J01G. АМИНОГЛИКОЗИДЫ
Аминогликозиды - группа антибиотиков c общим в химическом строении - наличием в молекуле аминосахара, соединенного гликозидной связью с аминоциклическим кольцом. Основное клиническое значение заключается в активности в отношении аэробных грам-отрицательных бактерий (кишечной палочки, сальмонелл, ши- гелл, протея, клебсиелл, энтеро-бактеров, серраций) и стафилококков (в том числе метициллинрезистентных).
Первым аминогликозидов был стрептомицин, выделенный в 1944 г. с актиноми- цеты Streptomyces griseus. В 1957 г. выделен канамицин.
На заре эры антибиотикотерапии стрептомицин, вместе с пенициллином, применяли практически бесконтрольно, в том числе при банальных инфекциях, что способствовало нарастанию устойчивости возбудителей банальных инфекций к нему и появлению частичной перекрестной устойчивости к другим аминогликозидам.
Впоследствии стрептомицин из-за высокой ототоксичности и нефротоксичности, быстрого развития устойчивости к нему большинства возбудителей стали применять почти исключительно в составе комбинированных режимов специфической химиотерапии туберкулёза, а также некоторых редких, почти ликвидированных в настоящее время инфекций, таких, как чума, а основным применяемым аминогликозидом в остальных клинических ситуациях на долгое время стал канамицин.
Классификации аминогликозидов
АТС классификация
J: ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ J01 Антибактериальные средства для системного использования J01G Аминогликозиды
J01GA Стрептомицин J01GA01 Стрептомицин J01GB Другие аминогликозиды J01GB01 Тобрамицин J01GB03 Гентамицин J01GB04 Канамицин J01GB06 Амикацин J01GB07 Нетилмицин J01GB08 Сизомицин
Классификация аминогликозидов по поколениям
Класифицируются аминогликозиды по поколениям (табл. 1).
Таблиця 1
Классификация аминогликозидов по поколениям
Фармакокинетика
При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются в желудочнокишечном тракте (ЖКТ), поэтому применяются парентерально (кроме неомицина) - внутримышечно, внутривенно, интраперитонеально и интраплеврально. По сравнению с бета-лактамами и фторхинолонами хуже проходят через тканевые барьеры (гематоэнцефалический и т. д.).
Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости, создают более низкие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Высокие уровни наблюдаются в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе).
После введения всасываются быстро и полностью. Пиковые концентрации развиваются через 30 мин. после окончания инфузии и через 0,5—1,5 ч. после введения. Тi/2 всех препаратов — 2—3,5 ч. У новорожденных в связи с незрелостью почек Тi/2 возрастает до 5—8 ч.
В печени не метаболизируются. Выводятся в неизмененном виде почками. При нормальной функции почек период полувыведения большинства аминогликозидов составляет около 2 ч. В процессе выведения почками создаются очень высокие концентрации аминогликозидов в моче, в 5—10 раз превышающие концентрации в плазме крови и, как правило, многократно превышающие минимальные бактерицидные концентрации для большинства грамотрицательных возбудителей мочевых инфекций. Благодаря этому аминогликозиды высокоактивны при инфекциях мочевых путей (пиелонефритах, циститах, уретритах). При почечной недостаточности период полувыведения значительно увеличивается и может произойти кумуляция (накопление) антибиотика.
Также достаточно высокие концентрации аминогликозидов создаются в эндолимфе внутреннего уха, чем объясняется их избирательное токсическое действие на почки и орган слуха. Вместе с тем именно это свойство делает аминогликозиды препаратами выбора при тяжелом остром бактериальном нефрите и остром лабиринтите (воспалении внутреннего уха).
Аминогликозиды могут всасываться при местном применении на ожоговых поверхностях, язвах или ранах (растворы или мази), при этом может проявиться системная токсичность (ото- или нефротоксичность).
Фармакодинамика
Аминогликозиды имеют бактерицидное действие, которое связано с образования необратимых ковалентных связей с белками 30S-субъединицы бактериальных рибосом, что приводит к нарушению биосинтеза белка в рибосомах, вызывая при этом разрыв потока генетической информации в клетке. Благодаря этому они проявляют быстрый терапевтический эффект при большинстве тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами, и их клиническая эффективность гораздо меньше зависит от состояния иммунитета больного, чем эффективность бактериоста- тиков. Это делает их одними из препаратов выбора при тяжелых инфекциях, связанных с глубоким угнетением иммунитета (табл. 2).
Таблица 2
Спектр активности аминогликозидов
Для действия аминогликозидов необходимы аэробные условия (наличие кислорода) как внутри бактериальной клетки-мишени, так и в тканях инфекционного очага. Поэтому аминогликозиды не действуют на анаэробные микроорганизмы, а также недостаточно эффективны в органах, где плохое кровоснабжение, в гипоксемичных или некротизированных (омертвевших) тканях, в полостях абсцессов и кавернах.
Аминогликозиды имеют широкий спектр антимикробного действия, включающий большинство грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Отдельные антибиотики аминогликозидной группы активны в отношении синегнойной палочки и простейших.
По степени убывания антибактериального действия аминогликозиды можно расположить следующим образом: амикацин gt; нетилмицин gt; сизомицин gt; гентамицин gt; тобрамицин gt; стрептомицин gt; неомицин gt; канамицин gt; мономицин.
Аминогликозиды первого поколения. Широко применяют только канамицин. Стрептомицин в основном используют как противотуберкулезный препарат. Неомицин и мономицин в связи с высокой токсичностью парентерально не применяют и назначают внутрь при кишечных инфекциях, а также для предоперационной «стерилизации» кишечника и местно. Канамицин, наименее токсичный из препаратов первого поколения, уступает аминогликозидам второго и третьего поколения в активности по отношению к пневмококкам, энтерококкам и многим внутрибольничным грамотрица- тельным штаммам бактерий, не действует на синегнойную палочку.
Аминогликозиды второго поколения активны в отношении синегнойной палочки, действуют на штаммы микроорганизмов, выработавших устойчивость к ами- ногликозидам первого поколения.
Гентамицин действует на микрофлору, устойчивую к канамицину, некоторые штаммы синегнойной палочки, превосходит тобрамицин по активности в отношении энтерококков и серраций, но уступает ему по антипсевдомонадной активности, обладает большей нефротоксичностью.
Тобрамицин по сравнению с гентамицином менее нефротоксичен.
Сизомицин - наиболее активный препарат среди аминогликозидов второго поколения.
Нетилмицин обладает меньшей по сравнению с другими аминогликозидами ото- и нефротоксичностью.
Аминогликозиды третьего поколения активны в отношении синегнойной палочки. Вторичную устойчивость к ним микрофлоры встречают значительно реже, чем к препаратам первого и второго поколения.
Механизмы резистентности бактерий к аминогликозидам
Устойчивость микроорганизмов к стрептомицину развивается значительно быстрее, чем к другим аминогликозидам, и частично перекрестная. Стрептомицинорезистентные штаммы в большинстве случаев чувствительны ко всем другим аминогликозидам. Штаммы, устойчивые к стрептомицину, мономицину и неомицину, часто сохраняют чувствительность к гентамицину и другим новым аминогликозидам.
Скорость развития резистентности к антибиотикам этой группы у бактерии разных видов неодинакова.
Показания и принципы использования в терапевтической клинике
- Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с бета- лактамами, гликопептидамы или антианаеробнимы препаратами, в зависимости от предполагаемых возбудителей): п Сепсис неясной этиологии. п Инфекционный эндокардит.
° Посттравматические и послеоперационные менингиты.
° Лихорадка у пациентов с нейтропенией. п Нозокомиальная пневмония (включая вентиляционную).
° Пиелонефрит.
° Интраабдоминальные инфекции. п Инфекции органов малого таза.
° Диабетическая стопа.
п Послеоперационный или посттравматический остеомиелит.
° Септический артрит.
п Инфекции глаз - бактериальный конъюнктивит и кератит.
° Чума (стрептомицин).
п Туляремия (стрептомицин, гентамицин). п Бруцеллез (стрептомицин). п Туберкулез (стрептомицин, канамицин).
п Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).
Аминогликозиды легко проникают во внеклеточные пространства, а также в плевральную, перитонеальную и синовиальную жидкости. Однако они плохо прони - кают в спинномозговую жидкость (ликвор) и в жидкие среды глаза, а также в ткани простаты. Поэтому они неэффективны при системном введении при менингитах и энцефалите, офтальмитах, простатитах, даже вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. При менингите и энцефалите, вызванном чувствительными микроорганизмами, может практиковаться эндолюмбальное введение.
Суточные дозы и кратность приема аминогликозидов
Клиническая эффективность аминогликозидов в большинстве случаев зависит от их пиковой концентрации в плазме крови, а не от поддержания постоянной концентрации, поэтому в большинстве клинических ситуаций их можно вводить 1 раз в сутки, при этом снижается нефротоксичность, а терапевтический эффект не изменяется, но при тяжелых инфекциях, таких, как бактериальный эндокардит, сепсис, тяжелые пневмонии, менингит, период новорожденности такой режим введения недопустим и следует отдавать предпочтение классическому режиму, при котором стрептомицин, канамицин и амикацин вводятся 2 раза в сутки, а гентамицин, тобрамицин и нетилмицин - 2-3 раза в сутки.
При однократном введении аминогликозиды лучше всего вводить внутривенно капельно в течение 15-20 мин., так как внутримышечно трудно ввести большой объем препарата. В некоторых случаях, например, при тяжелом сепсисе, целесообразна круглосуточная внутривенная инфузия аминогликозида, поддерживающая его постоянный бактерицидный уровень в плазме.
На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть течения инфекции, функция почек (табл. 3).
Суточные дозы аминогликозидов и кратность их приема суммированы в табл 4.
Поскольку фармакокинетика аминогликозидов нестабильна и зависит от ряда факторов, для достижения максимального клинического эффекта при уменьшении риска развития побочных реакций проводят терапевтический лекарственный мониторинг. При этом определяют пиковые и остаточные концентрации аминогликозидов в сыворотке крови. Пиковые концентрации (через 60 мин. после в/м или через 15-30 мин. после окончания в/в введения), от которых зависит эффективность терапии, при обычном режиме дозирования должны составлять для гентамицина, тобрамицина и нетилмицину не менее 6-10 мкг/мл, для канамицина и амикацина - не менее 20-30 мкг/мл.
Таблица 3
Остаточные концентрации (перед очередным введением), которые свидетельствуют о степени кумуляции аминогликозидов и позволяют контролировать безопасность терапии, для гентамицина, тобрамицина и нетилмиттина. должны быть меньше 2 мкг/мл, канамицина и амикацина - меньшие 10 мкг/мл. Проведение терапевтического лекарственного мониторинга в первую очередь необходимо у пациентов с тяжелыми инфекциями и при наличии других факторов риска токсического действия аминогликозидов. При назначении суточной дозы в виде однократного введения обычно контролируют остаточную концентрацию.
Побочные действия
Почки: нефротоксический эффект может проявляться повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением клубочко-
Таблица 4
Правила назначения и режим дозирования аминогликозидов
вой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксических препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин). Меры контроля: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня (при уменьшении этого показателя на 50% аминогликозиды следует отменить.
Ототоксичность: снижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенность» в ушах. Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, большие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других ототоксическое препаратов. Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение аудиометрии.
Вестибулотоксичнисть: нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб.
Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания
(паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Меры помощи: в/в введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.
Нервная система: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.
Аллергические реакции: сыпь и др. встречаются редко.
Местные реакции: флебит при в/в введении отмечается редко.
Факторы риска развития побочных реакций:
Меры контроля при применении аминогликозидов
Меры помощи
Прежде всего - отмена препарата. Нарушения слуха, как правило, бывают необратимыми, тогда как функция почек постепенно восстанавливается. При развитии нервно-мышечной блокады как антидот вводят кальция хлорид.
Предупреждение
Беременность. Аминогликозиды проходят через плаценту и могут оказывать нефротоксическое действие на плод. Применение у беременных возможно только по жизненным показаниям.
Кормление грудью. Аминогликозиды проникают в грудное молоко в низких концентрациях. Возможное влияние на микрофлору кишечника ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Неомицин противопоказан у женщин, кормящих грудью, поскольку отсутствуют данные о безопасности его использования в этот период. Другие аминогликозиды следует применять с осторожностью.
Педиатрия. При использовании повышенных доз у грудных детей наблюдается угнетение центральной нервной системы (ЦНС), проявлявшееся ступором, вялостью, глубоким угнетением дыхания или комой. Следует соблюдать осторожность при использовании аминогликозидов у недоношенных и новорожденных. В результате пониженной функции почек у них отмечается более длительный период полувыведения, что может привести к накоплению и токсическому действию аминогликозидов.
Гериатрия. У пожилых людей аминогликозиды следует использовать только при невозможности применения менее токсичных антибиотиков. У людей пожилого возраста даже при нормальной функции почек возможно появление нарушений слуха, поэтому необходим соответствующий контроль, включая проведение аудиометрии.
Нарушение функции почек. В связи с тем, что аминогликозиды выводятся из организма почками в неизмененном виде, при почечной недостаточности наблюдается значительное увеличение периода их полувыведения. Необходимо рассчитывать дозы с учетом снижения клиренса креатинина.
Неврологические заболевания. При паркинсонизме, миастении и ботулизме возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в/в или антихолинэстеразные препараты). При поражении VIII пар черепно-мозговых нервов могут развиться слуховые и вестибулярные расстройства. Необходим соответствующий контроль.
Ботулизм. Возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в в или антихолинэстеразные препараты).
Аллергия. Как правило, бывает перекрестной ко всем аминогликозидам.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с бета-лак- тамными антибиотиками или гепарином вследствие физико-химической несовместимости.
Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух амино- гликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванко- мицином.
Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.
Индометацин, фенилбутазон и другие нестероидные противовоспалительные препараты, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов.
Первым аминогликозидов был стрептомицин, выделенный в 1944 г. с актиноми- цеты Streptomyces griseus. В 1957 г. выделен канамицин.
На заре эры антибиотикотерапии стрептомицин, вместе с пенициллином, применяли практически бесконтрольно, в том числе при банальных инфекциях, что способствовало нарастанию устойчивости возбудителей банальных инфекций к нему и появлению частичной перекрестной устойчивости к другим аминогликозидам.
Впоследствии стрептомицин из-за высокой ототоксичности и нефротоксичности, быстрого развития устойчивости к нему большинства возбудителей стали применять почти исключительно в составе комбинированных режимов специфической химиотерапии туберкулёза, а также некоторых редких, почти ликвидированных в настоящее время инфекций, таких, как чума, а основным применяемым аминогликозидом в остальных клинических ситуациях на долгое время стал канамицин.
Классификации аминогликозидов
АТС классификация
J: ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ J01 Антибактериальные средства для системного использования J01G Аминогликозиды
J01GA Стрептомицин J01GA01 Стрептомицин J01GB Другие аминогликозиды J01GB01 Тобрамицин J01GB03 Гентамицин J01GB04 Канамицин J01GB06 Амикацин J01GB07 Нетилмицин J01GB08 Сизомицин
Классификация аминогликозидов по поколениям
Класифицируются аминогликозиды по поколениям (табл. 1).
Таблиця 1
Классификация аминогликозидов по поколениям
|
I поколение |
II поколение |
III поколение |
|
Стрептомицин |
Гентамицин |
Амикацин |
| Неомицин | Тобрамицин |
| Канамицин | Нетилмицин |
Фармакокинетика
При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются в желудочнокишечном тракте (ЖКТ), поэтому применяются парентерально (кроме неомицина) - внутримышечно, внутривенно, интраперитонеально и интраплеврально. По сравнению с бета-лактамами и фторхинолонами хуже проходят через тканевые барьеры (гематоэнцефалический и т. д.).
Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости, создают более низкие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Высокие уровни наблюдаются в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе).
После введения всасываются быстро и полностью. Пиковые концентрации развиваются через 30 мин. после окончания инфузии и через 0,5—1,5 ч. после введения. Тi/2 всех препаратов — 2—3,5 ч. У новорожденных в связи с незрелостью почек Тi/2 возрастает до 5—8 ч.
В печени не метаболизируются. Выводятся в неизмененном виде почками. При нормальной функции почек период полувыведения большинства аминогликозидов составляет около 2 ч. В процессе выведения почками создаются очень высокие концентрации аминогликозидов в моче, в 5—10 раз превышающие концентрации в плазме крови и, как правило, многократно превышающие минимальные бактерицидные концентрации для большинства грамотрицательных возбудителей мочевых инфекций. Благодаря этому аминогликозиды высокоактивны при инфекциях мочевых путей (пиелонефритах, циститах, уретритах). При почечной недостаточности период полувыведения значительно увеличивается и может произойти кумуляция (накопление) антибиотика.
Также достаточно высокие концентрации аминогликозидов создаются в эндолимфе внутреннего уха, чем объясняется их избирательное токсическое действие на почки и орган слуха. Вместе с тем именно это свойство делает аминогликозиды препаратами выбора при тяжелом остром бактериальном нефрите и остром лабиринтите (воспалении внутреннего уха).
Аминогликозиды могут всасываться при местном применении на ожоговых поверхностях, язвах или ранах (растворы или мази), при этом может проявиться системная токсичность (ото- или нефротоксичность).
Фармакодинамика
Аминогликозиды имеют бактерицидное действие, которое связано с образования необратимых ковалентных связей с белками 30S-субъединицы бактериальных рибосом, что приводит к нарушению биосинтеза белка в рибосомах, вызывая при этом разрыв потока генетической информации в клетке. Благодаря этому они проявляют быстрый терапевтический эффект при большинстве тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами, и их клиническая эффективность гораздо меньше зависит от состояния иммунитета больного, чем эффективность бактериоста- тиков. Это делает их одними из препаратов выбора при тяжелых инфекциях, связанных с глубоким угнетением иммунитета (табл. 2).
Таблица 2
Спектр активности аминогликозидов
|
Грам(+) кокки: |
Стафилококки, включая PRSA и некоторые MRSA (аминогликозиды II- III поколений). Стрептококки и энтерококки умеренно чувствительны к стрептомицину и гентамицину |
|
Грам(-) кокки: |
Г онококки, менингококки - умеренно чувствительны |
|
Грам(-) палочки: |
E.coli, протеи (аминогликозиды I-III поколений), клебсиеллы, энтеробактеры, серрации (аминогликозиды II-III поколений). P.aeruginosa (аминогликозиды II-III поколений) |
|
Микобактерии: |
M.tuberculosis (стрептомицин, канамицин и амикацин) |
|
Анаэробы устойчивы |
|
Для действия аминогликозидов необходимы аэробные условия (наличие кислорода) как внутри бактериальной клетки-мишени, так и в тканях инфекционного очага. Поэтому аминогликозиды не действуют на анаэробные микроорганизмы, а также недостаточно эффективны в органах, где плохое кровоснабжение, в гипоксемичных или некротизированных (омертвевших) тканях, в полостях абсцессов и кавернах.
Аминогликозиды имеют широкий спектр антимикробного действия, включающий большинство грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Отдельные антибиотики аминогликозидной группы активны в отношении синегнойной палочки и простейших.
По степени убывания антибактериального действия аминогликозиды можно расположить следующим образом: амикацин gt; нетилмицин gt; сизомицин gt; гентамицин gt; тобрамицин gt; стрептомицин gt; неомицин gt; канамицин gt; мономицин.
Аминогликозиды первого поколения. Широко применяют только канамицин. Стрептомицин в основном используют как противотуберкулезный препарат. Неомицин и мономицин в связи с высокой токсичностью парентерально не применяют и назначают внутрь при кишечных инфекциях, а также для предоперационной «стерилизации» кишечника и местно. Канамицин, наименее токсичный из препаратов первого поколения, уступает аминогликозидам второго и третьего поколения в активности по отношению к пневмококкам, энтерококкам и многим внутрибольничным грамотрица- тельным штаммам бактерий, не действует на синегнойную палочку.
Аминогликозиды второго поколения активны в отношении синегнойной палочки, действуют на штаммы микроорганизмов, выработавших устойчивость к ами- ногликозидам первого поколения.
Гентамицин действует на микрофлору, устойчивую к канамицину, некоторые штаммы синегнойной палочки, превосходит тобрамицин по активности в отношении энтерококков и серраций, но уступает ему по антипсевдомонадной активности, обладает большей нефротоксичностью.
Тобрамицин по сравнению с гентамицином менее нефротоксичен.
Сизомицин - наиболее активный препарат среди аминогликозидов второго поколения.
Нетилмицин обладает меньшей по сравнению с другими аминогликозидами ото- и нефротоксичностью.
Аминогликозиды третьего поколения активны в отношении синегнойной палочки. Вторичную устойчивость к ним микрофлоры встречают значительно реже, чем к препаратам первого и второго поколения.
Механизмы резистентности бактерий к аминогликозидам
Устойчивость микроорганизмов к стрептомицину развивается значительно быстрее, чем к другим аминогликозидам, и частично перекрестная. Стрептомицинорезистентные штаммы в большинстве случаев чувствительны ко всем другим аминогликозидам. Штаммы, устойчивые к стрептомицину, мономицину и неомицину, часто сохраняют чувствительность к гентамицину и другим новым аминогликозидам.
Скорость развития резистентности к антибиотикам этой группы у бактерии разных видов неодинакова.
Показания и принципы использования в терапевтической клинике
- Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с бета- лактамами, гликопептидамы или антианаеробнимы препаратами, в зависимости от предполагаемых возбудителей): п Сепсис неясной этиологии. п Инфекционный эндокардит.
° Посттравматические и послеоперационные менингиты.
° Лихорадка у пациентов с нейтропенией. п Нозокомиальная пневмония (включая вентиляционную).
° Пиелонефрит.
° Интраабдоминальные инфекции. п Инфекции органов малого таза.
° Диабетическая стопа.
п Послеоперационный или посттравматический остеомиелит.
° Септический артрит.
- Местная терапия:
п Инфекции глаз - бактериальный конъюнктивит и кератит.
- Специфическая терапия:
° Чума (стрептомицин).
п Туляремия (стрептомицин, гентамицин). п Бруцеллез (стрептомицин). п Туберкулез (стрептомицин, канамицин).
- Антибиотикопрофилактика:
п Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).
Аминогликозиды легко проникают во внеклеточные пространства, а также в плевральную, перитонеальную и синовиальную жидкости. Однако они плохо прони - кают в спинномозговую жидкость (ликвор) и в жидкие среды глаза, а также в ткани простаты. Поэтому они неэффективны при системном введении при менингитах и энцефалите, офтальмитах, простатитах, даже вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. При менингите и энцефалите, вызванном чувствительными микроорганизмами, может практиковаться эндолюмбальное введение.
Суточные дозы и кратность приема аминогликозидов
Клиническая эффективность аминогликозидов в большинстве случаев зависит от их пиковой концентрации в плазме крови, а не от поддержания постоянной концентрации, поэтому в большинстве клинических ситуаций их можно вводить 1 раз в сутки, при этом снижается нефротоксичность, а терапевтический эффект не изменяется, но при тяжелых инфекциях, таких, как бактериальный эндокардит, сепсис, тяжелые пневмонии, менингит, период новорожденности такой режим введения недопустим и следует отдавать предпочтение классическому режиму, при котором стрептомицин, канамицин и амикацин вводятся 2 раза в сутки, а гентамицин, тобрамицин и нетилмицин - 2-3 раза в сутки.
При однократном введении аминогликозиды лучше всего вводить внутривенно капельно в течение 15-20 мин., так как внутримышечно трудно ввести большой объем препарата. В некоторых случаях, например, при тяжелом сепсисе, целесообразна круглосуточная внутривенная инфузия аминогликозида, поддерживающая его постоянный бактерицидный уровень в плазме.
На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть течения инфекции, функция почек (табл. 3).
Суточные дозы аминогликозидов и кратность их приема суммированы в табл 4.
Поскольку фармакокинетика аминогликозидов нестабильна и зависит от ряда факторов, для достижения максимального клинического эффекта при уменьшении риска развития побочных реакций проводят терапевтический лекарственный мониторинг. При этом определяют пиковые и остаточные концентрации аминогликозидов в сыворотке крови. Пиковые концентрации (через 60 мин. после в/м или через 15-30 мин. после окончания в/в введения), от которых зависит эффективность терапии, при обычном режиме дозирования должны составлять для гентамицина, тобрамицина и нетилмицину не менее 6-10 мкг/мл, для канамицина и амикацина - не менее 20-30 мкг/мл.
Таблица 3
|
|
Факторы, определяющие дозу аминогликозидов |
|
Показатель |
Доза аминогликозидов |
|
Масса тела пациента |
Дозы у взрослых и детей старше 1 мес.: стрептомицин, канамицин, амика- цин - 15-20 мг/кг/сут. в 1-2 введения; гентамицин, тобрамицин - 3-5 мг/кг/ сут. в 1-2 введения; нетилмицин - 4-6,5 мг/кг/сут. в 1-2 введения. |
|
Ожирение/и стощение |
Так как аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости и не накапливаются в жировой ткани, их дозы при ожирении следует уменьшать. В случае превышения идеальной массы тела на 25 % и более дозу, рассчитанную на фактическую массу тела, следует снизить на 25 %. У истощённых пациентов дозу, наоборот, следует увеличить на 25 %. |
|
Возраст |
Необходимо уменьшать дозу аминогликозидов у пожилых, так как у них отмечается возрастное снижение клубочковой фильтрации. Новорожденные дети должны получать относительно большую на кг массы тела дозу, поскольку у них увеличен объем распределения. Так, доза гентамицина составляет у них до 7,5 мг/кг/сут. В целом у новорожденных доза аминогликозидов и кратность введения зависят от двух факторов: степени недоношенности и постнатального возраста. Это связано с незрелостью функции почек, становление которой происходит после рождения. |
|
Функция почек |
Поскольку аминогликозиды выделяются из организма в неизмененном виде с мочой, при нарушении функции почек необходимо снижать суточную дозу. Наиболее информативный показатель функции почек - клиренс эндогенного креатинина (клубочковая фильтрация). Для правильного выбора дозы аминогликозидов определение креатинина сыворотки крови и расчет его клиренса необходимо проводить перед назначением препарата и повторять каждые 2-3 дня. Снижение клиренса креатинина более чем на 25 % от исходного уровня свидетельствует о возможном нефротоксическом действии аминогликозидов, уменьшение более чем на 50 % - является показанием для отмены аминогликозидов. У пациентов с почечной недостаточностью дозы аминогликозидов обязательно должны понижаться. Это достигается либо уменьшением разовой дозы, либо увеличением интервалов между введениями. При почечной недостаточности первая разовая доза гентамицина, тобрамицина и нетилмицина составляет 1,5-2 мг/кг, амикацина - 7,5 мг/кг. |
|
Тяжесть и локализация инфекции |
При менингите, пневмонии, сепсисе назначают максимальные дозы; при пиелонефрите, бактериальном эндокардите - средние дозы. Особенно высокие дозы вводят пациентам с муковисцидозом и при ожогах, так как у них значительно нарушено распределение аминогликозидов, но при этом желательно определять концентрацию аминогликозидов в крови. |
Остаточные концентрации (перед очередным введением), которые свидетельствуют о степени кумуляции аминогликозидов и позволяют контролировать безопасность терапии, для гентамицина, тобрамицина и нетилмиттина. должны быть меньше 2 мкг/мл, канамицина и амикацина - меньшие 10 мкг/мл. Проведение терапевтического лекарственного мониторинга в первую очередь необходимо у пациентов с тяжелыми инфекциями и при наличии других факторов риска токсического действия аминогликозидов. При назначении суточной дозы в виде однократного введения обычно контролируют остаточную концентрацию.
Побочные действия
Почки: нефротоксический эффект может проявляться повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением клубочко-
Таблица 4
Правила назначения и режим дозирования аминогликозидов
|
Аминогликозид |
Лекарственная форма |
Режим дозирования |
|
Стрептомицин |
Пор. д/ин. 0,25 г; 0,5 г; 1,0 г; 2,0 г. Р-р д/ин. 0,1 г; 0,2 г; 0,5 г |
Парентерально. Взрослые и дети: 15 мг/кг/сут. (но не более 2,0 г/сут.) в 1-2 введения. При туберкулезе: Взрослые - 1,0 г/сут. в/м (пациентам старше 40 лет - 0,75 г/сут.) в одно введение, 2 раза в неделю. Дети - 20 мг/кг/сут. в одно введение, 2 раза в неделю |
|
Неомицин |
Табл. 0,1 г и 0,25 г |
Внутрь. Взрослые: по 0,5 г каждые 6 ч. в течение 12 дней |
|
Канамицин |
Табл. 0,125 г и 0,25 г. Пор. д/ин. 0,5 г; 1,0 г. Р-р д/ин. 5 % во флак. по 10 мл и 5 мл |
Внутрь. Взрослые: 8-12 г/сут. в 4 приема. Парентерально. Взрослые и дети: 15 мг/кг/сут. в 1-2 введения |
|
Гентамицин |
Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,02 г/мл; 0,04 г/мл; 0,06 г/мл в амп. Глаз. кап. 0,3 % во флак. по 10 мл |
Парентерально. Взрослые и дети старше 1 мес.: 3-5 мг/кг/сут. в 1-2 введения. Местно. Закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки |
|
Тобрамицин |
Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,04 г/мл в амп. Пор. д/ин. 0,08 г. Глаз. кап. 0,3 % во флак. по 5 мл. Глаз. мазь 0,3 % в тубах по 3,5 г |
Парентерально. Взрослые и дети: 3-5 мг/кг/сут в 1-2 введения. Местно. Закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 34 раза в сутки. Глаз. мазь закладывают в пораженный глаз 34 раза в сутки |
|
Нетилмицин |
Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,025 г/мл во флак. |
Парентерально. Взрослые, дети и новорожденные: 47,5 мг/кг/ сут. в 1-2 введения |
вой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксических препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин). Меры контроля: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня (при уменьшении этого показателя на 50% аминогликозиды следует отменить.
Ототоксичность: снижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенность» в ушах. Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, большие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других ототоксическое препаратов. Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение аудиометрии.
Вестибулотоксичнисть: нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб.
Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания
(паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Меры помощи: в/в введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.
Нервная система: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.
Аллергические реакции: сыпь и др. встречаются редко.
Местные реакции: флебит при в/в введении отмечается редко.
Факторы риска развития побочных реакций:
- Пожилой возраст.
- Высокие дозы.
- Длительное применение (более 7-10 дней).
- Гипокалиемия.
- Дегидратация.
- Поражения вестибулярного и слухового аппарата.
- Почечная недостаточность.
- Одновременный прием других нефротоксических и ототоксическое препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, фуросемид и др.).
- Одновременное введение с миорелаксантами.
- Миастения.
- Быстрое внутривенное введение аминогликозидов или их больших доз в брюшную и плевральную полость.
Меры контроля при применении аминогликозидов
- Не превышать максимальные суточные дозы, если нет возможности определять концентрацию аминогликозидов в крови.
- Контролировать функцию почек до назначения аминогликозидов и затем каждые 2-3 дня путем определения креатинина сыворотки крови с расчетом клиренса креатинина.
- Соблюдать максимальную продолжительность терапии - 7-10 дней, исключение составляют бактериальный эндокардит - до 14 дней, туберкулез - до 2 мес.
- Нельзя назначать одновременно два аминогликозида или заменять один препарат другим, если первый аминогликозид применялся в течение 7-10 дней. Повторный курс можно проводить не ранее чем через 4-6 недель.
- Контролировать слух и вестибулярный аппарат (опрос пациентов, при необходимости аудиометрия).
Меры помощи
Прежде всего - отмена препарата. Нарушения слуха, как правило, бывают необратимыми, тогда как функция почек постепенно восстанавливается. При развитии нервно-мышечной блокады как антидот вводят кальция хлорид.
Предупреждение
Беременность. Аминогликозиды проходят через плаценту и могут оказывать нефротоксическое действие на плод. Применение у беременных возможно только по жизненным показаниям.
Кормление грудью. Аминогликозиды проникают в грудное молоко в низких концентрациях. Возможное влияние на микрофлору кишечника ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Неомицин противопоказан у женщин, кормящих грудью, поскольку отсутствуют данные о безопасности его использования в этот период. Другие аминогликозиды следует применять с осторожностью.
Педиатрия. При использовании повышенных доз у грудных детей наблюдается угнетение центральной нервной системы (ЦНС), проявлявшееся ступором, вялостью, глубоким угнетением дыхания или комой. Следует соблюдать осторожность при использовании аминогликозидов у недоношенных и новорожденных. В результате пониженной функции почек у них отмечается более длительный период полувыведения, что может привести к накоплению и токсическому действию аминогликозидов.
Гериатрия. У пожилых людей аминогликозиды следует использовать только при невозможности применения менее токсичных антибиотиков. У людей пожилого возраста даже при нормальной функции почек возможно появление нарушений слуха, поэтому необходим соответствующий контроль, включая проведение аудиометрии.
Нарушение функции почек. В связи с тем, что аминогликозиды выводятся из организма почками в неизмененном виде, при почечной недостаточности наблюдается значительное увеличение периода их полувыведения. Необходимо рассчитывать дозы с учетом снижения клиренса креатинина.
Неврологические заболевания. При паркинсонизме, миастении и ботулизме возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в/в или антихолинэстеразные препараты). При поражении VIII пар черепно-мозговых нервов могут развиться слуховые и вестибулярные расстройства. Необходим соответствующий контроль.
Ботулизм. Возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в в или антихолинэстеразные препараты).
Аллергия. Как правило, бывает перекрестной ко всем аминогликозидам.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с бета-лак- тамными антибиотиками или гепарином вследствие физико-химической несовместимости.
Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух амино- гликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванко- мицином.
Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.
Индометацин, фенилбутазон и другие нестероидные противовоспалительные препараты, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов.