Фторхинолоны являются одной из самых распространенных и используемых групп антимикробных препаратов благодаря высокой активности в отношении широкого спектра грамотрицательных и части грамположительных возбудителей. По количеству входящих препаратов в эту группу они уступают разве что бета-лактамным антибиотикам.
Историческая справка
Фторхинолоны ведут «родословную» от синтетических нефторированных хино- лонов, первый представитель которых - налидиксовая кислота - появился в 1962 г. Узкий спектр антимикробного действия ограничил их применение преимущественно инфекциями мочевых путей, где они использовались около четверти века.
Модификация молекулы хинолина (нафтиридина) введением в нее атома фтора не только добавила последней уникальные антимикробные свойства, но и открыла эру фторхинолонов. Первые фторхинолоны начали использоваться в клинической практике в начале 80-х годов прошлого столетия. Понадобилось всего четверть века, чтобы они заняли одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций самого различного генеза и локализации.
АТС классификация
J: ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ J01 Антибактериальные средства для системного использования J01M Антибактериальные средства группы хинолонов J01MA Фторхинолоны
J01MA01 Офлоксацин J01MA02 Ципрофлоксацин J01MA03 Пефлоксацин J01MA06 Норфлоксацин J01MA07 Ломефлоксацин
Существует ряд классификаций, в подавляющее большинство которых включены и хинолоны. Одна из распространенных классификаций, предложеная Quinti- lliani R. с соавт. в 1999 году, представлена в табл. 1.
Классификация отражает, с одной стороны, генерацию, а с другой - расширение спектра антимикробного действия фторхинолонов с акцентами на менее подверженных или не склонных микробов к действию фторхинолонов предшествующих генераций.
Таблица 1
Классификация хинолонов/фторхинолонов

Поколение	Препарат
I - нефторированные хинолоны	Налидиксовая кислота Оксолиновая кислота Пипемидовая кислота
II - «грамотрицательные» фторхинолоны	Норфлоксацин Ципрофлоксацин Пефлоксацин Офлоксацин Ломефлоксацин
III - «респираторные» фторхинолоны	Левофлоксацин Спарфлоксацин
IV - респираторные» + «антианаеробные» фторхинолоны	Моксифлоксацин

Фармакокинетика
Фторхинолоны хорошо всасываются в ЖКТ с достижением максимума концентрации в средах организма в первые 3 ч. и циркуляцией в них в терапевтических концентрациях 5-10 ч., что позволяет их назначать 2 раза в сутки. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его полноту. Биодоступность фторхинолонов при приеме внутрь достигает 80-100 %. Исключением является только норфлоксацин с биодоступностью 35-40 % (табл. 2).
Таблица 2
Фармакокинетические параметры фторхинолонов

Препараты, доза (мг)	Смакс мг/л	Т Тмакс ч.	Т1/2 ч.	Биодоступность, %	Почечная экскреция,%	Экскреция с желчью, %
Ципрофлоксацин, 500	2-2,9	14,5	3-5	60-80	40-60	17-30
Офлоксацин, 400	3,5-5,3	1,1-1,4	5-7	95-100	80-90	4
Пефлоксацин, 400	3,8—4,1	1,5	6-14	90-100	60	-
Норфлоксацин, 400	1,4-1,8	1-3	3,3-5,5	35-40	30-40	28
Еноксацин, 400	2,1-3,7	1,9	3,4-6,4	70-90	60-70	18
Ломефлоксацин, 400	3-5,2	0,5-2	6,5-7,8	95-100	70-80	9
Спарфлоксацин, 400	1,2-1,6	2,7-6	18-20	60	10-15	-
Флероксацин, 400	4,4-6,8	1-2	8,6-12	90-100	70	3
Руфлоксацин, 400	1,9—5,4	4	36	60	30-50	-

Примечания:
Смакс - максимальные концентрации препаратов в крови. Тмакс - время достижения максимальных концентраций. T1/2 - время снижения концентрации в крови в 2 раза.
Фторхинолоны хорошо проникают в различные ткани организма, создавая концентрации близкие к сывороточным или превышающие их. Это обусловлено их физико-химическими свойствами: высокой липофильностью и низким связыванием с белками. В тканях ЖКТ, мочеполовых и дыхательных путей, почек, синовиальной жидкости их концентрация составляет более 150 % по отношению к сывороточной, показатель проникновения фторхинолонов в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспалительную жидкость и слюну составляет 50-150 %, а в спинно-мозговую жидкость, жир и ткани глаза - менее 50 %.
Фторхинолоны хорошо проникают не только в клетки человеческого организма (полиморфноядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги), но и в клетки микроорганизмов, что имеет важное значение при лечении инфекций с внут - риклеточной локализацией микробов.
Элиминация фторхинолонов в организме осуществляется почечным и внепочечным (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.) путем. Почти полностью почечным путем выводится офлоксацин и ломефлоксацин, преимущественно внепочечными механизмами - пефлоксацин и спарфлоксацин; другие препараты занимают промежуточное положение.
Фармакодинамика
В основе механизма действия фторхинолонов лежит угнетение ДНК-гиразы или топоизомеразы IV микробов, что объясняет отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антимикробных препаратов. Резистентность к фторхинолонам развивается относительно медленно. Она связана с мутациями генов, кодирующих ДНК-гиразу или топоизомеразу IV, а также с нарушением их транспорта через пори - новые каналы во внешней клеточной мембране микроба или выведением из него путем активации белков выброса.
Спектр антимикробного действия
Спектр антимикробного действия фторхинолонов охватывает аэробных и анаэробных бактерий, микобактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, борелии и некоторые простейшие (табл. 3).
Таблица 3
Спектр активности хинолонов/фторхинолонов

Поколения	Спектр активности
I - нефторированные хинолоны	Грамм (-) микрофлора (семейство Enterobacteriaceae)
II - «грамотрицательные» фторхинолоны	Грамм (-) микрофлора, S. aureus, низкая активность против Streptococcus pneumoniaе, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae
III - «респираторные» фторхинолоны	Активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae
IV - «респираторные» + «анти- анаеробные» фторхинолоны	Активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, анаэробов

Фторхинолоны имеют естественную активность в отношении грамотрицатель- ных бактерий семейств Enterobacteriaceae (Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli,
Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, Yersinia), Neisseriae (gonorrhoeae, meningitidis), Haemophilus и Moraxella, высокоактивны в отношении легионелл, микоплазм и хламидий, а также проявляют, хотя и меньшую, активность к неферментирующим грамотрицательным бактериям, грамположительным коккам, микобактериям и анаэробам. Разные фторхинолоны по-разному действуют как на разные группы, так и отдельные виды микробов.
К фторхинолонам II поколения малочувствительны большинство стрептококков (в частности пневмококк), энтерококки, хламидии, микоплазмы. Не действуют они на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.
Фторхинолоны III поколения по сравнению со II поколением обладают более высокой активностью к пневмококкам (включая пенициллинорезистентные) и атипичным возбудителям (хламидии, микоплазмы).
Фторхинолоны IV поколения по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят препараты предшествующих поколений, показывая также высокую активность против неспорообразующих анаэробов, благодаря чему применяются также при интраабдоминальных и тазовых инфекциях, причем даже в виде монотерапии.
Показания по использованию в клинической практике
Хинолоны I поколения:

• Инфекции мочевыводящих путей: острый цистит, противорецидивная терапия при хронических формах инфекций (не следует применять при остром пиелонефрите).
• Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая кислота).

Фторхинолоны:

• Инфекции верхних дыхательных путей: синусит, особенно вызванный поли- резистентнымы штаммами, злокачественный наружный отит.
• Инфекции нижних дыхательных путей: обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез.
• Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез, иерсиниоз, холера.
• Сибирская язва.
• Интраабдоминальные инфекции.
• Инфекции органов малого таза.
• Инфекции мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит).
• Простатит.
• Гонорея.
• Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.
• Инфекции глаз.
• Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин).
• Сепсис.
• Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом.
• Нейтропеническая лихорадка.
• Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе).

Норфлоксацин, с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях мочевыводящих путей и простатите.
Клиническое использование
Трудно назвать клиническую практику, где бы ни использовались фторхино- лоны. Основным показанием для их назначения является микробная инфекция. Не имеет значения, идет речь об инфекции мочеполовой системы, пищеварительного тракта, органов дыхания и кровообращения (от эндокардита до сепсиса), ЦНС, ЛОРорганов, глаз и т. д. Их используют при нейтропении, туберкулезе, других микобактериозах, лепре, хирургических и гинекологических операциях, где они применяются для профилактики микробной инфекции во время инвазивных вмешательств.
Важное преимущество фторхинолонов - высокая эффективность монотерапии инфекций, вызванных широким спектром аэробных грамотрицательных бактерий и возбудителями с внутриклеточной локализацией. Однако при микобактериозах, аэробно-анаэробных и стрептококковых (из стрептококков различных групп) инфекциях их необходимо использовать только в схемах комбинированной терапии. Следует помнить, что фторхинолоны не показаны при энтерококковой инфекции, прото- зойных заболеваниях, микозах, вирусной инфекции, сифилисе и некоторых других состояниях.
Фторхинолоны II поколения из-за невысокой природной активности к грампо- ложительным микробам, прежде всего Streptococcus pneumoniae, не рекомендуются для лечения внебольничных респираторных инфекций. Напротив, фторхинолоны III и IV поколений помимо высокой антимикробной активности характеризуются свободным проникновением в неклеточные и клеточные структуры дыхательных путей, благодаря чему их концентрации здесь оказываются выше, чем в сыворотке крови, что позволило рекомендовать их для лечения респираторных инфекций. В связи с этим они нашли широкое применение в лечении внебольничной пневмонии, обострений ХОЗЛ и острых синуситов. Их считают одними из наиболее надежных средств лечения пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, включая госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии. При этом они также эффективны при лечении инфекций ЛОР-органов, мочевых путей, пищеварительного тракта, мягких тканей, костей и суставов, кожи и др.
Высокая востребованность фторхинолонов III и, особенно, IV поколений в современной клинике обусловлена ростом резистентности к антибиотикам наиболее частых возбудителей микробных заболеваний и увеличением доли атипичных патогенов; ограниченным числом антимикробных препаратов с высокими фармакокинетическими характеристиками, а также недостатком высокоэффективных и безопасных антимикробных препаратов, назначаемых в режиме монотерапии.
Кроме того, фторхинолоны III и IV поколений имеют бактерицидную активность с постантибиотическим действием и характеризуются длительной циркуляцией в организме с большим периодом полувыведения. Благодаря этому они назначаются всего 1 раз в сутки, что весьма удобно на практике.
Наличие в дополнение к пероральным еще и инъекционных форм дает возможность формирования ступенчатых схем их использования при инфекциях самой различной степени тяжести. Согласно современным рекомендациям естественным считается быстрый перевод пациента с внутривенного введения антимикробных препаратов на пероральный. Оптимальными здесь как раз и является фторхинолоны III и IV поколений, обладающие при всех прочих необходимых условиях и доказанной эффективностью.
Суточные дозы и кратность приема
Суточные дозы хинолонов/фторхинолонов и кратность их приема приведены в табл. 4.
Таблица 4
Правила назначения и дозирования хинолонов/фторхинолонов

Препарат	Лекарственная форма	Режим дозирования
1	2	3
Налидиксовая кислота	Капсулы 0,5 г. Табл. 0,5 г	Внутрь. Взрослые: 0,5—1,0 г каждые 6 ч. Дети старше 3 мес.: 55 мг/кг в сут. в 4 приема
Оксолиновая (оксолиниевая) кислота	Табл. 0,25 г	Внутрь. Взрослые: 0,5-0,75 г каждые 12 ч. Дети старше 2 лет: 0,25 г каждые 12 ч.
Пипемидовая (пипемидиевая) кислота	Капсулы 0,2 г; 0,4 г. Табл. 0,4 г	Внутрь. Взрослые: 0,4 г каждые 12 ч. Дети старше 1 года: 15 мг/кг/сут. в 2 приема
Ципрофлоксацин	Табл. 0,25 г; 0,5 г; 0,75 г; 0,1 г. Р-р д/инф. 0,1 и 0,2 г во флак. по 50 мл и 100 мл. Конц. д/инф. 0,1 г в амп. по 10 мл. Глаз./ушные капли 0,3 %. Мазь для глаз 0,3 %	Внутрь. Взрослые: 0,25-0,75 г каждые 12 ч.; при остром цистите у женщин - 0,1 г каждые 12 ч. в течение 3 дней; при острой гонорее - 0,5 г однократно. В/в. Взрослые: 0,4-0,6 г каждые 12 ч. Вводят путем медленной инфузии в течение 1 ч. Местно. Капли для глаз: закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз каждые 4 ч., при тяжелом течение - каж-

		дый час до улучшения. Ушные капли закапывают по 2-3 кап. в пораженное ухо 4-6 раз в сут., при тяжелом течение - каждые 2-3 ч., постепенно уменьшая до улучшения. Мазь для глаз закладывают за нижнее веко пораженного глаза 3-5 раз в сут.
Офлоксацин	Табл. 0,1 г; 0,2 г. Р-р д/инф. 2 мг/мл во флак. Глаз./ушные капли 0,3 %.	Внутрь. Взрослые: 0,2-0,4 г каждые 12 ч.; при остром цистите у женщин - 0,1 г каждые 12 ч. в течение 3 дней; при острой гонорее - 0,4 г однократно.

Продолжение таблицы 4

1	2	3
	Мазь для глаз 0,3 %	В/в. Взрослые: 0,2-0,4 г/сут. в 1-2 введения. Вводят путем медленной инфузии в течение 1 ч. Местно. Глазные капли закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз каждые 4 ч., при тяжелом течение - каждый час до улучшения. Ушные капли закапывают по 2-3 кап. в пораженное ухо 4-6 раз в сут., при тяжелом течение - каждые 2-3 ч., постепенно уменьшая до улучшения. Мазь для глаз закладывают за нижнее веко пораженного глаза 3-5 раз в сут.
Пефлоксацин	Табл. 0,2 г; 0,4 г. Р-р д/инф. 0,4 г в амп. по 5 мл. Р-р д/инф. в/в 4 мг/мл во флак. по 100 мл	Внутрь. Взрослые: 0,8 г в первый прием, далее по 0,4 г каждые 12 ч.; при остром цистите у женщин и при острой гонорее - 0,8 г однократно. В/в. Взрослые: 0,8 г в первое введение, далее по 0,4 г каждые 12 ч. Вводят путем медленной инфузии в течение 1 ч.
Норфлоксацин	Табл. 0,2 г; 0,4 г; 0,8 г. Глаз./ушные капли 0,3 % во флак. по 5 мл	Внутрь. Взрослые: 0,2-0,4 г каждые 12 ч.; при остром цистите у женщин - 0,4 г каждые 12 ч. в течение 3 дней; при острой гонорее - 0,8 г однократно. Местно. Глазные капли закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз каждые 4 ч., при тяжелом течении - каждый час до улучшения Ушные капли закапывают по 2-3 кап. в пораженное ухо 4-6 раз в сут., при тяжелом течение - каждые 2-3 ч., постепенно уменьшая до улучшения
Ломефлоксацин	Табл. 0,4 г Глаз. капли 0,3 % во флак. по 5 мл	Внутрь. Взрослые: 0,4-0,8 г/сут. в 1-2 приема. Местно. Глазные капли закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз каждые 4 ч., при тяжелом течение - каждый час до улучшения
Спарфлоксацин	Табл. 0,2 г	Внутрь. Взрослые: в первый день 0,2-0,4 г в один прием, в последующие дни 0,1-0,2 г 1 раз в сут.
Левофлоксацин	Табл. 0,25 г; 0,5 г Р-р д/инф.5 мг/мл во флак. по100 мл	Внутрь. Взрослые: 0,25-0,5 г каждые 12-24 ч.; при остром синусите - 0,5 г 1 раз в сут.; при пневмонии и тяжелых формах инфекций - 0,5 г каждые 12 ч. В/в. Взрослые: 0,25-0,5 г каждые 12-24 ч., при тяжелых формах 0,5 г каждые 12 ч. Вводят путем медленной инфузии в течение 1 ч.
Моксифлоксацин	Табл. 0,4 г	Внутрь.

||                            Взрослые: 0,4 г один раз в сут.              J
Побочные эффекты
Фторхинолоны в большинстве случаев хорошо переносятся как при приеме внутрь, так и внутривенном введении. Побочные эффекты наблюдаются редко, но если возникают, то чаще со стороны пищеварительного тракта и центральной нервной системы. В первом случае это тошнота, рвота, диарея, изжога, боль, нарушения вкуса, запоры, диспепсия, глоссит, стоматит, кандидоз и другие. Во втором - головокружение, головная боль, нарушение сна, парестезии, тремор, судороги, нарушения слуха, нервозность, сновидения.
При использовании фторхинолонов, особенно это касается III, IV поколений, рекомендуется также контролировать длину интервала QT и не назначать их пациентам с его удлинением, а также при лечении антиаритмическими лекарственными средствами, его удлиняющими. Возможны аллергические реакции в виде зуда, сыпи, ангионевротического отека, фотосенсибилизации.
Некоторые пациенты могут давать реакции в виде озноба, лихорадки, боли в спине и грудной клетке, периферических отеков, диспноэ, фарингита, потливости, дизурии, гематурии, вагинального кандидоза.
Есть сообщения об отдельных случаях разрыва сухожилий скелетных мышц (главным образом это касается пожилых пациентов, принимающих стероидные препараты).
У пациентов с нарушениями углеводного обмена, прежде всего с сахарным диабетом, при почечной недостаточности, а также у лиц старческого возраста вместо фторхинолонов IV поколения рекомендуется использовать антимикробные препараты других групп.
Противопоказания
Для всех хинолонов:

• Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов.
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
• Беременность.

Дополнительно для хинолонов I поколения:

• Тяжелые нарушения функции печени и почек.
• Тяжелый церебральный атеросклероз.

Дополнительно для всех фторхинолонов:

• Детский возраст.
• Кормление грудью.

Предупреждение
Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов.
Кормление грудью. В небольших количествах хинолоны проникают в грудное молоко. По некоторым данным, они могут вызвать гемолитическую анемию у новорожденных, матери которых принимали налидиксовую кислоту в период кормления грудью. Поэтому кормящим матерям на период лечения хинолонами рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание.
Педиатрия. На основании экспериментальных данных применения хинолонов не рекомендуется в период формирования костно-суставной системы. Оксолиновая кислота противопоказана детям до 2 лет, пипемидовая - до 1 года, налидиксовая - до 3 мес.
Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям и подросткам, несмотря на существующий клинический опыт применения в педиатрии, не подтвердившего риск повреждения костно-суставной системы. Допускается назначение детям только по жизненным показаниям (обострение инфекции при муковисцидозе; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентнимы штаммами бактерий; инфекции при нейтропении).
Гериатрия. У пожилых людей увеличивается риск разрыва сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с ГКС.
Заболевания ЦНС. Хинолоны возбуждают ЦНС и их не рекомендуют применять пациентам с судорожным синдромом в анамнезе. Риск развития судорог повышается у больных с нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией и паркинсонизмом. При использовании налидиксовой кислоты возможно повышение внутричерепного давления.
Нарушение функции почек и печени. Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, поскольку вследствие кумуляции пре - паратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.
Острая порфирия. Хинолоны не следует применять пациентам с острой порфи- рией, поскольку в экспериментальных условиях они оказывают порфириногенний эффект.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.
Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.
Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при совместном применении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинами.
Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций с этими препаратами.
Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риска кровотечений. При одновременном применении может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.
Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, которые удлиняют интервал QT, поскольку увеличивается риск развития сердечных аритмий.
При одновременном применении с ГКС повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.
При использовании ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацин совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.
При одновременном применении с азлоциллином и циметидин в связи с понижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.