М05. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОСТЕЙ
Историческая справка
Бисфосфонаты по своей структуре являются устойчивыми аналогами, встречающихся в природе соединений пирофосфата. Первый представитель бисфосфона- тов был синтезирован в Германии в 1865 г. Длительное время биофосфонаты использовались в промышленности в качестве ингибиторов коррозии и при изготовлении тканей, минеральных удобрений, а также в нефтяной промышленности благодаря свойству угнетать осаждение карбоната кальция.
В 1968 г. впервые описаны биологические свойства бисфосфонатов. Они селективно присоединяются к костной ткани (это объясняется высокой степенью сродства к гидроксилапатиту), где уменьшают резорбцию и ремоделирование костной ткани путем влияния на активность остеокластов. В этой связи их начали использовать для лечения заболеваний костной ткани (болезни Педжета и метастатических поражений костной ткани).
В настоящее время бисфосфонаты широко используются для лечения и профилактики первичного (постменопаузального) и вторичного (глюкокортикоидиндуциро- ванного, при ревматоидном артрите, др. ревматических заболеваниях) остеопороза (ОП).
При фармакотерапии бисфосфонатами можно достигнуть значительного сокращения потери костной массы, нормализировать показатели костного обмена с уменьшением болей в костях, снизить риск возникновения переломов и улучшить качество жизни больных.
Классификации средств, применяемых для лечения заболеваний костей
АТС классификация
М: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА
М05 Средства, применяемые для лечения заболеваний костей
М05В Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей
М05ВА Бисфосфонаты
М05ВА04 Кислота алендроновая
М05ВА06 Кислота ибандроновая
М05ВА07 Кислота ризедроновая
М05ВА08 Кислота золедроновая
Классификация в зависимости от химической структуры
В клинической практике бисфосфонаты классифицируют в зависимости от химической структуры (по содержанию в молекуле азотного остатка):
° Простые бисфосфонаты - без замещения азота (этидронат, клодронат, тилудронат).
- Аминобисфосфонаты:
° аминобисфосфонаты (памидронат, алендронат, неридронат);
° аминобисфосфонаты с заменой атома азота (олпадронат, ибандронат);
° аминобисфосфонаты с основными гетероциклическими соединениями, содержащими азот (ризедронат, золендронат).
Аминобисфосфонаты обладают более выраженным эффектом, чем простые бисфосфонаты (табл. 1), так как они не усваиваются остеокластами и, таким образом, оказывают дополнительное действие.
Классификация в соответствии с последовательностью синтезирования
В соответствии с последовательностью синтезирования бисфосфонатов, выделяют следующие их поколения:
слота (в связи с низкой относительной активностью эти препараты практически не используются в медицинской практике;
кислота.
В клинической практике широкое применение в настоящее время нашли алендроновая, ибандроновая, ризедроновая и золедроновая кислоты.
Фармакокинетика
Бисфосфонаты для перорального введения быстро всасываются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации наблюдается через 0,5-2 ч. (в среднем 1 ч.) после приема натощак. Абсолютная биодоступность препаратов, принятых за 2 ч. до еды, в среднем составляет 0,6 %, а при приеме за 30-60 мин. до еды снижается на 40 %. Период полувыведения бисфосфонатов составляет 10-60 ч.
После первоначального попадания в системный кровоток бисфосфонаты как для перорального, так и для парентерального введения быстро проникают в костную ткань (40-50 % от количества препарата), накапливаются в ней или выводятся почками с мочой. Часть препарата, которая не абсорбировалася в ЖКТ выводится с калом в неизмененном виде.
Связь бисфосфонатов с белками плазмы варьирует от 22 % до 85 %. Фармакодинамика
Бисфосфонаты являются негормональными специфическими ингибиторами резорбции костной ткани остеокластами, при этом не оказывают прямого влияния на формирование костей. Они стимулируют остеогенез, восстанавливают положительный баланс между процессами резорбции и ремоделирования костной ткани, прогрессивно увеличивают минеральную плотность костей (регулируют фосфорно-кальциевый обмен), способствуют формированию нормальной микроархитектоники костной ткани.
Кроме этого золедроновая кислота подавляет пролиферацию клеток эндотелия человека (антиангиогенное действие), индуцирует апоптоз (оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки миеломы человека и рака молочной железы) и уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс (антиметастатическое действие).
Показания и принципы использования в терапевтической клинике
Перспективным является использование бисфосфонатов в педиатрической практике при первичном гиперпаратиреозе, в ревматологии - при анкилозирующем спондилите, ревматоидном артрите.
Наиболее широко и часто бисфосфонаты используются для лечения остеопороза, для чего они применяются достаточно долго (пожизненно) в среднетерапевтических дозах (табл. 1). Для профилактики остеопороза при длительном приеме доза уменьшается в 2 раза.
Таблица 1
Бисфосфонаты, используемые в терапевтической практике
Примечание:
- Препараты, зарегистрированные в Украине.
При болезни Педжета применяют алендроновую и ризедроновою кислоты, доза подбирается индивидуально (в 2-4 раза выше среднетерапевтической).
При гиперкальциемии опухолевой этиологии обычно используют ибандроновую и золедроновую кислоты в дозе, превышающей в 2 раза ркомендованную для лечения остеопороза.
Побочные действия
Противопоказания
Взаимодействие бисфосфонатов с другими лекарственными средствами
Различные пищевые добавки, содержащие кальций, антациды и лекарственные средства, имеющие в своём составе поливалентные катионы (алюминий, магний, железо и др.) могут нарушать всасывание бисфосфонатов в связи, с чем их следует при - нимать не раньше чем через 1 час.
Ранитидин повышает биодоступность бисфосфонатов.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) усиливают неблагоприятные влияния бисфосфонатов (раздражение слизистой ЖКТ).
Одновременное применение бисфосфонатов и аминогликозидов способствует более длительному снижению уровня кальция в сыворотке крови.
Разведенный раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция (раствор Рингера и др.).
Бисфосфонаты по своей структуре являются устойчивыми аналогами, встречающихся в природе соединений пирофосфата. Первый представитель бисфосфона- тов был синтезирован в Германии в 1865 г. Длительное время биофосфонаты использовались в промышленности в качестве ингибиторов коррозии и при изготовлении тканей, минеральных удобрений, а также в нефтяной промышленности благодаря свойству угнетать осаждение карбоната кальция.
В 1968 г. впервые описаны биологические свойства бисфосфонатов. Они селективно присоединяются к костной ткани (это объясняется высокой степенью сродства к гидроксилапатиту), где уменьшают резорбцию и ремоделирование костной ткани путем влияния на активность остеокластов. В этой связи их начали использовать для лечения заболеваний костной ткани (болезни Педжета и метастатических поражений костной ткани).
В настоящее время бисфосфонаты широко используются для лечения и профилактики первичного (постменопаузального) и вторичного (глюкокортикоидиндуциро- ванного, при ревматоидном артрите, др. ревматических заболеваниях) остеопороза (ОП).
При фармакотерапии бисфосфонатами можно достигнуть значительного сокращения потери костной массы, нормализировать показатели костного обмена с уменьшением болей в костях, снизить риск возникновения переломов и улучшить качество жизни больных.
Классификации средств, применяемых для лечения заболеваний костей
АТС классификация
М: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА
М05 Средства, применяемые для лечения заболеваний костей
М05В Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей
М05ВА Бисфосфонаты
М05ВА04 Кислота алендроновая
М05ВА06 Кислота ибандроновая
М05ВА07 Кислота ризедроновая
М05ВА08 Кислота золедроновая
Классификация в зависимости от химической структуры
В клинической практике бисфосфонаты классифицируют в зависимости от химической структуры (по содержанию в молекуле азотного остатка):
° Простые бисфосфонаты - без замещения азота (этидронат, клодронат, тилудронат).
- Аминобисфосфонаты:
° аминобисфосфонаты (памидронат, алендронат, неридронат);
° аминобисфосфонаты с заменой атома азота (олпадронат, ибандронат);
° аминобисфосфонаты с основными гетероциклическими соединениями, содержащими азот (ризедронат, золендронат).
Аминобисфосфонаты обладают более выраженным эффектом, чем простые бисфосфонаты (табл. 1), так как они не усваиваются остеокластами и, таким образом, оказывают дополнительное действие.
Классификация в соответствии с последовательностью синтезирования
В соответствии с последовательностью синтезирования бисфосфонатов, выделяют следующие их поколения:
- поколение - этидроновая кислота, тилудроновая кислота, клодроновая ки
слота (в связи с низкой относительной активностью эти препараты практически не используются в медицинской практике;
- поколение - памидроновая кислота, алендроновая кислота;
- поколение - ибандроновая кислота, ризедроновая кислота, золедроновая
кислота.
В клинической практике широкое применение в настоящее время нашли алендроновая, ибандроновая, ризедроновая и золедроновая кислоты.
Фармакокинетика
Бисфосфонаты для перорального введения быстро всасываются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации наблюдается через 0,5-2 ч. (в среднем 1 ч.) после приема натощак. Абсолютная биодоступность препаратов, принятых за 2 ч. до еды, в среднем составляет 0,6 %, а при приеме за 30-60 мин. до еды снижается на 40 %. Период полувыведения бисфосфонатов составляет 10-60 ч.
После первоначального попадания в системный кровоток бисфосфонаты как для перорального, так и для парентерального введения быстро проникают в костную ткань (40-50 % от количества препарата), накапливаются в ней или выводятся почками с мочой. Часть препарата, которая не абсорбировалася в ЖКТ выводится с калом в неизмененном виде.
Связь бисфосфонатов с белками плазмы варьирует от 22 % до 85 %. Фармакодинамика
Бисфосфонаты являются негормональными специфическими ингибиторами резорбции костной ткани остеокластами, при этом не оказывают прямого влияния на формирование костей. Они стимулируют остеогенез, восстанавливают положительный баланс между процессами резорбции и ремоделирования костной ткани, прогрессивно увеличивают минеральную плотность костей (регулируют фосфорно-кальциевый обмен), способствуют формированию нормальной микроархитектоники костной ткани.
Кроме этого золедроновая кислота подавляет пролиферацию клеток эндотелия человека (антиангиогенное действие), индуцирует апоптоз (оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки миеломы человека и рака молочной железы) и уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс (антиметастатическое действие).
Показания и принципы использования в терапевтической клинике
- Лечение и профилактика постменопаузального остеопороза у женщин.
- Лечение остеопороза у мужчин с целью повышения костной массы.
- Лечение остеопороза, вызванного применением ГКС.
- Гиперкальциемия, вызванная злокачественными опухолями (множественная миелома, рак молочной железы и простаты).
- Остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей.
- Болезнь Педжета.
Перспективным является использование бисфосфонатов в педиатрической практике при первичном гиперпаратиреозе, в ревматологии - при анкилозирующем спондилите, ревматоидном артрите.
Наиболее широко и часто бисфосфонаты используются для лечения остеопороза, для чего они применяются достаточно долго (пожизненно) в среднетерапевтических дозах (табл. 1). Для профилактики остеопороза при длительном приеме доза уменьшается в 2 раза.
Таблица 1
Бисфосфонаты, используемые в терапевтической практике
Международное название |
Относительная активность |
Дозы и режим использования |
Простые бисфосфонаты |
||
Этидронат |
1 |
по 400 мг ежедневно 2 недели каждые 3 мес. |
Тилудронат |
10 |
40 мг в день |
Клодронат |
10 |
— |
Аминобисф |
Ьосфонаты |
|
Памидронат |
100 |
30-80 мг каждые 4 мес. |
Алендронат |
1000 |
5-10 мг в день или 70 мг еженедельно |
Ибандронат |
1000 |
2,5 мг в день или 150 мг ежемесячно |
Ризедронат |
2000 |
5 мг в день или 35 мг еженедельно |
Золедроновая кислота |
10000 |
2-4 мг в год |
Примечание:
- Препараты, зарегистрированные в Украине.
При болезни Педжета применяют алендроновую и ризедроновою кислоты, доза подбирается индивидуально (в 2-4 раза выше среднетерапевтической).
При гиперкальциемии опухолевой этиологии обычно используют ибандроновую и золедроновую кислоты в дозе, превышающей в 2 раза ркомендованную для лечения остеопороза.
Побочные действия
- Электролитный баланс: снижение концентрации фосфора и кальция в сыворотке крови, гипомагниемия (очень редко).
- Пищеварительная система: тошнота, рвота, диспепсия, дисфагия, эзофагит, гастрит.
- Опорно-двигательный аппарат: боль в костях, миалгия, артралгия.
- Нервная система: головная боль.
- Органы чувств: ирит, конъюнктивит.
- Кожа: ангионевротический отек, сыпь, зуд, покраснение и припухлость в месте введения.
- Организм в целом: при внутривенном введении возможно возникновение гриппоподобного синдрома (лихорадка, озноб, боли в костях и/или мышцах).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к препарату или другому компоненту, входящему в его состав.
- Беременность и период лактации.
- Детский возраст (безопасность и эффективность в настоящее время не определены), за исключением первичного гиперпаратиреоза.
- Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина lt; 30 мл/мин.);
- Гипокальциемия и нарушения минерального обмена.
- Дефицит витамина D.
- Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в фазе обострения (эзофагит, гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки).
Взаимодействие бисфосфонатов с другими лекарственными средствами
Различные пищевые добавки, содержащие кальций, антациды и лекарственные средства, имеющие в своём составе поливалентные катионы (алюминий, магний, железо и др.) могут нарушать всасывание бисфосфонатов в связи, с чем их следует при - нимать не раньше чем через 1 час.
Ранитидин повышает биодоступность бисфосфонатов.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) усиливают неблагоприятные влияния бисфосфонатов (раздражение слизистой ЖКТ).
Одновременное применение бисфосфонатов и аминогликозидов способствует более длительному снижению уровня кальция в сыворотке крови.
Разведенный раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция (раствор Рингера и др.).