R06A. АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

  Историческая справка
Гистамин был химически синтезирован в 1907 г. (Windaus A., Vogt W.). Спустя почти 20 лет были созданы первые вещества, обладающие антигистаминной активностью (Bovet D., Staub A., 1936 г.).
В дальнейшем была доказана гетерогенность рецепторов в организме к гистамину и выделены три их подтипа: Н1(Ash and Schild, 1966 г.), Н2 (Black et.all., 1972 г.) и Н3 (Arrangetal., 1983 г.), различающиеся по строению, локализации и физиологическим эффектам, возникающим при их активации и блокаде. Первые средства с антигистаминной активностью (мепирамин и др.), созданные в 1940-х гг., избирательно блокировали Ш-рецепторы. В начале 1970-х гг. появились Н2-блокаторы, и интерес биологов и врачей к гистамину вновь усилился. Затем было открыто, что Н3- рецепторы находятся на пресинаптических окончаниях гистаминергических нейронов и обеспечивают отрицательную обратную связь, подавляя синтез и секрецию самого гистамина.
За последние 15 лет появились антигистаминные лекарственные средства (АГЛС) второго поколения, которые нашли широкое клиническое применение.
Классификации АГСЛ
АТС классификация R
R06 Антигистаминные средства для системного применения R06A Антигистаминные средства для системного применения
R06AB Замещенные алкиламины R06AB03 Диметинден R06AC Замещенные этилендиамины R06AC03 Хлоропирамин R06AE Производные пиперазина R06AE07 Цетиризин R06AE09 Левоцетиризин
Классификация АГЛС по поколениям
Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов, хотя ни одна из них не является общепринятой.
Согласно классификации Европейской ассоциации аллергологии и клинической иммунологии АГЛС по времени создания подразделяют на препараты первого и второго поколения (табл. 1). Препараты первого поколения принято также называть седативными (по доминирующему побочному эффекту) в отличие от неседативных
препаратов второй генерации. В настоящее время иногда выделяют третье поколение: к нему относят принципиально новые средства, обнаруживающие, помимо наивысшей антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и характерного для препаратов второго поколения кардиотоксического действия.
Таблица 1
Классификация АГЛС по поколеним
Классификация АГЛС на основании химической структуры
Так же широкое распространение получила классификация АГЛС на основании их химической структуры:
  • Этаноламины - Клемастин, Дифенгидрамин.
  • Этилендиамины - Хлоропирамин.
  • Фенотиазины - Прометазин, Азеластин.
  • Алкиламины - Диметинден, Акривастин.
  • Пиперазины - Меклозин, Цетиризин, Левоцетиризин.
  • Пиперидины - Ципрогептадин, Лоратадин, Фексофенадин.
  • Пиперидин-эмидазолы - Астемизол.

Фармакокинетика
АГЛС I поколения отличаются кратковременностью действия (вследствие ускоренного метаболизма в печени) и быстрым наступлением клинического эффекта. Большинство из них хорошо всасываются в ЖКТ. Действие этих препаратов развивается примерно через 30 мин. после приема. Длительность действия составляет 4-12 ч. Они проходят через гематоэнцефалический барьер, плаценту, и проникают в грудное молоко. В наиболее высоких концентрациях обнаруживаются в головном мозге, почках, селезенке и мышцах. Время достижения максимальной концентрации составляет в среднем 2 ч. (у клемастина - до 4 ч.). Связь с белками плазмы около 90%. Период полувыведения составляет в среднем 4-7 ч. Большинство АГЛС I поколения преимущественно выводится почками (90 % - в виде метаболита и 10 % - в неизмененном виде).
АГЛС II поколения также хорошо всасываются в ЖКТ при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч. максимальный антигистамин- ный эффект наблюдается через несколько часов после пика концентрации препаратов
и продолжается до 24-48 ч., вероятно, за счет действия активных метаболитов. АГЛС II поколения отличаются гидрофильностью и не проникают через гематоэнцефалический барьер. Большинство этих препаратов, за исключением фексофенадина и це- тиризина, подвергаются печеночному метаболизму с образованием активных соединений. Их антигистаминный эффект осуществляется за счет накопления в крови активных метаболитов в достаточной концентрации. Синтез метаболитов осуществляется изоферментом СYP 3A4 системы цитохрома Р450. При нарушении функции печени концентрация этих препаратов в крови повышается. Скорость элиминации препаратов из крови варьирует в широких пределах - от нескольких часов до нескольких дней. Период полувыведения с возрастом увеличивается.
Основные фармакокинетические показатели АГЛС представлены в табл. 2
Таблица 2
Основные фармакокинетические показатели АГЛС

Препараты

Длительность действия, ч.

Липофиль- ность, %

Достижение максимальной концентрации, ч.

Период полувыведения, ч.

Этаноламин ы Клемастин

12

90-95

2-4

2,7-4,5 (1-я фаза),

Дифенгидрамин

4-6

98-99

0,5-1

21-53 (2-я фаза) 4-10

Этилендиамины
Хлоропирамин

4-6


1

14

Алкиламины
Диметинден

6-8

90

2

6

Акривастин

4-6

48-52

1,5

1-1,5

Пиперазины
Меклозин

12-24

90

1-2

6

Цетиризин

12-24

93

1-2

7-10

Левоцетиризин

32

90

1-3

7

Фенотиазины
Прометазин

4-6

65-90

0,5-1

7-14

Пиперидины
Ципрогептадин

4-6

85-95

2

16

Лоратадин

24-48

97-99

1-2

7,5-11

Фексофенадин

24

60-70

1-3

14

Фталазиноны
Азеластин

12-24

80-90

7

22

Пиперидин-
эмидазолы
Астемизол

24

96

1-4

10 суток (с учетом





образования активного метаболита)

Примечание:
- АГЛС II поколения.
Фармакодинамика
Механизм действия антигистаминных препаратов состоит в блокировании ими Щ-рецепторов гистамина. АГЛС блокируют такие эффекты гистамина, как сокращение гладкой мускулатуры кишечника и бронхов, повышение проницаемости сосудистой стенки и т. д. В то же время эти препараты не снимают стимулируемую гистамином секрецию соляной кислоты в желудке и вызванные гистамином изменения тонуса матки.
Антигистаминные препараты I поколения (седативные) обладают следующими фармакологическими свойствами:
  • Антигистаминное действие: блокада периферических Н1-гистаминовых рецепторов и устранение эффектов гистамина;
  • Седативное действие: легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с Нгрецепторами головного мозга. Возможно, их седативный эффект складывается из блокирования центральных серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов. Степень проявления седативного эффекта I поколения варьирует у разных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной;
  • Анксиолитическое действие может быть обусловлено подавлением активности в определенных участках подкорковой области ЦНС;
  • Атропиноподобные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами препаратов, наиболее характерны для этаноламинов и этилендиаминов. Проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения;
  • Противорвотный и противоукачивающий эффект - связан с центральным холинолитическим действием препаратов. Некоторые антигистаминные (ди- фенгидрамин, прометазин, меклозин) средства уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функцию лабиринта;
  • Ряд Нггистаминоблокаторов уменьшает симптомы паркинсонизма, что обусловлено центральным ингибированием эффектов ацетилхолина;
  • Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге;
  • Антисеротониновый эффект, свойственный, прежде всего ципрогептадину, обусловливает его применение при мигрени;
  • а1-блокирующий эффект с периферической вазодилятацией, особенно присущий антигистаминным фенотиазинового ряда, может приводить к транзи- торному снижению артериального давления у чувствительных лиц;
  • Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие характерно для большинства антигистаминных средств (возникает вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин. Вместе с тем они обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.

Антигистаминные препараты II поколения (неседативные) обладают следующими фармакологическими свойствами:
  • Антигистаминное действие (высокая специфичность и высокое сродство к ^-рецепторам при отсутствии влияния на холиновые и серотониновые рецепторы);
  • Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах. Он объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств;
  • Способность блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца.

Показания и принципы использования АГЛС в терапевтической клинике.
Основные показания к применению АГЛС I поколения:
  • атопический дерматит;
  • контактно-аллергический дерматит;
  • острая крапивница и отек Квинке (купирование острых аллергических реакций, когда требуется парентеральное введение ЛС);
  • хроническая рецидивирующая крапивница;
  • холинергическая крапивница;
  • сезонный и круглогодичный аллергический ринит, конъюнктивит;
  • анафилактический шок (в составе комбинированной терапии);
  • бессонница (блокирование центральных гистаминовых и М-холинергических рецепторов);
  • рвота беременных (блокирование центральных М-холинергических рецепторов);
  • вестибулярные расстройства (блокирование центральных М-холинергических рецепторов);
  • ринорея при ОРВИ (слабое периферическое М-холинолитическое действие), симптоматическая терапия острых респираторных вирусных инфекций (устранение зуда в носу, чихания);
  • премедикация перед диагностическими и хирургическими вмешательствами для предупреждения высвобождения гистамина неаллергического генеза.

АГЛС I поколения широко используются в клинической практике. Несомненным достоинством их является возможность как перорального, так и парентерального введения, а так же наличие форм для местного применения, очевидным преимуществом которых является отсутствие некоторых побочных эффектов (в т. ч. снотворного), которые могут возникать при применении форм системного действия. Это объясняется тем, что при наружном применении АГЛС их концентрация в крови намного ниже той, которая способна вызвать системное действие. Некоторые АГЛС (дифен- гидрамин) входят в состав наружных лекарственных форм (иногда вместе с ментолом, анестезином и препаратами других групп) и применяются в основном при зудящих дерматозах.
Для АГЛС I поколения свойственно снижение антигистаминной активности при длительном приеме, подтверждающее необходимость чередования лекарственных средств каждые 2-3 недели.
Основные показания к применению АГЛС II поколения:
  • атопический дерматит;
  • контактно-аллергический дерматит;
  • хроническая рецидивирующая крапивница;
  • круглогодичный аллергический ринит, сезонный аллергический ринит (конъюнктивит) с длительностью сезонных обострений более 2 недель;
  • ранний атопический синдром у детей.

Изучается возможность использования АГЛС II поколения при бронхиальной астме.
Назначение АГЛС II поколения более оправдано для долговременного лечения аллергических заболеваний, в генезе которых значительную роль играют медиаторы поздней фазы аллергического воспаления.
Особенности применения АГЛС представлены в табл. 3.
Побочное действие АГЛС
  • Седативный и снотворный эффекты: сонливость, чувство усталости или возбуждения, дрожь, нарушение сна (характерно для АГЛС I поколения).
  • Нарушение координации движений, концентрации внимания и атаксия (эффекты потенцируются алкоголем).
  • Головокружение, головные боли, понижение давления.
  • Сухость во рту, онемение слизистой полости рта.
  • Боли в желудке, запоры, тошнота, задержка мочи (атропиноподобные эффекты).
  • Кожные высыпания, зуд.
  • Бронхоспазм, одышка.
  • Кардиоваскулярные эффекты, тахикардия.
  • Повышение аппетита, увеличение массы тела (характерно для астемизола);
  • Транзиторное падение артериального давления, периферическая вазодилатация (при парентеральном введении).

  • Таблица 3
    Лекарственные формы, дозировка и кратность приема АГЛС


Препараты

Кратность
приема

Лекарственные
формы

Разовая доза (для взрослых)

Этаноламин ы:




Клемастин

1-2

Ж, Т

1,34-2,68 мг

Дифенгидрамин

3-4

Ж, Т, М, И

25-50 мг

Этилендиамин ы:




Хлоропирамин

3-4

Т, И

25 мг

Алкиламины:
Диметинден

3

Ж

1-2 мг (30-40 капель) 8 мг

Акривастин

3

Т

Пиперазины:




Меклозин

1

Т

12,5-50 мг

Цетиризин

1

Т, Ж

5-10 мг

Левоцетиризин

1

Т

5 мг

Фенотиазины:




Прометазин

2-3

Ж, Т, И, С

12,5-50 мг

Пиперидины:




Ципрогептадин

3-4

Ж, Т

4 мг

Лоратадин

1

Ж, Т

10 мг

Фексофенадин

1

Т

120 мг

Фталазиноны:




Азеластин

1

М

2 дозы аэрозоля в каждую ноздрю

Пиперидин-эмидазол ы:




Астемизол

1

Т

10 мг

Примечание:
Ж - жидкие лекарственные формы для приема внутрь; И - препараты для инъекций;
М - лекарственные формы, применяемые местно; С - свечи; Т - твердые лекарственные
формы для приема внутрь.
  • Аритмогенная активность, которая проявляется удлинением интервала QT, появлением двунаправленной веретенообразной желудочковой экстрасисто- лии, АВ-блокады и блокады ножек пучка Гиса (характерно для астемизола). Риск возникновения данного побочного эффекта увеличивается при сочетании с некоторыми ЛС, при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функции печени, заболеваниями сердца (ИБС, миокардиты, кардиомиопатии), злоупотреблении алкоголем.
  • Изменение показателей печеночных проб, желтуха (крайне редко);
  • Тахифилаксия (характерно для АГЛС I поколения).

Связи побочных эффектов с возрастом, полом и расой не выявлено, но отмечена дозозависимость.
Противопоказания
Противопоказания к применению АГЛС, кроме гиперчувствительности к препарату, относительные:
  • беременность;
  • кормление грудью;
  • работа, требующая высокой психической и двигательной активности, концентрации внимания (для АГЛС I поколения).

АГЛСI поколения назначаются с осторожностью в следующих случаях:
  • бронхиальная астма;
  • глаукома;
  • аденома предстательной железы.

АГЛС II поколения назначаются с осторожностью в следующих случаях:
  • заболевания печени;
  • нарушения сердечного ритма (удлинение интервала QT, желудочковые тахикардии, атриовентрикулярные блокады).

Следует избегать назначения препаратов, которые конкурируют с АГЛС за печеночный метаболизм при применении Нггистаминоблокаторов, вовлекающих в метаболизм цитохром Р450.
Особенности применения современных АГЛС у различных популяциях пациентов представлены в табл. 4
Таблица 4
Применение АГЛС у различных популяциях пациентов

Препарат
ПараметрЫ,\^ характеризующие-^^ различные популяции\_^ пациентов

Астемизол

Фексофе-
надин

Лоратадин

Цетиризин

Возможность применения у детей

gt; 1 года

gt; 12 лет

gt; 2 лет

gt; 2 лет

Применение у беременных

возможно

возможно

возможно

не
рекоменд.

Применение при лактации

противопо
казано

противопо
казан

противопо
казан

противо
показан

Необходимость снижения дозы у пожилых людей

нет

нет

нет

нет

Необходимость снижения дозы при почечной недостаточности

нет

да

нет

да

Необходимость снижения дозы при нарушении функции печени

противо
показан

нет

нет

нет

Взаимодействие АГЛС с другими лекарственными средствами
АГЛС I поколения потенцируют действие:
  • седативных и снотворных лекарственных средств;
  • наркотических и ненаркотических анальгетиков;
  • М-холиноблокаторов;
  • синтетических противосудорожных препаратов;
  • ингибиторов моноаминооксидазы;

алкоголя.
При длительном применении эти лекарственные средства снижают эффективность стероидов, антикоагулянтов, фенилбутазона и других препаратов, подвергающихся метаболизму в печени.
Концентрации АГЛС II поколения в крови повышаются при одновременном применении со следующими средствами:
  • антибиотиками - макролидами (эритромицин, кларитромицин, тролеандо- мицин);
  • противогрибковыми препаратами (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол);
  • алкоголем.

Риск удлинения интервала QT повышается при одновременном приеме АГЛС II поколения (астемизола) со следующими лекарственными средствами:
  • противоаритмическими препаратами (хинидин, соталол, дизопирамид);
  • психотропными средствами (фенотиазины, трициклические и тетрациклические антидепрессанты);
  • антибактериальными препаратами (эритромицин, пентамидин, триметоприм, сульфаметоксазол). 

Источник: Абдуева Ф. М., Бычкова О. Ю., Бондаренко И. А. и др., «Терапевтическая фармакология : Практическое пособие для студентов и врачей» 2011

А так же в разделе «  R06A. АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ПРИМЕНЕНИЯ »