали над выделением и промышленным производством ПЦЛ сначала в Англии, затем в США. Впервые они использовали ПЦЛ для лечения бактериальных инфекций в 1941 г. В 1945 г. Флемингу, Флори и Чейни была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине «за откры - тия пенициллина и его целебного действия при различных инфекционных болезнях». В бывшем СССР первые образцы ПЦЛ получили микробиологи З. В. Ермольева и Т. И. Балезина в 1942 г. созданный ими Крустозин был получен из штамма гриба Penicillium crustosum и спас жизни многих бойцов Советской Армии во время Второй мировой войны. Первый ингибитор бета-лактамаз - клавулановая кислота получен из культуры Streptomyces clavuligeris только в начале 70-х годов ХХ века.
Классификации ПЦЛ
АТС классификация
J: ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
J01 Антибактериальные средства для системного использования J01C Бета-лактамные антибиотики, пенициллины
J01CA Пенициллины широкого спектра действия J01CA04 Амоксициллин
J01CE Пенициллины, чувствительные к действию бета-лактамаз J01CE01 Бензилпеницилин J01CE08 Бензатин бензилпеницилин
J01CR Комбинации ПЦЛ, в частности с ингибиторами бета-лактамаз J01CR01 Ампициллин и ингибитор фермента J01CR02 Амоксициллин и ингибитор фермента J01CR03 Тикарцилин и ингибитор фермента J01CR05 Пиперациллин и ингибитор фермента
Другие классификации ПЦЛ
Как лекарственные препараты используются различные соли бензилпенициллина, которые имеют неодинаковую растворимость в воде. Хорошо растворимые соли (натриевая и калиевая) являются препаратами короткого действия, а плохо растворимые (новокаиновая соль и бицилины) - препаратами длительного действия. В последние годы в практику внедрены препараты ПЦЛ, получаемые полусинтетическим путем, так называемые полусинтетические ПЦЛ.
Природные и полусинтетические ПЦЛ
- Природные (биосинтетические) ПЦЛ:
- Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка):
п Короткого действия:
- бензилпенициллина натриевая соль (Пенициллин G);
- бензилпенициллина калиевая соль. п Длительного действия:
- бензилпенициллина новокаиновая соль (бензилпенициллин прокаин);
- бицилин-1 (бензатин бензилпенициллин).
- бицилин-3 (бензатин бензилпенициллин + бензилпенициллин натрия + бензилпенициллин новокаиновой соли);
- бицилин-5 (бензилпенициллин прокаин + бензатин бензилпенициллин).
- Для энтерального введения (кислотостойкие):
п феноксиметилпеницилин (пенициллин V).
- Полусинтетические ПЦЛ:
- Антистафилококовые пеницилиназорезистентные ПЦЛ:
п оксациллин;
° клоксацилин; п диклоксацилин; п флуклоксацилин; п нафцилин;
° метацилин.
- Широкого спектра действия:
° аминопенициллины - ампициллин и его производные (амоксициллин, талампицилин и др.).
- Антисинегнойные:
п карбоксипеницилины (карбеницилин, тикарцилин).
п уреидопеницилины (азлоцилин; пиперациллин; апалцилин, сульбеници- лин, карфецилин).
- Амидопеницилины:
° мецилинам (амидиноцилин и его производные).
- Комбинированные с ингибиторами бета-лактамаз (ингибиторозащищенные):
° амоксицилин/клавуланат;
° ампициллин/сульбактам; п тикарцилин/клавуланат,
° пиперациллин/тазобактам.
Фармакокинетика
- Природные ПЦЛ
Соли бензилпенициллина (калиевая, натриевая) имеют одинаковый спектр противомикробного действия, который ограничивается преимущественно грамположи- тельной микрофлорой; вводятся только парентерально вследствие разрушения в желудке под влиянием соляной кислоты, к ним быстро развивается антибиотикорезистентность вследствие их неустойчивости к действию бактериальных бета-лактамаз.
Бензилпенициллин натриевая соль вводится в/м, в/в, в полости, калиевая соль - преимущественно в/м. Калиевая соль бензилпенициллина содержит много калия, ее не рекомендуется применять у больных с почечной недостаточностью. Соли бензилпенициллина хорошо проникают в органы, ткани и жидкости организма, за исключением, тканей глаза, простаты и ликвора в нормальных физиологических условиях (но при воспалении оболочек мозга преодолевают гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и проникают в ликвор). Бензилпенициллин быстро всасывается из места введения и достигает максимальной концентрации препарата в крови через 30-60 мин., но концентрация действующего вещества в плазме сохраняется недолго, в связи, с чем кратность инъекций составляет 6-8 раз в сутки. Это привело к применению в медицинской практике плохо растворимых солей бензилпенициллина: бензилпенициллин новокаиновой соли (бензилпенициллина прокаин) и бензатинбензилпенициллина (би- цилин-1), а также комбинированных препаратов на их основе (бицилины-3,5).
Пролонгированные формы бензилпенициллина или депо-пенициллины (бици- лины-1,3,5) образуют с водой суспензии, которые можно вводить только внутримышечно, поскольку они разрушаются в кислой среде желудка. Они медленно всасываются из места введения, создавая депо в мышечной ткани, что позволяет поддерживать концентрацию антибиотика в крови значительное время и сократить, таким образом, частоту введения препарата. Бензилпенициллин новокаиновая соль вводится только внутримышечно, внутривенное и эндолюмбальное введения запрещаются Максимальная концентрация бензилпенициллина новокаиновой соли в крови после введения наблюдается через 30-60 мин., кратность введения 1-2 раза в сутки. Бициллин- 1 вводят 1 раз в неделю или 2 раза в месяц (в зависимости от дозы), бицилин-5 - 1 раз в 2-3 недели. Пролонгированные ПЦЛ полностью диффундируют в жидкость и очень слабо в ткани, поэтому не создают высоких концентраций в очаге воспаления и применяются в основном для долечивания сифилиса (кроме нейросифилиса и профилактики ревматизма, скарлатины).
Феноксиметилпеницилин кислотоустойчив, назначается внутрь при приеме внутрь быстро всасывается в щелочной среде тонкого кишечника. Терапевтическая концентрация в крови создается через 30 мин. и сохраняется в течение 3-6 ч. Период полувыведения из плазмы - 30-45 мин. На 60-80 % связывается белками плазмы. Высокие концентрации регистрируются в почках, меньше - в печени, коже, стенке тонкой кишки. Проходит через плацентарный барьер, в небольшом количестве обнаруживается в грудном молоке. Метаболизируется в печени (30-35 %). У новорожденных, пожилых людей и при почечной недостаточности период полувыведения увеличивается.
Степень связывания с белками плазмы для различных природных ПЦЛ колеблется в небольших пределах и в среднем составляет 40-60 %. Все природные ПЦЛ в небольшом количестве проникают через плацентарный барьер и грудное молоко, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде (50-70 %) и малая доля в виде метаболитов.
II. Полусинтетические ПЦЛ
Полусинтетические ПЦЛ получают путем химической модификации, присоединяя различные радикалы к молекуле 6-аминопеницилановой кислоты. Вследствие такой модификации появляется устойчивость к действию бета-лактамаз, кислотоустойчивость, эффективность при назначении внутрь и расширение спектра действия.
Среди антистафилококовых пеницилиназорезистентных ПЦЛ основным препаратом является оксациллин. Другие препараты этой группы в Украине не зарегистрированы. После приема внутрь быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Устойчив в слабокислой среде Связывание с белками плазмы крови составляет 93 %. Максимальная концентрация после в/м введения достигается через 1-2 ч. и быстро уменьшается через 4 ч. При парентеральном введении в крови достигаются более высокие концентрации, чем при приеме внутрь. Не проникает через неповрежденный ГЭБ, проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке. Около 20-30 % препарата после приема внутрь и более 40 % после в/м введения быстро выводится с мочой.
Аминопенициллины - кислотостойкие препараты, поэтому их назначают per os. Натриевую соль ампициллина вводят внутримышечно и внутривенно. Амоксициллин является производным ампициллина, близким к нему по спектру активности. Имеет лучшие фармакокинетические показатели: при приеме внутрь всасывается в 2,5 раза лучше, биодоступность (95 %) не зависит от приема пищи, дает более высокие и стабильные концентрации в крови, диарея возникает значительно реже, чем при лечении ампициллином; в нижних отделах пищеварительного тракта концентрация низкая, в связи с чем он не применяется при кишечных инфекциях.
Антисинегнойные (антипсевдомоназные) ПЦЛ (карбоксипеницилины и уреидо- пеницилины) относятся к пеницилиназонестойким антибиотикам. Антипсевдомоназные ПЦЛ являются кислотонестойкими препаратами, поэтому в клинической практике их используют только парентерально.
Фармакокинетические параметры амоксициллина и клавуланата похожи и при комбинированном приеме существенно не меняются. Амоксициллин/клавуланат характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь, хорошим проникновением в различные ткани и жидкости организма (исключение составляют ГЭБ и гематоофтальмический барьеры.
Фармакодинамика
Механизм действия ПЦЛ
Механизм действия ПЦЛ заключается в блокировании так называемых пеницил- линсвязывающих белков. Данные белки являются бактериальными ферментами, участвующими в синтезе пептидогликанов клеточной мембраны. В результате связывания ПЦЛ с пенициллинсвязывающими белками происходит их инактивация и нарушение синтеза клеточной мембраны, это приводит к гибели бактерий, то есть к бактерицидному эффекту ПЦЛ.
- Природные ПЦЛ
Все природные ПЦЛ характеризуются узким спектром противомикробной активности Они эффективны преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов (Bacillus spp, Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae), грамотрицательных кокков (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), некоторых анаэробов (Peptostreptococcus spp, Fusobacterium spp), спирохет (Treponema spp, Borrelia spp, Leptospira spp.) Грамотрицательные микроорганизмы обычно устойчивы к природным ПЦЛ, за исключением Haemophilus ducreyi и Pasteurella multocida.
- Полусинтетические ПЦЛ
В отличие от других ПЦЛ, оксациллин устойчив к гидролизу многими бета-лак- тамазами, поэтому применяется только при инфекциях, вызванных стафилококками, производящими бета-лактамазы.
Аминопенициллины - антибиотики широкого спектра действия. Все они разрушаются бета-лактамазами как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. По сравнению с естественными ПЦЛ антимикробный спектр аминопеницилли- нов включает чувствительные штаммы энтеробактерий, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp, Shigella spp, Haemophilus influenzae; кроме этого, ампициллин и амоксициллин лучше природных пенициллинов действуют на Listeria monocytogenes и чувствительные энтерококки. Из всех пероральных бета-лактамов амоксициллин имеет наибольшую активность в отношении Str. рneumoniae. Важное клиническое значение имеет его действие на H.pylori.
Антипсевдомоназные ПЦЛ по спектру противомикробной активности близки к полусинтетическим аминопенициллинам, но в отличие от них эффективны в отношении многих штаммов бактерий Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp, некоторых штаммов бактерий Enterobacter spp. et Morganella spp, а также Bacreroides fragilis. Уреидо- пеницилины превосходят карбоксипеницилины по эффективности в отношении большинства штаммов бактерий Pseudomonas aeruginosa и других псевдомоназ, а также большинства штаммов бактерий семейства Enterobacteriaceae.
Клавулановая кислота (и другие бета-лактамазы тазобактам и сульбактам), благодаря наличию в своей структуре бета-лактамного кольца образуют стабильный комплекс с бета-лактамазами бактерий, что приводит к необратимому угнетению активности бета-лактамаз и, тем самым, предотвращает инактивацию антибиотика. Комбинирование клавулановой кислоты с амоксициллином позволило расширить антимикробный спектр амоксициллина за счет H. influenzae, Moraxella сatarrhalis, стафилококков, продуцирующих бета-лактамазы, гонококков, неспорообразующих анаэробов, Klebsiella spp.
Показания к использованию ПЦЛ
- Бензилпенициллин
- Инфекции, вызванные S. pyogenes (стрептококковый тонзиллит, скарлатина).
- Инфекции, вызванные S. pneumoniae (внебольничная пневмония, менингит).
- Инфекции, вызванные E. faecalis (в комбинации с гентамицином).
- Лечение и профилактика клостридиальной инфекции (средство выбора).
- Менингококковая инфекция (средство выбора).
- Сифилис (средство выбора).
- Лептоспироз.
- Актиномикоз.
- Как средство эмпирической терапии при:
п инфекционном эндокардите нативного клапана (в комбинации с гентамицином);
п абсцедирующие пневмонии (в комбинации с метронидазолом).
- Бензатин бензилпенициллин
- Сифилис.
- Стрептококковый тонзиллит у детей.
- Скарлатина (лечение и профилактика).
- Профилактика ревматизма.
- Феноксиметилпеницилин
- Стрептококковый тонзиллит у детей.
- Профилактика эндокардита при стоматологических процедурах.
- Скарлатина.
- Инфекции полости рта и десен.
- Оксациллин
В настоящее время применение оксациллина целесообразно исключительно при стафилококковых инфекциях (в основном внебольничных).
- Стафилококковые инфекции различной локализации (средство выбора).
- Инфекции предполагаемой стафилококковой этиологии.
- Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (фурункул, карбункул, пиодермия и др.).
- Мазать.
- Инфекционный эндокардит у внутривенных наркоманов (средство выбора).
- Острый гнойный артрит (средство выбора).
- Амоксициллин
Средство выбора при неосложненных внебольничных респираторных инфекциях у взрослых и детей в амбулаторной практике, при этих заболеваниях не уступает по эффективности ингибиторозащищенным аминопенициллинам. Входит в основные схемы эрадикационной терапии при язвах желудка и двенадцатиперстной кишки.
- Нетяжелая внебольничная инфекции верхних и нижних дыхательных путей:
° пневмония (средство выбора);
п обострение хронического бронхита; п острый средний отит (средство выбора); п острый синусит (средство выбора); п стрептококковый тонзиллит-ангина (средство выбора).
- Кишечные инфекции (дизентерия, сальмонеллез).
- В схемах эрадикации H. ру1оп.
- Профилактика эндокардита при стоматологических вмешательствах.
- Ампициллин
- Инфекции, вызванные E. faecalis (средство выбора).
- Менингит, вызванный листериями и гемофильной палочкой (в комбинации с аминогликозидами).
- Инфекции нижних дыхательных путей:
° внебольничная пневмония среднетяжелого течения (средство выбора); п обострение хронического бронхита.
- Вторичный гнойный менингит у детей и пожилых (в комбинации с цефало- споринами III поколения).
- Кишечные инфекции (шигеллиоз, сальмонеллез).
- Инфекционный эндокардит естественного клапана (в комбинации с гентамицином) (средство выбора).
- Карбеницилин
Инфекции, вызванные чувствительными к карбеницилину штаммами P. aeruginosa (в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами). В настоящее время показания к применению карбеницилина ограничены в связи с высоким уровнем устойчивости микробов к препарату.
- Уреидопеницилины
- Инфекции нижних дыхательных путей.
- Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные).
- Интраабдоминальные инфекции.
- Инфекции кожи и мягких тканей.
- Септицемия.
- Гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде).
- Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами)
- Инфекции костей и суставов.
- Смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательны- ми микроорганизмами аэробных и бактерий).
- Амоксициллин/клавуланат
- Внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей:
° пневмония легкой и средней тяжести;
° пневмония деструктивная и абсцедирующие (средство выбора); п обострение хронического бронхита (средство выбора); п острый средний отит; п острый синусит;
п обострение хронического синусита (средство выбора); п рецидивирующий тонзиллофарингит (средство выбора);
° эпиглоттита (средство выбора).
- Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей.
- Внебольничная интраабдоминальные инфекции (средство выбора).
- Внебольничные гинекологические инфекции органов малого таза (в комбинации с доксициклином):
п эндометрит;
° сальпигоофорит.
- Раны после укусов животных (средство выбора).
- Профилактика в абдоминальной хирургии и акушерстве-гинекологии (средство выбора).
- Ампициллин/сульбактам
- Инфекции кожи и мягких тканей.
- Внебольничные интраабдоминальные инфекции.
- Внебольничные гинекологические инфекции.
- Внебольничная деструктивная или абсцедирующие пневмония.
- Профилактика в абдоминальной хирургии и акушерстве-гинекологии.
- Тикарцилин/клавуланат
- Внебольничные и нетяжелые госпитальные инфекции вне отделений интен-
сивной терапии:
- Легкие - абсцесс, эмпиема.
- Интраабдоминальные, малого таза.
Аллергические реакции на ПЦЛ
ПЦЛ и другие бета-лактамные антибиотики вызывают лекарственную аллергию чаще других лекарственных средств. Аллергия к ПЦЛ обычно обусловлена продук - цией специфических IgE, а также образованием иммунных комплексов с антителами других классов. Аллергические реакции при первом применении ПЦЛ объясняются наличием «скрытой сенсибилизации» - малыми количествами лекарств в молочных продуктах, материнском молоке, яйцах, рыбе, а также перекрестными реакциями с грибами, паразитирующими на коже и ногтях человека.
Различают следующие типы аллергических реакций на ПЦЛ:
- Ранние аллергические реакции (крапивница, анафилактический шок) - обычно возникают в течение 30 мин. после применения препарата. Эти реакции опосредованны IgE и возникают при повторном введении препарата.
- 2. Отсроченные аллергические реакции также опосредованы IgE, но развиваются через 2-72 ч. после повторного применения препарата. Отсроченные реакции могут проявляться крапивницей, зудом, бронхоспазмом, отеком гортани.
- 3. Поздние аллергические реакции развиваются не ранее чем через 72 ч. и проявляются обычно пятнисто-папулезной сыпью, крапивницей, артралгией, лихорадкой. Хотя поздние реакции могут быть обусловлены IgE, обычно в их основе лежат другие, до сих пор неизвестны, иммунные механизмы.
К редким побочным эффектам ПЦЛ можно отнести синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайела, интерстициальный нефрит, системный васкулит, гемолитическую анемию, нейтропению, неврит.