Карбапенемы (от англ. carbon - «углерод» и penems - «тип бета-лактамных антибиотиков») - группа бета-лактамных антибиотиков, в которых атом серы в тиазоли- диновому кольце молекулы пенициллина, заменен на атом углерода. Карбапенемы имеют ультраширокий спектр антибактериальной активности, включая грамположи- тельные и грамотрицательные аэробы и анаэробы.
Историческая справка
Первым представителем карбапенемов был антибиотик тиенамицин, выделенный из актиномицетов вида Streptomyces cattleya в середине 70-х гг. XX века. Тиенамицин оказался очень неустойчивым, поэтому в результате работ по его усовершенствованию был получен новый антибиотик имипенем - первый препарат среди карба- пенемовых антибиотиков, внедренный в медицинскую практику.
Механизм действия
Как и все бета-лактамные антибиотики карбапенемы ингибируют пенициллин- связывающие белки бактериальной стенки, нарушая таким образом ее синтез и приводя к гибели бактерий.
АТС классификация
J: ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ J01 Антибактериальные средства для системного использования
J01D Другие бета-лактамные антибиотики J01DH Карбапенемы
В настоящее время в клинической практике используются следующие карбапенемы: имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем, а также не зарегистрированные в Украине панипенем, биапенем и фаропенем.
Фармакокинетика
Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через гематоэнцефалический барьер. Не мета- болизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.
Фармакодинамика
Карбапенемы устойчивы к разрушению бактериальными бета-лактамазами, что делает их эффективными в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., которые устойчивы к большинству
бета-лактамных антибиотиков.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры карбапенемов при внутривенном введении (по данным Р. С. Козлов, А. А. Никулин, 2009 г.)

Препарат	Доза, г	Cmax5 мг/л	Tl/2, ч.	Связывание с белками, %	Выводится в неизмененном виде, %
Эртапенем	1	154,9	3,8	92-98	44
Имипенем	0,5	30-35	1	20	60-70
Меропенем	0,5	26	1	2	70

Спектр действия карбапенемов включает фактически все клинически значимые патогенные микроорганизмы:

1. Грамотрицательные аэробы: Achromobacter spp, Acinetobacter spp, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp, Bordetella spp, Brucella melitensis, Campylobacter spp, Cap- nocytophaga spp, Citrobacter spp, Eikenella corrodens, Enterobacter spp, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета- лактамазы), Haemophilus ducreyi, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella spp, Moraxella spp, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus spp, Plesiomonas shigelloides, Providencia spp, Pseudomonas spp, Salmonella spp, Serratia spp, Shigella spp, Yersinia spp.
2. Грамположительные аэробы: Bacillus spp, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp, Pediococcus spp, Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermi- dis (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus spp. группы B, Streptococcus spp. группы C, G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.
3. Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp, Bacteroides distasonis, Bacte- roides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, Fusobacterium spp, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella bivia, Prevotella disiens (ранее Bacteroides disiens, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Veil- lonella spp.
4. Грамположительные анаэробы: Actinomyces spp, Bifidobacterium spp, Clostridium spp, Eubacterium spp, Lactobaccilus spp, Mobilincus spp, Microaerophilic streptococcus, Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp, Propionibacterium spp.
5. Прочие: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

Микроорганизмы, устойчивые к действию карбапенемов, представлены в табл. 2.
Таблица 2
Микроорганизмы, стойкие к действию карбапенемов

Представитель карбапенемов	Микроорганизмы, стойкие к действию карбапенемов
Имипенем	Xanthomonas maltophilia, некоторые штаммы Pseudomonas cepacia, Streptococcus faecium и стафилококи, резистентные к метициллину
Меропенем	Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium и стафилококки, резистентные к метициллину
Дорипенем	Стафилококки, резистентные к метициллину, Enterococcus faecium; Stenotrophomonas maltophila; приобретенную резистентность может иметь Burkholderia cepacia
Эртапенем	Метициллин-резистентные стафилококки, много штаммов Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium

Особенности фармакодинамики отдельных карбапенемов
Имипенем/циластатин
Первый из класса карбапенемов, имеет широкий спектр антибактериального действия. Активный в отношении грамположительных кокков, менее активен в отношении грамотрицательных палочек. Не используется при менингите. К недостаткам относится выраженная инактивация в организме вследствие гидролиза бета-лактам- ного кольца энзимом почек - дегидропептидазой-1. В связи с этим, как самостоятельный препарат не применяется, а только вместе со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы - циластатином.
Меропенем
Характеризуется расширенным спектром антимикробного действия. Проявляет высокую активность в отношении грамотрицательных микробов. In vitro действует активнее имипенема в отношении семейства Enterobacteriaceae, а также против штаммов, резистентных к цефтазидиму, цефотаксиму, цефтриаксону, пиперациллину и гентамицину. Меропенем значительно активнее по сравнению с имипенемом в отно - шении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Neisseria spp. Относительно действия на грамотрицательные бактерии меропенем не уступает ципрофлоксацину и превосходит по эффективности цефалоспорины III поколения и гентамицин. Высокой активностью обладает меропенем в отношении стрептококков Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Clostridium perfringens, Clostridiiim difficile, Veillonella spp. и Peptococcus spp. В отличие от большинства других бета-лак- тамных антибиотиков, меропенем проявляет выраженный антибиотический эффект в отношении грамотрицательных бацилл. Не применяется при инфекциях костей и суставов, бактериальном эндокардите.
Дорипенем
Имеет выраженную активность in vitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2-4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa. Дорипенем
обладает наибольшим аффинитетом в отношении пенициллин-связывающих белков Staphylococcus aureus. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые продуцируют грамположите- льные и грамотрицательными бактерии. Дорипенем хорошо проникает в ткани матки, предстательной железы, желчного пузыря и мочу, а также ретроперитонеальную жидкость, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию. Дорипенем выводится в основном почками в неизмененном виде.
Эртапенем
В отличие от других карбапенемов, эртапенем не действует на Pseudomonas и Acinetobacter - частых возбудителей нозокомиальных инфекций. Препарат назначается для лечения среднетяжелых и тяжелых инфекционных заболеваний, вызванных грам (+) и грам (-) микроорганизмами. Эртапенем устойчив к действию большинства Р-лактамаз (пенициллиназы, цефалоспориназы и Р-лактамазы расширенного спектра, за исключением металло-Р-лактамаз). Выделяется в основном почками.
Суточные дозы и кратность приема карбапенемов
Суточные дозы и кратность приема карбапенемов представлены в табл. 3.
Таблица 3
Суточные дозы и кратность приема карбапенемов

Международное название	Форма выпуска	Способ введения и режим дозирования
Имипенем/ циластатин	Пор. д/инф. 0,5 г во флак. Пор. д/в/м ин. 0,5 г во флак.	В/в. Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 6-8 ч. (но не более 4,0 грамм в сутки) В/м. Взрослые: 0,5-0,75 г каждые 12 ч. Максимальная суточная доза 1,5 г. N.B! Форму для в/м применения нельзя вводить в/в. В/в путь введения препарата применять преимущественно на начальных этапах терапии бактериального сепсиса, эндокардите или других тяжелых и угрожающих жизни инфекциях, в т. ч. инфекциях нижних отделов дыхательных путей, вызванных Pseudomonas aeruginosa, и в случае тяжелых осложнений, таких, как шок.
Меропенем	Пор. д/инф. 0,5 г; 1,0 г во флак.	В/в. Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 8 ч. При менингите 2,0 г каждые 8 ч. N.B! При лечении перитонита, внутрибольничных инфекциях, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией, а также септицемии вводить 1 г в/в каждые 8 ч. При лечении менингита - 2 г в/в каждые 8 ч.
Дорипенем	Пор. д/инф. 0,5 г; 1,0 г во флак.	В/в. Взрослые 0,5 г в/в каждые 8 ч.

Эртапенем	Пор. д/инф.	В/в, В/м.
	1,0 г во флак.	Взрослые: 1,0 г 1 раз в сутки. N.B! При в/в введении продолжительность инфузии должна составлять 30 мин. В/м введение эртапенема может использоваться как альтернатива в/в пути введения.

Примечание:
У пациентов с нарушением функции почек дозы карбапенемов должны быть уменьшены в соответствии с инструкцией по применению.
Клинические показания к применению карбапенемов (одобренные FDA)
Перед применением рекомендуется провести бактериологическое исследование, с определением чувствительности к карбапенемам. При отсутствии таких данных, или невозможности бактериологического исследования эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и структуры чувствительности микроорганизмов.
Имипенем/циластатин

1. Инфекции нижних дыхательных путей, вызванные Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Serratia marcescens, бактериями родов Acinetobacter, Enterobacter, Klebsiella.
2. Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные), вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пени- циллиназу), Escherichia coli, Morganella morgani, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Enterobacter, Klebsiella.
3. Интраабдоминалъные инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propioni- bacterium, Fusobacterium, Bacteroides, включая B. fragilis.
4. Инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella , Serratia, Peptococcus, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Bacteroides, включая B. fragilis.
5. Бактериальная септицемия, вызванная Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу), Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Enterobacter, Klebsiella, Serratia, Bacteroides, включая B. fragilis.
6. Костные              и суставные инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, родом Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa.
7. Инфекции органов малого таза у женщин, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, бактериями родов Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Bifidobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, Bacteroides.
8. Эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу).
9. Полимикробные инфекции, вызванные S. pneumoniae (пневмония, септицемия), S. pyogenes (кожа и ее придатки) или штаммами S. aureus (не продуцирующими пенициллиназу).

NB! Имипенем не показан при менингите поскольку безопасность и эффективность имипенема при этом заболевании не установлена.
Меропенем

1. Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные только метици- линчувствительными штаммами Staphylococcus aureus, а также вызванные возбудителями Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis (за исключением ванкомицин-резистентных штаммов), Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis и родом Peptostreptococcus.
2. Интраабдоминальные инфекции: осложненный аппендицит и перитонит, вызванные группой зеленящих стрептококков, а также Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, B. thetaiotaomicron и родом Peptostreptococcus.
3. Бактериальный менингит (только начиная с 3-х месячного возраста), вызванный Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis.

Дорипенем
Дорипенем должен использоваться только против бактерий с доказанной чувствительностью к нему, чтобы избежать развития антибиотикорезистентности к карба- пенемам. Монотерапия дорипенемом показана при:

1. Осложненных интраабдоминальных инфекциях, вызванных Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus и Peptostreptococcus micros.
2. Осложненных инфекциях мочевыводящих путей, вызванных Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii.

Эртапенем
1. Осложненные интраабдоминальные инфекции, вызванные Escherichia coli, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus species, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, or Bacteroides uniformis.

2. Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфицированную диабетическую стопу без остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (только ме- тицилинчувствительными штаммами), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus, Porphyromonas asaccharolytica и Prevotella bivia.
3. Пневномия, вызванная Streptococcus pneumoniae (только штаммы, чувствительные к пенициллину), Haemophilus influenzae (только бета-лактамаз-отрицатель- ные штаммы), или Moraxella catarrhalis.
4. Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванный Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae.
5. Острые инфекции малого таза, включая послеродовой эндометрит, септический аборт и послеоперационные гинекологические инфекции, вызванные Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Porphyromonas asaccharolytica, Peptostreptococcus, Prevotella bivia.
6. Профилактика инфекций после хирургического вмешательства на прямой кишке.

Побочное действие карбапенемов
Побочное действие карбапенемов представлено в табл. 4 на примере
Эртапенема.
Таблица 4
Побочное действие карбапенемов

Частые (gt; 1/100 - lt; 1/10)	Реакции в месте введения	Постинфузионные осложнения (флебит, тромбофлебит)
	Желудочно-кишечный тракт	Диарея, тошнота, рвота
	Центральная нервная система	Головная боль
Нечастые (gt; 1/1 000 - lt; 1/100)	Центральная нервная система	Головокружение, сонливость, бессонница, судороги, нарушение сознания
	Желудочно-кишечный тракт	Кандидоз полости рта, запор, отрыжка кислым, диарея, обусловленная Clostridium difficile, сухость во рту, диспепсия, анорексия
	Сердечно-сосудистая система	Артериальная гипотензия
	Дыхательная система	Одышка
	Система гемостаза	Геморрагии
	Кожа	Эритема, зуд
Очень редкие (gt; 1/100 000 - lt; 1/10 000)	Кровь	Нейтропения

Особо следует отметить нейротоксичность (высокую эпилептогенность) имипе- нема, что ограничивает его применение при бактериальных менингитах. Другие кар- бапенемы не имеют свойств нейротоксичности.
Противопоказания к применению карбапенемов

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов всех карбапенемов.
• Аллергия на бета-лактамные антибиотики в анамнезе, поскольку возможна перекрестная аллергия вплоть до развития анафилактического шока.
• Имипенем/циластатин и эртапенем в виде растворов для в/м инъекций, изготовленных с использованием лидокаина гидрохлорида в качестве растворителя, противопоказаны к применению у пациентов с повышенной чувствительностью к местным амидным анестетикам, а также у больных с тяжелым шоком или нарушениями внутрисердечной проводимости.
• Имипенем/циластатин противопоказан пациентам с клиренсом креатинина менее 5 мл/мин./1,73 м2, за исключением случаев, когда назначено проведение гемодиализа.
• Меропенем, эртапенем противопоказан в возрасте до 3 месяцев.
• Дорипенем противопоказан в возрасте до 18 лет.

Взаимодействие карбапенемов с другими лекарственными средствами
Взаимодействие карбапенемов с другими лекарственными средствами представлена в табл. 5
Таблица 5
Взаимодействие карбапенемов с другими лекарственными средствами

Представитель карбапенемов	Препарат или группа препаратов, взаимодействующих с карбапенемами	Результат взаимодействия
Все карбапенемы нельзя смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами, включая антибиотики.
Все карбапенемы	Пробенецид	Повышение концентрации карбапенемов в плазме. Одновременное применение не рекомендовано
Имипенем/циластатин	Аминогликозиды	Синергическое действие (особенно против Pseudomonas aeruginosa)
Дорипенем	Вальпроевая кислота (входит в состав противоэпилептических средств)	Снижение концентрации вальпрое- вой кислоты в плазме и повышение риска эпилептических приступов