Историческая справка
Применение сердечных гликозидов имеет давнюю историю. Многие народы применяли растения, содержащие сердечные гликозиды, для лечения заболеваний сердца и других органов. В конце XVIII века английский ботаник, физиолог и практический врач Уайтеринг обнаружил мочегонный эффект наперстянки. В 1824 г. французский исследователь Ройер выделил из листьев наперстянки вещество, которое ошибочно принял за алкалоид и назвал дигиталином.
В 1865 г. Е. П. Пеликан впервые описал действие строфанта на сердце.
Много лет препараты, полученные из наперстянки, африканской многолетней лианы, ландыша майского, горицвета весеннего и других растений, использовались в кардиологической практике.
Сегодня область применения сердечных гликозидов значительно сузилась в связи с высокой частотой побочных эффектов, а также изобретением более эффективных препаратов.
Из многочисленных сердечных гликозидов только дигоксин доказал эффективность и занял свою фармакотерапевтическую нишу.
Классификации сердечных гликозидов
АТС классификация
С: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С01 Препараты для лечения заболеваний сердца С01А Сердечные гликозиды
С01АА Гликозиды наперстянки
С01АА04 Дигитоксин
С01АА05 Дигоксин
С01АА06 Ланатозид Ц
С01АС Гликозиды строфанта
С01АС01 Строфантин
С01АХ Другие сердечные гликозиды
Классификация по происхождению
- Препараты напрестянки: п Дигоксин.
° Дигитоксин.
а Лантозид.
° Метилдигоксин.

• Препараты ландыша, горицвета, желтушника и морского лука: п Коргликон.

° Адонизид.
° Кардиовален.
° Мепросциларин.

• Препараты строфанта: п Строфантин.
• Нестероидные (негликоидные) кардиотонические средства: п Добутамин.

° Амринон.
Классификация по физико-химическим свойствам
По физико-химическим свойствам сердечные гликозиды делятся по количеству полярных (кетоновых и спиртных) в молекуле групп агликонов:

• Полярные гликозиды (строфантин, коргликон) содержат от четырех до пяти таких групп.
• Относительно полярные (дигоксин, целанид) - по 2-3 группы.
• Неполярные (дигитоксин) - не более одной группы.

Чем больше полярность молекулы, тем больше ее растворимость в воде и тем меньше - в липидах. Препараты первой группы, основными представителями которой являются строфантин и коргликон, малорастворимые в липидах, что обуславливает плохое всасывание в ЖКТ, поэтому для них преимущественное парентеральное вве - дение. Дигитоксин (3 группа) растворяется в липидах и наиболее эффективен при энтеральном введении. Относительно полярные препараты занимают промежуточное положение, эффективные как при парентеральном применении так при введении per os.
Классификация по фармакокинетическим свойствам

• Препараты быстрого действия и низкой способности к кумуляции (строфантин, коргликон).
• Препараты средней продолжительности эффекта и умеренной способности к кумуляции (дигоксин, целанид, адонизид, метилдигоксин).
• Препараты с длительным действием и большой способностью к кумуляции (дигитоксин).

Поскольку наибольшую эффективность доказал дигоксин и только он указан в современных рекомендациях, далее описывается данный препарат.
Фармакокинетика
Дигоксин вводится в организм как энтеральным, так и парентеральным путем. Всасываемость из кишечника составляет 30 %. В плазме крови препарат связывается с альбумином плазмы и циркулирует в кровотоке в свободном состоянии. Связанная фракция гликозидов в ткани не поступает, но ее содержание может снижаться при уменьшении содержания белка плазмы крови (заболевания печени, почек), при наличии в крови эндогенных (свободные жирные кислоты) и экзогенных (бутадион, сульфаниламиды и др.) веществ.
В кишечнике дигоксин связывается адсорбирующими, вяжущими, антацидными средствами. Максимальная биодоступность наблюдается при пониженной моторике кишечника, и минимальная - при гиперацидных состояниях и отеке его слизистой оболочки.
Дигоксин плохо проникает в соединительную ткань, поэтому его концентрация в крови повышена у лиц с ожирением, а также пожилых людей (доза должна быть меньше).
Свободная фракция дигоксина поступает почти во все ткани, но особенно в миокард, печень, почки, скелетные мышцы, головной мозг. Основная направленность действия дигоксина объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этому препарату.
Кардиотропный эффект наступает после достижения в миокарде необходимых концентраций дигоксина. Скорость развития эффекта зависит как от легкости проникновения действующего вещества через клеточные мембраны, так и от связывания с белками плазмы крови. Он развивается через 30-40 мин. при внутривенном введении и через 1,5-2 ч. после приема внутрь. Дигоксин имеет умеренную способность связывания с белками и среднюю продолжительность действия, определяется скоростью элиминации его из организма. За сутки выводится 30-33 % дигоксина и большая часть остается в организме, что является причиной накопления при повторных приемах. Дигоксин обладает умеренной способностью к кумуляции.
Фармакодинамика
Дигоксин относится к группе сердечных гликозидов и имеет выборочное влияние на сердце, которое обусловлено присутствием в молекуле безсахаристой части - агликонов. Дигоксин блокирует транспорт Na/K-АТФазы, вследствие чего увеличивается содержание Na+ в кардиомиоците, что приводит к открытию Са-каналов и вхождению Са2+ в клетку. Это, в свою очередь, приводит к ингибированию тропони- нового комплекса и угнетению влияния на взаимодействие актина и миозина. Систола становится короче и энергетически экономнее, тонус миокарда возрастает. Препарат увеличивает рефрактерность АВ-узла, что приводит к снижению ЧСС, удлинению диастолы, улучшению сердечной и системной гемодинамики. Дигоксин проявляет умеренное диуретическое действие.
Эффекты дигоксина

1. Положительное инотропное действие

Под влиянием дигоксина систола сердца становится сильнее с увеличением ударного объема. При этом не увеличивается потребление миокардом кислорода и не истощаются его возможности, чем повышается КПД сердца. На ЭКГ положительный инотропный эффект проявляется увеличением вольтажа и укорочением комплекса QRS.

2. Отрицательное хронотропное действие

Проявляется уменьшением ЧСС, механизм которого многоплановый. Прежде всего, он является следствием положительного инотропного эффекта - под действием увеличенного сердечного выброса сильнее возбуждаются барорецепторы дуги аорты и сонной артерии. Импульсы из этих рецепторов поступают в центр блуждающего нерва, активность которого повышается. В результате ритм сердечных сокращений замедляется. Механизм диастолического действия связан с выходом ионов кальция из цитоплазмы кардиомиоцита с помощью «кальциевого насоса» (кальций-магниевой- АТФазы) в саркоплазматический ретикулум и удалением за пределы клетки ионов натрия и кальция при помощи обменного механизма в ее мембране.
При использовании терапевтических доз дигоксина усиленные систематические сокращения миокарда сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), способствующими восстановлению энергоресурсов в кардиомиоцитах. Удлинение диастолы создает благоприятные условия для отдыха, кровоснабжения, которое осуществляется только в течение периода диастолы и питания миокарда, для более полного восстановления его энергоресурсов (АТФ, креатинфосфата, гликогена). На ЭКГ удлинение диастолы проявляется увеличением интервала РР.

3. Отрицательное дромотропное действие

Связано с прямым угнетающим влиянием на проводящую систему сердца и тонизирующим влиянием на блуждающий нерв, вследствие чего замедляется проведение возбуждения по проводящей системе миокарда. Замедление проводимости происходит на протяжении всей проводящей системы, но наиболее выражено на уровне АВ-узла. Благодаря этому увеличивается рефрактерный период АВ-узла и синусового узла. В токсичных дозах сердечные гликозиды вызывают предсердно-желудочковую блокаду. На ЭКГ замедление проведения возбуждения проявляется удлинением интервала PR.

4. Отрицательное батмотропное действие

В терапевтических дозах дигоксин снижает возбудимость водителей ритма проводящей системы сердца, что в основном связано с активностью блуждающего нерва. Токсичные дозы, наоборот, повышают возбудимость миокарда (положительная батмотропное действие) с возникновением дополнительных (гетеротопных) очагов возбуждения в миокарде и экстрасистол.
У здорового человека под влиянием терапевтических доз дигоксина вышеназванных изменений не бывает (благодаря компенсаторным реакциям), поскольку они проявляются лишь при сердечной недостаточности.
Показания и принципы использования в терапевтической клинике
Терапевтические эффекты дигоксина:

• уменьшение венозного застоя и отеков;
• восстановление нарушенных функций внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др.);
• усиление диуреза в результате уменьшения реабсорбции Na+ и потерей Са2+ с мочой;
• уменьшение объема циркулирующей крови.

Основные показания дигоксина:

• ХСН II-IV ФК (в составе комплексной терапии);
• тахисистолическая форма фибрилляции предсердий (особенно в сочетании с ХСН).

Особенности применения
Рекомендуемая разовая доза дигоксина для взрослых внутрь составляет 0,00025 г (0,25 мг или 1 таблетка).
При сердечной недостаточности обычно прием начинают с поддерживающей дозы 0,125-0,250 мг.
У больных тахисистолической формой фибрилляции предсердий в начале лечения возможно применение более высоких доз (0,375-0,500 мг/сут.) с последующим переходом на поддерживающую дозу 0,250 мг/сут. Применение поддерживающей суточной дозы выше 0,250 мг (что соответствует его концентрации в плазме крови выше 1,2 мг/мл) у больных с синусных ритмом не рекомендуется.
При лечении дигоксином больной должен находиться под постоянным контролем врача. Для длительной терапии оптимальную индивидуальную дозу препарата обычно подбирают в течение 7-10 дней.
При почечной недостаточности дозу дигоксина уменьшают (при СКФ ниже 50 мл/мин, назначают 25-75 % суточной дозы, при СКФ ниже 10 мл/мин., - 10-25 % суточной дозы).
Дигоксин способен проникать через плаценту, поэтому применение препарата при беременности возможно только в случае, если польза для матери превышает риск для плода. Следует обращать внимание на то, что клиренс дигоксина во время беременности увеличивается.
Противопоказания к назначению дигоксина
Абсолютные: повышенная чувствительность к дигоксину, гликозидная интоксикация, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (ВПВ), АВ-блокада II-III степени.
Относительные: выраженная брадикардия, АВ-блокада I степени, синдром слабости синусового узла (СССУ) без водителя ритма, изолированный митральный стеноз, гипертрофический субаортальный стеноз, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, артериовенозный шунт, гипоксия, сердечная недостаточность с нарушением диастолической функции (рестриктивная кардиомиопатия, амилоидоз сердца, констриктивный перикардит, тампонада сердца), желудочковая экстрасисто- лия и тахикардия, электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гипер- кальциемия, гипернатриемия), гипотиреоз, алкалоз, миокардит, пожилой возраст, почечная и печеночная недостаточность, ожирение.
Побочные действия дигоксина
Сердечно-сосудистая система: желудочковая пароксизмальная тахикардия, желудочковая экстрасистолия (часто политопная или алоритмия), узловая тахикардия, синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, АВ-блокада.
Пищеварительная система: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, некроз кишечника.
Нервная система: нарушение сна, головная боль, головокружение, неврит, радикулит, маниакально-депрессивный синдром, парестезии.
Органы чувств: окрашивание видимых предметов в желто-зеленый цвет, мелькание «мушек» перед глазами, снижение остроты зрения, восприятие предметов в уменьшенном или увеличенном виде.
Изменения в крови: тромбоцитопеническая пурпура, носовые кровотечения, петехии.
Прочие: гипокалиемия, гинекомастия, аллергические реакции.
Передозировка
Сердечные проявления: появление синусовой брадикардии, желудочковых экстрасистол по типу бигеминии, предсердной тахикардии, фибрилляции желудочков, замедление АВ-проводимости, АВ-блокад.
Внесердечные симптомы: диспепсия (диарея, рвота или тошнота, анорексия), ослабление памяти, сонливость, головная боль, слабость в мышцах, эректильная дисфункция, гинекомастия, психоз, беспокойство, эйфория, мелькание «мушек» перед глазами, ксантопсия, скотомы, снижение остроты зрения, микро- и макропсия. В пожилом возрасте могут возникать спутанность сознания, депрессии.
Если симптомы мало выражены, необходимо уменьшить дозу дигоксина. В случае прогрессирования или выраженных побочных эффектов делают небольшой перерыв в приеме дигоксина (если прием препарата должен быть продолжен). Продолжительность перерыва зависит от выраженности симптомов интоксикации дигоксином.
Лечение острого отравления: назначают промывание желудка водой с добавлением активированного угля или энтеросорбентов, в дальнейшем их используют перорально и назначают слабительные препараты (сульфат магния, сульфат натрия - растворить 15-30 г солевого слабительного в 250 мл теплой воды).
При развитии аритмии пароксизм можно снять внутривенной капельной инфузией хлорида калия (2-2,4 г) с добавлением инсулина (10 ЕД). Эти компоненты добавляют в 500 мл глюкозы и вводят до достижения концентрации калия в сыворотке крови 3 мэкв/л. Введение калия категорически противопоказано при нарушении АВ- проводимости. Если антиаритмический эффект не достигнут, можно ввести внутривенно фенитоин в расчете 0,0005 г/кг веса пациента, введение осуществлять с промежутком 1-2 ч. При выраженной брадикардии показан атропина сульфат. Как антидот можно используют унитиол.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
При одновременном приеме с препаратами активированного угля, антацидами, вяжущими лекарственными средствами, каолином, сульфасалазином, холестирами- ном (связывание в просвете ЖКТ), метоклопрамидом, прозерином (усиление моторики ЖКТ) достоверно снижается биодоступности дигоксина. Также возможно увеличение его биодоступности при одновременном использовании с антибиотиками широкого спектра действия, подавляющими кишечную микрофлору (уменьшение разрушения в ЖКТ).
Бета-адреноблокаторы и верапамил усиливают отрицательное хронотропное действие и снижают силу инотропного эффекта. Хинидин, метилдопа, спиронолак- тон, амиодарон, верапамил повышают концентрацию препарата в крови вследствие конкурентного снижения секреции проксимальных канальцев почек. Снижают переносимость приема дигоксина глюкокортикостероиды (вследствие развития гипока- лиемии), тиазидные диуретики (развитие гипокалиемии и гиперкальциемии), соли Ca2+, особенно при в/в введении. Бутадион, ибупрофен, резерпин, рифампицин, ме- токлопрамид, калийсберегающие диуретики препятствуют развитию гипокалиемии и редуцируют риск относительной передозировки. Индукторы микросомального окисления (барбитураты, фенилбутазон, фенитоин, рифампицин, противоэпилептические, пероральные контрацептивы) могут стимулировать метаболизм дигитоксина (при их отмене возможна дигиталисная интоксикация). Совместное назначение дигоксина с симпатомиметиками повышает риск развития аритмий. Антихолинэстеразные лекарственные средства увеличивают вероятность развития брадикардии.