Индивидуальность реакций на один и тот же лекарственный препарат определяется генетическими факторами, детерминирующими конституцию, метаболические пути, иммунитет, физиологические и, даже, психические особенности человека.
Осознание генетической природы чувствительности организма к лекарственным препаратам послужило становлению и развитию целого направления клинической фармакологии - клинической фармакогенетики. Термин этот предложен Фогелем еще в 1959 г. Именно на клиническую фармакогенетику положены задачи разработки методов диагностики, лечения и профилактики неадекватных реакций организма на действие лекарственных препаратов, в том числе, что касается лекарственной безопасности.
Ключевая роль ферментов и ферментных систем в метаболических путях, генный контроль синтеза ферментов и метаболических путей, и, как следствие, детерминированные мутациями генов нарушения структуры и свойств ферментов и метаболических путей, объединяемых понятиями ферментопатий и нарушений обмена веществ, объясняют генетическую природу неадекватных реакций человека и на лекарственных препаратов.
В соответствии с генетически детерминированными особенностями ферментов, ферментных систем и метаболических путей в целом выделяют быстрый, промежуточный и медленный типы метаболизма лекарственных средств. Так, метаболизм ингибиторов протонной помпы (ИПП) определяется вариабельностью гена CYP2C19 - одного из основных окислителей изоформа цитохрома Р450. Большинство европейцев - «быстрые метаболизаторы» (мутация в гене CYP2C19 отсутствует) и «промежуточные метаболизаторы» (мутация в одном аллелей гена CYP2C19). Меньшинство метаболизаторов - «медленные метаболизаторы» (мутация в обоих аллелях гена CYP2C19).
Медленные метаболизаторы от быстрых и промежуточных отличаются двухкратно более высокими концентрацией и периодом полувыведения ИПП в крови. Отсюда вытекает более высокая вероятность неблагоприятных реакций лекарственных препаратов у медленных метаболизаторов, и этому фактору необходимо уделять первостепенное внимание.
Выделяемые ферментопатии и нарушения обмена веществ, частично представляемые ниже, в своем большинстве и представлены генетически детерминированными «медленными метаболизаторами».
Атипичная псевдохолинэстераза - наследуемое по рецессивному признаку детерминированное мутациями одного или нескольких генов изменение аминокислотного состава фермента со снижением его активности. У лиц с атипичной псевдохолинэстеразой на введение миорелаксанта сукцинилхолина может развиваться длительное апноэ, которое удается купировать лишь вунтривенным введением свежей донорской крови с нормальной активностью фермента, либо же внутривенным введением растворов псевдохолинэстеразы псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови.
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы проявляется массивным разрушением эритроцитов с гемолитическими кризами после приема некоторых лекарственных препаратов, как противомалярийного препарата примахина, а также употребления в пищу некоторых продуктов (конские бобы, крыжовник, красна смородина).
Недостаточность ацетилтрансферазы, как один из генетических вариантов медленных метаболизаторов, проявляется плохой переносимостью препаратов гидра- зида изоникотиновой кислоты, используемых в лечении туберкулеза, а также, возможно, сульфадимезина, гидралазина и празозина.
Недостаточность каталазы передается по аутосомно-рецессивному типу и проявляется в наиболее тяжелом случае (акаталазии) развитием рецидивирующих изъязвлений десен, альвеолярной гангреной, атрофией десен, выпадением зубов. В особо редких случаях гангрена распространяется на мягкие ткани и кости челюстей. Один из признаков недостаточности каталазы, не считая лабораторных данных, - отсутствие образования пузырьков кислорода при обработке раны раствором перекиси водорода с изменением цвета крови в коричнево-черный цвет. Лица с недостаточно- стбю каталазы отличаются высокой чувствительностью к спиртным напиткам из-за уменьшения скорости окисления этилового спирта. Специфическое лечение отсутствует, в лечении воспалительных очагов используются противомикробные средства.
Врожденная метгемоглобинемия развивается при наследственной недостаточности метгемоглобинредуктазы и проявляется повышенной чувствительностью к токсическому действию метгемоглобинобразующих лекарственных препаратов. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При развитии метгемоглобинемии внутривенно вводится метиленовый синий в дозе 1-2 мг/кг и назначаются препараты аскорбиновой кислоты в дозе 0,3 г.
Порфирии развиваются вследствие генетически детерминированного повышения активности синтетазы d-аминолевуленовой кислоты. Проявляются как увелением активности последней в крови, так и усиленным выделением порфобилиногена с мочой. Провоцируются барбитуратами, сульфаниламидами, эстрогенами, гризеофуль- вином, некоторыми транквилизирующими и противосудорожными препаратами.
Наследственные негемолитические желтухи имеют следствием нарушения биотрансформации ряда лекарственных препаратов (кортизон, хлормицетин), не превращающихся в глюкурониды и кумулирующихся в организме, что на практике требует использования их в низких дозах. Фенобарбитал, зиксорин, др. через повышение активности глюкуронилтрансферазы используются в их лечении.
Беременность и лактация
В трети случаев плод реагирует на прием лекарственных препаратов беременной, то же касается новорожденных в период грудного вскармливания.
В период беременности результатом приема лекарственного препарата может быть токсическое действие, результат которого - выкидыши, смерть плода и новорожденного, недо- и переношенность, внутриутробная гипотрофия, пороки развития, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, нарушения дыхания и кровообращения, неврологические расстройства, острая почечная недостаточность, нарушение функций щитовидной железы, надпочечников, опухолевые процессы, др.
Токсическое действие лекарственных препаратов четко связано с возрастом плода.
На первой неделе беременности наиболее часто наблюдается гибель зародыша и беременность прерывается. Конец первой недели, когда чувствительность зародыша к лекарственным препаратам особенно высока, получил название первого критического периода.
На протяжении трех-четырех месяцев после имплантации зародыша основным в эмбриогенезе является органогенез. В нем наиболее чувствительными являются третья-восьмая недели, названные вторым критическим периодом, когда лекарственные препараты могут оказывать тератогенное и эмбриотоксическое действие, соответственно, с формированием пороков развития и/или гибелью плода. Поражаются органы, которые находятся на этапе дифференциации. Разные препараты показывают разное (специфическое) тератогенное действие.
В оставшийся промежуток времени, вплоть до рождения плода, начинается плодный, или фетальный, период развития, продолжающийся до 40 недель. В нем обычно не наблюдается эмбриотоксического и тератогенного действия, за исключением аномалий развития половых органов у плодов женского пола под влиянием препаратов андрогенного действия. Восемнаядцатая-вадцатая недели, когда происходит интенсивное разитие мозга, гемопоэза и эндокриногенеза, получила название третьего критического периода.
Необходимо учитывать, что при определенных условиях любой лекарственный препарат может оказать тератогенное или другое вредное действие на плод, и поэтому принятие решения на его назначение у беременной должны быть четко обосновано.
Категории лекарственных препаратов по степени тератогенности (США)
А - с невыявленным тератогенным действием в клинике и эксперименте (риск тератогенного действия никогда ни для какого лекарственного препарата не исключается),
В - с отсутствовавшей тератогенностью в эксперименте, клинические данные в отношении тератогенности отсутствуют,
С - оказывающие неблагоприятное действие на плод в эксперименте, адекватные клинические данные отсутствуют,
D - оказывающие тератогенное действие, но необходимость назначения превышает потенциальный риск поражения плода, используются по жизненным показаниям, женщина информируется о возможных последствиях для плода,
Х - с доказанной тератогенностью в эксперименте и клинике, при беременности противопоказаны.
Пожилой и старческий возраст
В пожилом и старческом возрасте происходит инволюция организма, замедляются метаболические пути, нарушаются функции всех без исключения органов и систем, в первую очередь, сердечной нервной, мочевыделительной, пищеварительной, др., накапливаются болезни, понижается общий уровень здоровья, резко возрастает риск фатальных нарушений. Как следствие, замедляется метаболизм лекарственных препаратов, повышается их кумуляция и возрастает риск побочных реакций.
Из-за секреторных нарушений и при сердечной недостаточности снижается биодоступность пеорральных лекарственных препаратов. Важное место принадлежит
связанным с возрастом изменениям (замедление) процессов биотрансформации лекарственных препаратов в печени, и, как следствие, их метаболизм может не просто быть замедленным, но и извращаться с повышением риска побочных реакций.
Так возникают проблемы как недопоступления, так и передозиовки лекарственных препаратов с вытекающими последствиями.
Все это означает настоятельную необходимость индивидуализации терапии у лиц старческого возраста, что касается подбора лекарственных препаратов, их дозировок, частоты приема, схем назначения и т.д.