J01F. МАКРОЛИДНЫЕ АНТИБИОТИКИ

  Макролидные антибиотики - группа антимикробных препаратов природного и полусинтетического происхождения, объединенная наличием в их структуре макро- лидного лактонного кольца.
Историческая справка
В 1949 г. первый представитель макролидного ряда антибиотиков - эритромицин был выделен из штамма актиномицеты Saccharopolyspora erythraea, также известного под названием Streptomyces erythraeus. Эритромицин был создан в 1953 г. с целью преодоления резистентности к пенициллину. В США эритромицин впервые поступил в продажу под названием Илозон. В 1981 г. группа ученых под руководством Нобелевского лауреата Роберта Вудворда впервые получила эритромицин А путем химического синтеза.
Все последующие после эритромицина макролидные антибиотики разрабатывались с целью преодоления недостатков, присущих эритромицину. Так, кларитроми- цин был синтезирован группой японских фармацевтов в 1970 г. для преодоления нестабильности эритромицина в кислой среде желудка.
Механизм действия макролидов
Бактериальные рибосомы состоят из 2 субъединиц: маленькой 30S и большой 50S. Механизм действия макролидов заключается в ингибировании РНК-зависимого синтеза белка путем обратимого связывания с 50S рибосомальной субъединицей восприимчивых микроорганизмов. Ингибирование синтеза белка приводит к нарушению роста и размножения бактерий и свидетельствует о том, что макролиды являются преимущественно бактериостатическими антибиотиками. В отдельных случаях, при высокой бактериальной чувствительности и высокой концентрации антибиотика, они могут проявлять бактерицидное действие. Кроме антибактериального действия, макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью.
Классификации макролидов
АТС классификация
J: ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
J01 Антибактериальные средства для системного использования
J01F Макролиды
J01FA01 Эритромицин
J01FA02 Спирамицин
J01FA03 Мидекамицин
J01FA05 Олеандомицин J01FA06 Рокситромицин J01FA07 Джозамицин
*
J01FA08 Тролеандомицин J01FA09 Кларитромицин J01FA10 Азиромицин
*
J01FA11 Миокамицин
*
J01FA12 Рокитамицин
*
J01FA13 Диритромицин
*
J01FA14 Флуритромицин
*
J01FA15 Телитромицин Примечание:
- В Украине не зарегистрированы.
Другие классификационные критерии, применяемые к макролидам
Макролиды классифицируют по:
  • По химической структуре (число атомов углерода в макролидном лактонном кольце и способ получения, табл. 1).
  • По длительности действия (табл. 2).
  • По поколениям макролиды подразделяются на I, II, III поколения и кетолиды (табл. 3).

  • Таблица 1
    Классификация макролидов по химической структуре



14-членные

15-членные

16-членные

Природные

Эритромицин
Олеандомицин

-

Мидекамицин
Спирамицин
Джозамицин

Полусинтетические

Рокситромицин
Кларитромицин
Диритромицин
Флуритромицин
Телитромицин

Азитромицин

Миокамицин
Рокитамицин

Таблица 2
Классификация макролидов по длительности действия

Короткого действия

Средней
продолжительности

Длительного действия

Эритромицин

Кларитромицин

Азитромицин

Олеандомицин

Рокситромицин

Диритромицин

Спирамицин

Флуритромицин


Мидекамицин

Джозамицин


Рокитамицин



Единственным представителем III поколения является азитромицин. Он также отнесен к подгруппе азалидов, так как в лактонное кольцо введен атом азота. В связи с тем, что в последние годы наблюдается антибиотикорезистентность некоторых возбудителей к макролидам, на основе 14-членного лактонного кольца были синтезированы макролиды, у которых к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена кетогруппа - так называемые кетолиды, которые не относят ни к одному из поколении макролидов и рассматривают отдельно.
Таблица 3
Классификация макролидов по поколениям

I поколение

II поколение

III поколение

Кетолиды

Эритромицин
Олеандомицин

Джозамицин
Рокситромицин
Спирамицин
Мидекамицин
Кларитромицин
Диритромицин
Флуритромицин
Рокитамицин

Азитромицин

Телитромицин

Фармакокинетика
Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, поскольку их концентрации в сыворотке крови значительно ниже, чем в тканях. Это обусловлено их способностью проникать внутрь клеток и создавать там высокие концентрации вещества. Наиболее высокие сывороточные концентрации макролидов наблюдаются у рокситромицина, самые низкие - у азитромицина. Макролиды плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, но хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко, в связи с чем потенциально эмбриотоксичны и ограничены для приема при грудном вскармливании.
Степень связывания макролидов с белками плазмы крови варьирует: наибольшая степень связывания отмечается у рокситромицина (более 90 %), наименьшая - у спи- рамицина (менее 20 %).
Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью; при циррозе печени возможно значительное увеличение периода полувыведения эритромицина и джозамицина. Почечная экскреция составляет 5-10 %. Период полувыведения препаратов колеблется от 1 часа (джозамицин, мидекамицин) до 55 ч. (азитромицин).
Параметры фармакокинетики макролидов зависят от классификационной принадлежности. 14-членные макролиды (особенно эритромицин) имеют стимулирующий эффект на моторику ЖКТ, что может приводить к диспепсическим расстройствам. 14-членные макролиды разрушаются в печени с образованием гепатотокси- ческих нитрозоалкановых форм, тогда как при метаболизме 16-членных макролидов они не образуются, что обусловливает отсутствие гепатотоксического действия при приеме 16-членных макролидов. 14-членные макролиды подавляют активность ферментов цитохрома Р-450 в печени, что приводит к повышенному риску возникновения лекарственных взаимодействий, в то время как 16-членные препараты мало
влияют на активность цитохрома Р-450 и отличаются минимальным количеством лекарственных взаимодействий. Азитромицин имеет наибольшую активность против грамотрицательных возбудителей, кларитромицин - против Helicobacter pylori, спи- рамицин - против токсоплазм и криптоспоридий. 16-членные макролиды сохраняют активность против ряда штаммов стафилококков и стрептококков, резистентных к 14- и 15-членным макролидам.
Основные фармакокинетические параметры макролидов представлены в табл. 4, а особенности фармакокинетики наиболее распространенных макролидов перечислены ниже.
Эритромицин
Всасывается в ЖКТ не полностью. Биодоступность варьирует от 30 до 65 %, причем значительно снижается в присутствии пищи. Хорошо проникает в бронхиальный секрет и желчь. Плохо проходит через гематоэнцефалический, гематоофтальми - ческий барьер. Выводится преимущественно через ЖКТ.
Рокситромицин
Отличия от эритромицина: стабильная биодоступность до 50 %, которая практически не зависит от пищи; высокие концентрации в крови и тканях; длительный период полувыведения; лучшая переносимость; менее вероятные лекарственные взаимодействия.
Кларитромицин
Отличия от эритромицина: имеет активный метаболит - 14-гидрокси-кларитромицин, за счет которого обладает повышенной активностью против H.influenzae; самый активный из всех макролидов в отношении Helicobacter pylori; действует на атипичные микобактерии (M. avium и др.), вызывающие оппортунистические инфекции при СПИДе. Также кларитромицину свойственны бОльшая кислотоустойчивость и биодоступность 50-55 %, не зависящая от приема пищи; высокие концентрации в тканях; длительный период полувыведения; лучшая переносимость.
Азитромицин
Отличия от эритромицина: активен относительно H.influenzae, N.gonorrhoeae и H.pylori; биодоступность около 40 %, не зависящая от пищи; высокие концентрации в тканях (самые высокие среди макролидов); имеет значительно более длительный период полувыведения, что позволяет назначать препарат 1 раз в день и использовать короткие курсы (1-3-5 дней) при сохранении лечебного эффекта в течение 5-7 дней после отмены; лучшая переносимость; менее вероятные лекарственные взаимодействия.
Спирамицин
Отличия от эритромицина: активен против некоторых пневмококков и бета- гемолитического стрептококка группы А, резистентных к 14- и 15-членным макролидам; действует на токсоплазмы и криптоспоридии; биодоступность 30-40 %, не зависящая от приема пищи; создает высокие концентрации в тканях; лучше переносится.
Джозамицин
Отличия от эритромицина: менее активен против большинства эритромицин- чувствительных микроорганизмов; действует на ряд стафилококков, пневмококков и бета-гемолитических стрептококков группы А, резистентных к 14- и 15-членным макролидам; более кислотостойкий, биодоступность не зависит от пищи; реже вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ.
Мидекамицин
Отличия от эритромицина: действует на ряд стафилококков, пневмококков и бета-гемолитические стрептококки группы А, резистентные к 14- и 15-членным макролидам; лучше всасывается в ЖКТ; создает высокие тканевые концентрации; лучше переносится.
Олеандомицин
При приеме внутрь обладает высокой степенью абсорбции, легко проникает в органы и биологические жидкости организма. Спектр активности охватывает в основном грамположительные аэробы. Не обладает кумулятивными свойствами.
Таблица 4
Основные фармакокинетические параметры макролидов

Препарат

Стабильность в кислой среде желудка

Влияние пищи на всасывание

Биодоступность, %

Стах,
мг/л

Tl/2,
ч.

Эритромицин

Низкая

Да

30-65

1,9-3,8

1,5-2,5

Кларитромицин

Высокая

Нет

50-55

1,7-1,8

3-7

Рокситромицин

Высокая

Незначительное

50

5,4-10,8

10-12

Азитромицин

Высокая

Незначительное

40

0,4

55

Спирамицин

Высокая

Нет

30-40

0,4-3,4

4,5-6,5

Джозамицин

Высокая

Нет

Нет данных

2,4-3

0,9-2

Олеандомицин

Высокая





Фармакодинамика
Фармакодинамика макролидов обусловлена их бактериостатическим и бактерицидным действиями, а также противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами.
  1. Противомикробные эффекты

Спектр действия макролидов достаточно широк и включает большое количество грампозитивных и грамнегативных микроорганизмов (гемофильная палочка, морак- селла, пневмококк, гонококк, менингококк, хеликобактер, легионеллы и др.). Макролиды очень эффективны при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудите - лями (хламидии, микоплазмы и др.), обладают высокой активностью в отношении основных возбудителей внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Макролиды несколько менее активны по отношению к анаэробам. Для всех макролидов характерен постантибиотический эффект, т. е. сохранение антимикробного действия препарата после его удаления из среды. Это обусловлено необратимыми изменениями рибосом возбудителя под действием макролидов.
  1. Противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты

Доказано, что макролиды способны накапливаться в нейтрофилах и макрофагах и вместе с ними транспортироваться в очаг воспаления. Взаимодействие макролид- ных антибиотиков с макрофагами проявляется в виде снижения активности свободнорадикального окисления, уменьшения выделения воспалительных и увеличение выделения противовоспалительных цитокинов, активации хемотаксиса и фагоцитоза, улучшения мукоцилиарного клиренса, уменьшения секреции слизи. Применение макролидов приводит к снижению концентрации иммунных комплексов в сыворотке крови, ускоряет апоптоз нейтрофилов, ослабляет реакцию «антиген-антитело», ингибирует секрецию ИЛ-1-5, факторов некроза опухоли, ингибирует выработку и высвобождение оксида азота альвеолярными макрофагами и усиливает продукцию эндогенного кортизола. Эти особенности вместе с активностью против Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniaе явились основанием для изучения эффективности этих препаратов при бронхиальной астме, брохиолитах, атеросклерозе и муко- висцидозе.
Спектр действия макролидов включает многие клинически значимые патогенные микроорганизмы, некоторые из которых перечислены ниже:
  • Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устой- чивые штаммы), Staphylococcus aureus (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие [метициллин-чувствительные]); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes, Viridans group streptococci., Chlamydia trachomatis.
  • Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие), Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella ca- tarrhalis, Neisseria meningitides, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis., Pasteurella multocida.
  • Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens.
  • Грамотрицательные анаэробы: Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyro- monas spp.
  • Прочие: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum; Campylobacter - Campylobacter jejuni.

Механизмы резистентности бактерий к макролидам
Существует два основных механизма устойчивости бактерий к макролидам.
  1. Модификация мишени действия

Модификация мишени действия происходит вследствие выработки бактериями метилазы. Под действием метилазы макролиды теряют способность связываться с рибосомами. Этот механизм характерен для S. aureus, M. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp, Enterobacteriaceae и Bacteroides spp.
  1. Эффлюкс или М—фенотип

Еще один механизм - М-фенотип - связан с активным выведением препарата из клетки (эффлюксом), вследствие чего формируется устойчивость бактерий к 14- и 15членным макролидам. В то же время, при М-фенотипе микроорганизмы сохраняют чувствительность к 16-членные макролидам, кетолидам, линкозамидам, стрептогра- минам. Эффлюкс характерен для S. pneumoniae, S. pyogenes, Staphylococcus epidermi- dis, S. aureus, Enterococcus spp.
Показания и принципы использования макролидов в терапевтической практике
Согласно приказу МОЗ Украины № 128 «Про затвердження клшчних протоко- лiв надання медично!' допомоги за спещальтстю «Пульмонолопя» пероральные макролиды являются препаратами выбора:
  • у больных младше 65 лет с частотой обострения ХОЗЛ менее 4 раз в год при отсутствии сопутствующих заболеваний и ОФВ1 gt; 50 %;
  • у больных негоспитальной пневмонией I группы в виде монотерапии (азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, спирамицин).
  • у госпитализированных больных III группы, при условии отсутствия нарушений всасывания в ЖКТ - макролид в комбинации с цефалоспорином II-III поколения.

Согласно этому же приказу парентеральные формы макролидов в комбинации с цефалоспоринами III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим) являются препаратами выбора у больных негоспитальной пневмонией IV группы (с тяжелым течением) при отсутствии факторов риска инфицирования P. Aeruginosa. С учетом фармакокинетических характеристик (однократное введение в течение суток) оптимальным является сочетание цефтриаксона и азитромицина. При наличии факторов риска инфицирования P. Aeruginosa в качестве альтернативной терапии назначаются парентеральные формы макролидов в комбинации с цефалоспоринами III-IV поколений (цефтазидим, цефоперазон, цефепим) и аминогликозидами.
Кроме лечения тяжелой внебольничной пневмонии, парентеральные формы макролидов в монотерапии или в комбинации с другими антибиотиками применяются при инфекционных заболеваниях малого таза (ограниченный перитонит, эндометрит и др.).
Помимо лечения ХОЗЛ и негоспитальной пневмонии существуют и другие показания к приему макролидов:
  • инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (тонзилофарингит, синусит, отит, ларингит);
  • урогенитальные инфекции, вызванные C. trachomatis, U. urealyticum, Mycoplasma spp.);
  • венерические заболевания (при непереносимости b-лактамных антибиотиков) - сифилис, гонорея, бленнорея, мягкий шанкр, венерический лимфогранулематоз;
  • инфекции кожи и мягких тканей (раневая инфекция, мастит, угри, фурункулез, фолликулит, рожа, эритразма);
  • некоторые контагиозные инфекции (скарлатина, коклюш, дифтерия, болезнь легионеров, орнитоз, трахома, листериоз, менингококковое носительство);
  • ородентальни инфекции (периодонтит, периостит);
  • эрадикация Helicobacter pylori у больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки;
  • атипичные микобактериозы (туберкулез, лепра);
  • кишечные инфекции, вызванные Campylobacter spp.;
  • криптоспоридиоз;
  • ежегодная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин.

Суточные дозы и кратность приема макролидов
Фармакокинетика парентеральных макролидов практически не отличается от пероральных форм, вследствие чего инъекционные препараты следует применять как монотерапию по показаниям (тяжелая пневмония, инфекционные заболевания малого таза) или в тех случаях, когда использование пероральных антибиотиков по разным причинам невозможно.
Суточные дозы макролидов, зарегистрированных в Украине, и кратность их приема приведены представлены в табл. 5.
Побочное действие
Макролиды являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов. Чаще всего побочное действие макролидров связано с применением эритромицина. Однако, несмотря на относительную безопасность макролидов, все представители этой группы, как и остальные группы антибиотиков, способны вызывать побочные реакции. Наиболее характерные побочные эффекты при применении макролидов представлены в табл. 6.
Таблица 5
Суточные дозы макролидов

Макролид

Лекарственная форма

Режим дозирования

Эритромицин

Табл. 0,1 г; 0,2 г; 0,25 г; 0,5 г.
Гран. д/сусп. 0,125 г/ 5 мл; 0,2 г/5 мл; 0,4 г/ 5 мл. Свечки, 0,05 г и 0,1 г (для детей).
Сусп. д/приема внутрь 0,125 г/5 мл; 0,25 г/5 мл. Пор. д/ин. 0,05 г; 0,1 г; 0,2 г во флаконах

Внутрь.
Взрослые: 0,25-0,5 г каждые 6 ч.;
Дети: старше 1 мес. 40-50 мг/кг/сут. в 34 приема.
В/в.
Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 6 ч.
Дети: 30 мг/кг/сутки в 2-4 введения.
Перед в/в введением разовую дозу разводят в 250 мл 0,9 % р-ра натрия хлорида, вводят в течение 45-60 мин.

Кларитромицин

Табл. 0,25 г и 0,5 г.
Пор. д/сусп.
0,125 г/5 мл.
Пор. д/ин. 0,5 г во флак.

Внутрь.
Взрослые: 0,25-0,5 г каждые 12 ч.
Дети: старше 6 мес 15 мг/кг/сут. в 2 приема.
В/в.
Взрослые: 0,5 г каждые 12 ч.
Перед в/в введением разовую дозу разводят в 250 мл 0,9 % р-ра натрия хлорида, вводят в течение 45-60 мин.

Рокситромицин

Табл. 0,05 г; 0,1 г; 0,15 г; 0,3 г.

Внутрь.
Взрослые: 0,15-0,3 г/сут. в 1 или 2 приема. Дети: 2,5-5 мг на 1 кг массы тела 2 раза/сут.

Азитромицин

Капс. 0,25 г.
Табл. 0,125 г; 0,5 г. Пор. д/сусп. 0,2 г/5 мл во флак. по 15 мл и 30 мл; 0,1 г/5 мл во флак. по 20 мл.
Сироп 100 мг/5 мл; 200 мг/5 мл Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг

Внутрь.
Взрослые: 0,5 г/сут. в течение 3 дней, или в 1-й день 0,5 г, 2-5-й дни - по 0,25 г в один прием.
Дети: 10 мг/кг/сут. в течение 3 дней или в 1-й день - 10 мг/кг, 2-5-й дни - по 5 мг/кг в один прием.
В/в инфузии или капельно.
Nota bene! Сумамед нельзя вводить в/в струйно или в/м!
При внебольничной пневмонии назначают 500 мг 1 раз/сут. в течение, по крайней мере,
2 дней. После окончания в/в введения рекомендуется назначение азитромицина внутрь в виде суточной дозы 500 мг 1 раз/сут. до полного завершения 7-10-дневного общего курса лечения.
При инфекционно-воспалительных заболеваниях органов малого таза назначают 500 мг 1 раз/сут. в течение 2 дней. После окончания в/в введения, рекомендуется назначение азитромицина внутрь в дозе 250 мг до полного завершения 7-дневного общего курса лечения. Раствор для инфузии готовится в 2 этапа по инструкции до получения конечной концентрации азитромицина 1-2 мг/мл в инфузионном растворе.

Продолжение таблицы 5



Перед введением раствор подвергают визуальному контролю. Если приготовленный раствор содержит частицы вещества, то использование не допускается

Спирамицин

Табл. 1,5 млн МЕ и 3 млн МЕ.
Гран. д/сусп. 1,5 млн МЕ; 375 тыс. МЕ;
750 тыс. МЕ в пак.
Пор. лиоф. д/ин. 1,5 млн МЕ

Внутрь.
Взрослые: 6-9 млн МЕ/сут. в 2-3 приема Дети: масса тела до 10 кг - 2-4 пакетика по 375 тыс. МЕ в сут. в 2 приема; 10-20 кг - 24 пак. по 750 тыс. МЕ в сут. в 2 приема; больше 20 кг - 1,5 млн МЕ/10 кг/сут. в 2 приема.
В/в.
Взрослые: 4,5-9 млн МЕ/сут. в 3 введения. Перед в/в введением разовую дозу растворяют в 4 мл воды для инъекций, затем добавляют 100 мл 5 % р-ра глюкозы; вводят в течение 1 ч.

Джозамицин

Табл. 0,5 г Сусп. 0,15 г/5 мл во флаконах по 100 мл и 0,3 г/5 мл во флаконах по 100 мл

Внутрь.
Взрослые: 0,5 г каждые 8 ч.
Дети: 30-50 мг/кг/сут. суспензии каждые 8 ч.

Мидекамицин

Табл. 0,4 г.
Сухое вещество для приготовления суспензии для приема внутрь во флаконах по 115 мл (5 мл-0,175 мл мидекамицина ацетата)

Внутрь.
Взрослые: 0,4 г (1 таб.) каждые 8 часов, т. е.
3 р./сут. Максимальная суточная доза для взрослых - 1600 мг.
Дети: с массой тела больше 30 кг - 0,4 г (1 таб.) 3 р./сут. Детям с массой тела меньше 30 кг применяют суспензию для перорального применения 20-40 мг/кг массы тела в сутки, распределенные на 3 приема; или 50 мг/кг массы тела в сутки, распределенные на 2, а при тяжелых инфекциях - на 3 приема

Олеандомицин

Табл. 0,125 г.
Флак. 0,25 г в комплекте с дистиллированной водой

Внутрь.
Взрослые: 0,25-0,5 г/сут. в 4-6 приемов. Высшая суточная доза - 2 г.
Дети: до 3 лет - 0,02 г/кг, от 3 до 6 лет - 0,250,5 г, от 6 до 14 лет - 0,5-1 г, старше 14 лет - 1-1,5 г в сут.
В/в и в/м.
Взрослые: 3-4 раза в сутки в суммарной суточной дозе - 1-2 г.
Дети: до 3 лет 30-50 мг/кг, от 3 до 6 лет - 0,25-0,5 г, от 6 до 10 лет - 0,5-0,75 г, от 10 до 14 лет -0,75 - 1 г в сут.
Для в/в введения препарат растворяют в стерильном изотоническом растворе хлорида натрия или 5 % растворе глюкозы из расчета 2 мг препарата на 1 мл раствора, для внутримышечных инъекций - в 1-2 % растворе новокаина из расчета 100 мг в 1,5 мл

Таблица 6
Побочные эффекты при применении макролидов

Частые (gt; 1/100- lt; 1/10)

Реакции в месте введения

Боль и воспаление в месте введения препарата

Центральная и периферическая нервная система

Головокружение/вертиго, головная боль, сонливость, судороги

Желудочно-кишечный
тракт

Тошнота, рвота, частый жидкий стул, абдоминальные боли и спазмы

Нечастые (gt; 1/1 000- lt; 1/100)

Центральная нервная система

Парестезии, астения, бессонница, повышенная возбудимость, обморок, агрессивность, беспокойство, нервозность

Сердечно-сосудистая
система

Сердцебиение, аритмия, включая желудочковую тахикардию, увеличение интервала QT, двунаправленная желудочковая тахикардия, снижение АД

Желудочно-кишечный
тракт

Диарея, метеоризм, расстройства пищеварения, холестатическая желтуха, гепатит, изменение значений лабораторных тестов функций печени, запор, изменение цвета языка

Органы чувств

Шум в ушах, обратимое нарушение слуха вплоть до глухоты (при приеме в высоких дозах в течение длительного времени), нарушение зрения, нарушение восприятия вкуса и запаха

Кровь

Лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения

Кожа

Кожные высыпания, зуд, крапивница

Очень редкие (gt; 1/100 000- lt; 1/10 000)

Мочевыделительная
система

Нефрит, острая почечная недостаточность

Кожа

Ангионевротический отек, фотосенсибилизация, анафилактическая реакция, включая отек (в редких случаях со смертельным исходом), многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз

Желудочно-кишечный
тракт

Псевдомембранозный колит, панкреатит, некроз печени, печеночная недостаточность

Противопоказания к применению макролидов
  • Гиперчувствительность немедленного типа в анамнезе на любой из макролидов.
  • Беременность - мидекамицин, рокситромицин, азитромицин, кларитромицин, эритромицин.
  • Детский возраст: до 2 месяцев - рокситромицин, до 6 месяцев - кларитромицин, до 14 лет - диритромицин, до 16 лет - азитромицин, так как их безопасность в этих возрастах не установлена.
  • Грудное вскармливание - азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, эритромицин, рокситромицин.
  • Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина - lt; 30 мл/мин.).
  • Тяжелое нарушение функции печенки - азитромицин, эритромицин, рокситромицин, мидекамицин, кларитромицин.
  • Аритмии или предрасположенности к аритмиям и удлинению интервала QT - азитромицин, эритромицин.
  • Значительное снижение слуха - эритромицин.
  • Наследственная недостаточность лактазы, галактоземия или синдром нарушения всасывания глюкозы и галактозы - кларитромицин.

Взаимодействие макролидов с другими лекарственными средствами
Макролиды не рекомендуется смешивать в одном шприце с витаминами группы В, аскорбиновой кислотой, цефалотином, тетрациклином, левомицетином, гепарином, дифенином, поскольку образуется осадок.
Следует учитывать возможность ингибирования изофермента CYP3A4 азитро- мицином при совместном приеме с циклоспорином, терфенадином, алкалоидами спорыньи, цизапридом, пимозидом, хинидином, астемизолом и другими препаратами, метаболизм которых происходит с участием этого изофермента.
В табл. 7 представлены препараты, взаимодействующие с макролидами, и вызванные этим взаимодействием эффекты.
Таблица 7
Взаимодействие лекарственных средств различных групп с препаратами
группы макролидов

Макролид
(представитель)

Препарат, взаимодействующий с макролидом

Результат взаимодействия

1

2

3

Все макролиды

Дигоксин

Усиление действия дигоксина, риск аритмий

Терфенадин
Астемизол
Цизаприд

Риск нарушений сердечного ритма, связанный с удлинением интервала QT

Линкозамиды
Левомицетин

Конкурентное действие, учитывая схожий механизм действия

Диритромицин

Контрацептивы, содержащие эстроген

Снижается контрацептивный эффект

Блокаторы Н2-гиста- миновых рецепторов

Повышается концентрация диритромицина в крови, необходимо уменьшение его дозы

Кларитромицин

Рифампицин
Рифабутин
Азидотимидин

Повышается концентрация кларитромицина в крови, необходимо увеличение его дозы

Рокситромицин

Пимозид

Риск тахиаритмии

Эритромицин
Рокситромицин
Джозамицин
Азитромицин
Спирамицин
Кларитромицин

Препараты
спорыньи

Риск эрготизма - спазм периферических сосудов, возможна ишемия и гангрена конечностей

Продолжение таблицы 7

1

2

3

Эритромицин
Рокситромицин
Азитромицин

Бромокриптин

Тошнота, рвота, головокружение, ортостатическая гипотензия, сонливость, галлюцинации

Эритромицин

Вальпроевая
кислота

Сонливость

Эритромицин
Кларитромицин
Мидекамицин
Азитромицин

Варфарин

Повышения риска кровотечений

Эритромицин
Кларитромицин
Джозамицин
Мидекамицин
Азитромицин

Карбамазепин

Повышения риска токсического действия карба- мазепина (задержка мочи, сердечно-сосудистые нарушения, атаксия, судороги, угнетение дыхания)

Эритромицин

Метилпреднизолон

Пролонгация действия метилпреднизолона

Эритромицин
Рокситромицин
Кларитромицин
Джозамицин
Азитромицин

Теофиллин

Повышения риска токсического действия теофиллина (тошнота, рвота, головная боль, головокружение, тахикардия, судороги, коллапс)

Эритромицин
Рокситромицин
Азитромицин

Бензодиазепины

Усиление токсического эффекта и седативного действия бензодиазепинов

Эритромицин
Рокситромицин
Джозамицин
Мидекамицин

Циклоспорин

Повышение нефротоксичности циклоспорина

Эритромицин
Олеандомицин

Левомицетин
Аминогликозиды
Гликопептиды

Повышается ототоксичность

Эритромицин
Азитромицин

Ловастатин

Риск тяжелой миопатии и рабдомиолиза

Эритромицин

Изониазид

Риск анемии

Эритромицин

Кетоконазол

Риск тахиаритмии

Источник: Абдуева Ф. М., Бычкова О. Ю., Бондаренко И. А. и др., «Терапевтическая фармакология : Практическое пособие для студентов и врачей» 2011

А так же в разделе «  J01F. МАКРОЛИДНЫЕ АНТИБИОТИКИ »