С09А. ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА


Историческая справка
История открытия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) начинается с 60-х годов XX века, когда было замечено, что укус змеи бразильской Bothrops jararaka приводит к резкому снижению уровня артериального давления (АД). Пептиды, которые обнаружили в яде, потенцируют гипотензивный эффект брадики- нина, подавляя кининазу-2. Выделенное вещество назвали «брадикининпотенцирую- щий фактор». После ряда дополнительных исследований, Yang и соавт. показали, что оно идентично ИАПФ. Так был создан первый ИАПФ - тепротид.
Клиническое применение ИАПФ насчитывает более 30 лет и берет свое начало с 1975 г., когда D. Cushman и M. Ondetti синтезировали первый не пептидный представитель этой группы препаратов, получивший название «каптоприл». Вскоре, в середине 70-х годов прошлого века были синтезированы еще два ИАПФ - эналаприл и лизиноприл, в восьмидесятые годы появилось несколько десятков химических соединений, способных тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II.
За период, в котором доказательная медицина заняла лидирующие позиции, ИАПФ вошли в перечни основных средств лечения артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), бессимптомной дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и ишемической болезни сердца (ИБС).
Классификации ИАПФ
АТС классификация
C: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С09 Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему С09А Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
С09АА Ингибиторы АПФ С09АА01 Каптоприл С09АА02 Эналаприл C09AA03 Лизиноприл C09AA04 Периндоприл C09AA05 Рамиприл C09AA07 Беназеприл C09AA09 Фозиноприл C09AA10 Трандолаприл
C09AA13 Моэксиприл C09AA14 Эналаприлат
Химическая классификация ИАПФ
В клинической практике единой классификации не существует. Наиболее распространенной является химическая классификация ИАПФ, согласно которой препараты подразделяют на четыре основные поколения, в зависимости от химической группы в их молекуле, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ:
  • ИАПФ I поколения, содержащие сульфгидрильные группы (каптоприл, пива- лоприл, зофеноприл).
  • ИАПФ II поколения, содержащие карбоксиалкильную группу (эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моексиприл).
  • Ингибиторы АПФ III поколения, содержащие фосфинильну группу (фозино- прил, церонаприл).
  • Ингибиторы АПФ IV поколения, содержащие гидроксамову группу (идраприл).

Классификация по активности ИАПФ
  • Активные лекарственные формы - непосредственно имеют биологическую активность (каптоприл, альцеприл, альтиоприл, фентиаприл, либензаприл, лизиноприл, церонаприл).
  • Пролекарство - после всасывания в ЖКТ в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты (например, эналаприл - в эналаприлат, фозиноприл - в фозиноприлат и т. д.).

Фармакокинетическая классификация ИАПФ
С учетом путей выведения препарата из организма, Л. Опай (1994) предложил фармакокинетическую классификацию ИАПФ:
Класс I - липофильные лекарства (элиминация преимущественно печенью) - каптоприл алацеприл, альтиоприл, фентиаприл.
Класс II - липофильные пролекарства.
Подкласс IIA - препараты с преимущественно почечной элиминацией (более 60 %): беназеприл, делаприл, квинаприл, периндоприл, цилазаприл, эналаприл.
Подкласс IIB - препараты с двумя основными путями элиминации: моексиприл, рамиприл, спираприл, фозиноприл.
Подкласс IIC - препараты с преимущественно печеночной элиминацией: темока- прил, трандолаприл.
Класс III- гидрофильные препараты (элиминация преимущественно почками): лизиноприл, либензаприл, церонаприл.
Классификация ИАПФ по тропности к тканевому АПФ
Наибольшей тропностью к тканевому АПФ, большая часть которого сосредоточена в клетках эндотелия, имеет квинаприл. Его способность к взаимодействию с АПФ эндотелиоцитов в 25 раз больше, чем у каптоприла, в 19 - чем у фозиноприла, в 16 - чем у эналаприла и в 5 - чем у рамиприла.
Фармакокинетика
Ингибиторы АПФ чаще назначаются перорально, иногда парентерально (энала- прил). Большинство из них хорошо всасывается из ЖКТ. Поступая в кровоток, молекулы активного вещества связываются с белками, после чего проявляют свою фармакологическую активность. Пролекарства становятся активными только после метаболической трансформации (гидролиза) в органах и тканях.
С целью улучшения всасывания в ЖКТ большинство современных ИАПФ выпускаются в виде пролекарств. Они отличаются от неэстерифицированных препаратов более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта.
Фармакокинетика активных ИАПФ неодинакова. Липофильные препараты (например, каптоприл) частично метаболизируются в печени с образованием метаболитов, некоторые из которых имеют биологическую активность, в то время как гидрофильные ИАПФ (лизиноприл, либензаприл и церонаприл) не метаболизируются в организме и выводятся почками в неизмененном виде. Системная биодоступность липофильных ИАПФ, как правило, выше, чем у гидрофильных препаратов.
В биотрансформации неактивных ИАПФ (пролекарств) в активные метаболиты, кроме печени, определенную роль играют гидролазы слизистой оболочки ЖКТ, крови и внесосудистых тканей. Почечная экскреция - главный путь элиминации всех известных активных ИАПФ и активных диацидних метаболитов большинства неактивных препаратов. Поэтому у больных с ХПН обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ИАПФ, чем у больных с нормальной функцией почек.
Среди ИАПФ также выделяют препараты, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К ним относятся моэксиприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл и фозиноприл. Эти ИАПФ более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией. Основные фармакокинетические свойства ИАПФ представлены в табл. 1.
Фармакодинамика
Фармакологическое действие ИАПФ заключается в их способности подавлять активность ангиотензин I-превращающего фермента (или кининазы II) и, таким образом, влиянием на функциональную активность ренин-ангиотензиновой (РАС) и калликреин-кининовой систем. Тормозя активность ангиотензин I-превращающего фермента, ИАПФ уменьшают образование ангиотензина II и, как результат, ослабляют основные сердечно-сосудистые эффекты РАС, включая артериальную вазо- констрикцию и секрецию альдостерона.
Таблица 1
Основные фармакокинетические параметры ингибиторов АПФ

Препарат

Биодоступность (%)

Связывание с белками плазмы (%)

Период
полужизни
(ч.)

Основной путь элиминации

Беназеприл

17-28

95-97

21-22

Почки

Каптоприл

75-90

30

2-6

Почки

Квинаприл

30-50

95-97

1-3

Почки

Лизиноприл

6-60

5-10

7-13

Почки

Моексиприл

22

70-72

10

Почки + Печень (50 %)

Периндоприл

65-95

20

27-33 (120*)

Почки

Рамиприл

55-65

56

23-48 (113*)

Почки + Печень (40 %)

Спираприл

28-69

89

40

Печень (85 %)

Трандолаприл

40-60

80-94

16-24 (gt; 100*)

Печень + Почки (33 %)

Фозиноприл

32

95

12-15

Почки + Печень (50 %)

Эналаприл

40

50

2-11 (35*)

Печень

Примечание:
- Период полувыведения для конечной фазы элиминации.
Тормозя активность кининазы II, ИАПФ уменьшают инактивацию брадикинина и других кининов и способствуют накоплению этих веществ в тканях и крови. Ки- нины самостоятельно или через высвобождение простагландинов Е2 и I2 приводят к сосудорасширяющему и натрийуретическому действию. ИАПФ также, уменьшая превращение ангиотензина I в ангиотензин II, приводят к повышению содержания ангиотензина I в крови и тканях. Как следствие, накопление ангиотензина I способствует повышенному его превращению в ангиотензин-(1-7), имеющего вазодилати- рующее и натрийуретическое действие.
Кроме указанных эффектов, ИАПФ снижают образование других вазоконстрик- торных и антинатрийуретических веществ, таких, как норадреналин, аргинин-вазо- прессин, эндотелин-1. Доказано также протективное влияние ИАПФ на эндотелий сосудов, заключающийся в восстановлении его функции в результате повышенного высвобождения оксида азота (NO) сосудистого эндотелия, как важного фактора расслабления.
В целом действие ИАПФ связывают с двумя ключевыми механизмами: уменьшением образования вазоконстрикторных веществ (ангиотензина II, норадреналина, аргинин-вазопрессин, эндотелина-1) и увеличением образования или уменьшение распада вазодилатующих веществ (брадикинина, ангиотензина-(1-7), NO, простагландинов Е2 и I2).
Эффекты ИАПФ
  1. Гемодинамические
  • Снижение общего периферического сопротивления.
  • Уменьшение наполнения левого желудочка.
  • Сохранение МОК кровообращения.
  • Минимальное влияние на ЧСС.
  • Уменьшение эндотелиальной дисфункции.
  1. Нейрогуморальные
  • Снижение уровня ангиотензина II и альдостерона.
  • Снижение уровня адреналина, норадреналина и вазопрессина в плазме в результате блокирования ангиотензина II, стимулирующего секрецию катехоламинов в мозговом слое надпочечников.
  • Увеличение уровня кининов, простациклина и оксида азота.
  1. Антипролиферативные

Один из основных эффектов ИАПФ - регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). По данным анализа более чем 100 исследований, ИАПФ уменьшают ГЛЖ в среднем на 45 г (16,3 %). Отношение регрессии гипертрофии миокарда к снижению АД максимальное по сравнению с другими группами гипотензивных препаратов - 2,3 г/мм рт. ст.
Механизм регрессии ГЛЖ под влиянием ИАПФ:
  • механическая причина (снижение АД - уменьшение постнагрузки);
  • специфический эффект на ангиотензин II - изменение способности стимуляции роста;
  • уменьшение симпатической активности;
  • уменьшение образования коллагена за счет подавления ангиотензина II, который действует как непосредственно на фибробласты, так и через стимуляцию секреции альдостерона;
  • угнетение гидролиза N-ацетил-сериал-аспартил-лизил-пролина, что приводит к уменьшению пролиферации фибробластов, воспалительных клеток инфильтрации, активации трансформирующего фактора роста b и отложения коллагена.
  1. Ренопротективные

Доказано, что ИАПФ расширяют преимущественно эфферентные артериолы почек и меньше влияют на афферентные. Таким образом, внутриклубочковое давление снижается, уменьшается протеинурия, увеличивается почечный плазмоток с незначительным изменением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). СКФ остается неизменной или увеличивается с фильтрационной фракцией. Кроме того, ИАПФ уменьшают почечное сосудистое сопротивление. Дилатация артериол почек может быть связана с увеличением внутрипочечной концентрации кининов, распад которых снижается. Таким образом осуществляется ренопротективный эффект всех ИАПФ.
  1. Антифибринолитические

Ангиотензин II стимулирует синтез ингибитора активатора плазминогена-1 (РАН) и агрегацию тромбоцитов. Брадикинин стимулирует активатор тканевого плазминогена. ИАПФ имеют подавляющий эффект в отношении этих веществ, следовательно приводит к обратным эффектам.
  1. Гиполипидемические

Ряд исследований и клиническая практика показывают замедление развития атеросклероза при назначении ИАПФ. Эта активность связана с тканевым АПФ, что на 90% находится в эндотелии. Поэтому ИАПФ улучшают функцию эндотелия, снижают чувствительность к окислительным механизмам и сосудистому воспалению. Блокируя ангиотензин II и повышая уровень брадикинина и оксида азота, которые улучшают эндотелиальную функцию, ИАПФ препятствуют прогрессированию процесса атерогенеза.
  1. Гипогликемические

ИАПФ положительно влияют на метаболизм углеводов и чувствительность периферических тканей к инсулину, что, вероятно, связано с прямым действием ИАПФ - снижением концентрации ангиотензина II и повышением уровня кининов в крови. Ангиотензин II является конкурентным антагонистом инсулина, кинины повышают стимулированный инсулином периферический захват глюкозы клетками, ускоряют ее окисление и снижают продукцию эндогенной глюкозы. ИАПФ способны восстанавливать ранний пик секреции инсулина. Ангиотензин II непосредственно влияет на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию NO. При наличии инсулинорезистентности, когда образование NO-синтазы снижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повышение сосудистого тонуса и развития пролиферативных процессов в стенке сосудов. ИАПФ способны улучшать состояние эндотелиальной функции.
  1. Антиаритмические

Нарушения ритма, чаще фибрилляция предсердий, имеют в своей основе структурно-электрофизиологические изменения, возникающие в результате ремоделирования миокарда, и являющиеся пусковым механизмом для манифестации нарушений ритма. Поэтому, наряду с использованием антиаритмических средств, необходимо применение препаратов, стимулирующих регресс ремоделирования миокардиальной ткани и восстановливающих нормальную электрическую активность сердца, к которым относятся ИАПФ.
Показания и принципы использования в терапевтической клинике
- Артериальная гипертензия:
п Неосложненная АГ (монотерапия, комбинированная терапия). п Осложненная АГ (моно- и комбинированная терапия):
  • АГ + диабетическая нефропатия;
  • АГ + ренопаренхиматозная нефропатия;
  • АГ + гипертрофия левого желудочка;
  • АГ + атеросклероз;
  • АГ + протеинурия или микроальбуминурия;
  • АГ + фибрилляция предсердий;
  • АГ + метаболический синдром.
  • Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и бессимптомная дисфункция ЛЖ (комбинированная терапия).
  • Ишемическая болезнь сердца (комбинированная терапия): п Острый коронарный синдром.

п ИБС при наличии сопутствующих состояний:
  • 1. ИБС + сахарный диабет;
  • 2. ИБС + АГ;
  • 3. ИБС + заболевания почек;
  • 4. ИБС + дислипидемии.

Акцентом терапии ИАПФ при АГ является достижение целевого уровня и контроль АД.
В зависимости от химического состава и фармакокинетических свойств, препараты действуют по-разному. Терапевтические дозы, кратность приема в сутки для основных групп препаратов ИАПФ указанные в табл. 2.
Таблица 2
Суточные дозы и кратность приема ингибиторов АПФ при АГ

Препарат

Начальная доза (мг/сут.)

Диапазон суточной дозы (мг/сут.)

Кратность приема в сутки

Беназеприл

2,5

10-40

1-2

Каптоприл

12,5

25-100

2-3

Квинаприл

5

10-40

1-2

Лизиноприл

5

5-40

1

Моэксиприл

3,75

7,5-15

1-2

Периндоприл

1

1-8

1

Рамиприл

1,25

1,25-10

1-2

Спираприл

3

6-12

1

Трандолаприл

0,5

1-4

1

Фозиноприл

5

10-20

1-2

Эналаприл

2,5

5-40

1-2

При назначении ИАПФ впервые при АГ в условиях стационара необходимо проводить острый фармакологический тест с измерением АД и ЧСС каждый час в течение суток с целью не пропустить «эффект первой дозы», а также ориентировочно делать прогноз о наличии эффекта при длительном применении препарата. При назначении ИАПФ впервые в амбулаторных условиях также необходимо проводить острый фармакологический тест, но продолжительность наблюдения можно сокра - тить до 3 часов.
ИАПФ относятся к «препаратам выбора» при лечении ХСН и бессимптомной дисфункции левого желудочка. Клиническими преимуществами их применения является снижение смертности, необходимости повторных госпитализаций и предотвращение прогрессирования ХСН, что доказано большим количеством исследований.
Терапию ИАПФ необходимо начинать в возможно ранние сроки после верификации диагноза и исключения противопоказаний с минимальных доз. Каждые 2 недели дозу удваивают до достижения целевой или высшей переносимой дозы. Дозы препаратов, которые детально изучались в крупных плацебо исследованиях, приведены в табл. 3 и 4.
Таблица 3
Дозировка и режим применения некоторых ИАПФ при сердечной недостаточности

Препараты

              Д

оза, мг

Кратность / время приема

ВРД

Стартовая
разовая

Целевая суточная

ХПН
отсутствует

ХПН
очевидна

Каптоприл

150

6,25

50-100

37,5-75

3 / за 1 час до еды

Еналаприл

40

2,5

10-20

10

2 / любое

Лизиноприл

80

2,5-5

10-20

2,5-5

1 / любое

Рамиприл

10

2,5

10

2,5-5

1 / любое

Трандолаприл

4

1

4

1

1 / любое

Примечание:
ВРД - высшая разовая доза;
ХПН - хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина lt; 30 мл/мин.).
Таблица 4
Особенности применения отдельных ингибиторов АПФ

Препараты

Доза, мг

Кратность / время приема

ВРД

СТД

ХПН

Беназеприл

80

2,5-20

2,5-10

2 / любое

Периндоприл

8

4-8

2

1-2 / любое

Квинаприл

40

10-40

2,5-5

1 / любое

Цилазаприл

10

1,25

0,5

1-2 / до еды

Спираприл

6

3-6

3-6

1 / любое

Моэксиприл

30

7,5-15

7,5

1-2 / до еды

Фозиноприл

40

10-40

10

1-2 / любое

Примечание:
ВРД - высшая разовая доза;
СТД - средняя терапевтическая доза;
ХПН - хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина lt; 30 мл/мин.). Наиболее полная информация по лечению ХСН ингибиторами АПФ полученная в серии классических исследований по эналаприлу (CONSENSUS, SOLVD treatment,
SOLVD prevention, V-HeFT II) у пациентов с различными стадиями декомпенсации. По объединенным данным крупных исследований, включивших более 7 000 пациентов с ХСН, длительное лечение этими препаратами приводит к снижению риска смерти на 23 %, причем наиболее выраженный эффект в начале терапии: за первые 90 дней приема препарата (снижение риска 44 %).
Успех лечения больных с ХСН ингибиторами АПФ во многом зависит от назначения правильной схемы препарата, рационального дозирования, учета характера лекарственных взаимодействий и противопоказаний.
Важным является соблюдение рекомендаций начинать терапию с минимальных доз и в дальнейшем титровать их до целевых значений. Целевыми считаются дозы, на которых при больших исследованиях доказана безопасность лечения и способность ИАПФ улучшать прогноз жизни пациентов. Максимальная степень доказательности в лечении ХСН всех стадий имеют только «классические» ИАПФ, которые абсолютно не утратили своего значения - эналаприл и каптоприл.
В некоторых случаях ингибиторы могут не приводить к уменьшению клинических проявлений ХСН, но это не должно быть поводом для отмены терапии, так как при длительном приеме они влияют на механизмы, непосредственно не связанные с симптоматикой.
Применение ИАПФ у больных ИБС связано с их способностью вызывать ангиодилатацию, а также через влияние на эндотелиальную функцию (подавлять пролиферативные процессы в эндотелии сосудов и миокарда). Применение ИАПФ имеет двухуровневый эффект - немедленный, обусловлен блокадой циркулирующих нейрогормонов, и отсроченный, который связан с постепенной блокадой локальных тканевых нейрогормонов. Для обеспечения непрерывности эффекта используются препараты длительного, желательно суточного действия.
Что касается острых коронарных синдромов, наилучшие результаты получены в исследованиях по отсроченному (не ранее 3 дней от начала) назначению ИАПФ у пациентов с явной или бессимптомной дисфункцией ЛЖ (SAVE, TRACE и AIRE). Назначение ИАПФ в период острого ИМ с последующим приемом в течение нескольких лет позволяет снизить общую смертность в среднем на 23-25 %, риск развития повторного ИМ - на 16 % и госпитализацию в связи с ХСН - на 27 %.
Тактика назначения ингибиторов АПФ в первые сутки ИМ всем больным с отсутствием противопоказаний (действие на начальном этапе ремоделирования миокарда) привела к более низкому снижению риска смерти на 6,7 % (р lt; 0,006), что выражается в спасении 5 жизней на 1000 пролеченных пациентов. В одном из таких исследований (CONSENSUS-2) внутривенное введение эналаприлата ассоциировалось с недостоверным повышение смертности (в среднем на 9 %), вероятно, в связи с частым развитием гипотонии, что явилось основанием для запрета применения внутривенных форм ИАПФ в первые 24 часа ИМ с элевацией сегмента ST, за исключением случаев неуправляемой артериальной гипертензии. Успех лечения ИАПФ много в чем зависит от соблюдения правил безопасности их назначения. У больных с ИМ начинать лечение этими препаратами рекомендуется при уровне систолического АД не менее 100 мм рт. ст., титрованием с дальнейшим достижением полной дозы в пределах 24-48 часов. Но в реальной клинической практике темпы достижения целевых доз должны диктоваться, прежде всего, ответной реакцией АД.
Противопоказания
Абсолютные противопоказания:
  • Повышенная чувствительность к препарату.
  • Беременность и лактация.
  • Ангионевротический отек в анамнезе на любой ингибитор АПФ.
  • Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки.

Относительные противопоказания:
  • Тяжелая ХПН (сывороточный креатинин выше 300 ммоль/л) или выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л).
  • ГКМП с обструкцией выходного тракта ЛЖ, гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапанов, субаортальный стеноз, констриктивного перикардит.
  • Лейкопения (число нейтрофилов менее 1 000 в 1 мм3), тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г/л).

Применение ингибиторов АПФ в таких ситуациях возможно при тщательной оценке соотношения пользы и риска, когда к нему есть жизненные показания, а другая терапия не эффективна.
С осторожностью следует применять ингибиторы АПФ у больных с признаками поражения печени и почек (непредсказуемая степень эффекта препарата), гиперкалиемия (возможно ее усиление, особенно на фоне почечной недостаточности), при потере натрия и обезвоживании организма (массивная рвота, понос, потоотделение) - возможна резкая гипотензия, несмотря на стимуляцию активности РААС.
Выходная гипотония не является абсолютным противопоказанием и при необходимости назначаются ИАПФ под постоянным контролем АД, с обязательным выполнением острого фармакологического теста и проведением лечения малыми дозами (6,25 мг каптоприла, 2,5 мг эналаприла и т. д.). Как правило, степень снижения АД при действии ИАПФ тем больше, чем больше его начальный уровень.
Побочные действия и симптомы передозировки
Возможные побочные эффекты и симптомы передозировки при использовании
ингибиторов АПФ представлены в табл. 5.
Таблица 5
Побочные эффекты и симптомы передозировки ингибиторов АПФ

Класс,
подкласс

Возможное побочное действие

Симптомы передозировки

I

Кашель, импотенция, с-м Стивенса-Джонсона

Гипотония, острый ИМ, ГКМП, ТЭЛА

ПА

Кашель, импотенция, с-м Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, налет на языке и глотке, обострение панкреатита

Гипотония, острый ИМ, ГКМП, тЭлА, смерть

ПВ

Кашель, импотенция, с-м Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, гинекомастия, отеки

IIC

Кашель, импотенция, повышение креатинина, с-м Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация

Гипотония, острый ИМ, ГКМП, ТЭЛА

III

Кашель, импотенция, с-м Стивенса-Джонсона

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Метаболизм ингибиторов АПФ происходит в основном без участия цитохрома Р450, поэтому клинически значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий в них относительно немного. Однако следует учитывать возможное негативное сочетание ИАПФ с другими препаратами (табл. 6).
Таблица 6
Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ

Препараты

Механизм лекарственного взаимодействия

Результат лекарственного взаимодействия

Диуретики:
  • тиазидные;
  • петлевые;
  • калийсберегающие

Дефицит натрия и жидкости Снижение образования альдостерона

Резкая гипотония, риск почечной недостаточности. Гиперкалийемия

Антигипертензивные
средства

Повышение активности ренина или симпатической активности

Усиление гипотензивного действия

НПВС (особенно индометацин)

Угнетение синтеза простагландинов в почках и задержка жидкости

Снижение гипотензивного действия

Препараты калия, пищевые добавки, которые содержат калий

Суммация действия (задержка калия)

Гиперкалиемия

Средства, которые
угнетают
кроветворение

Фармакодинамическое
взаимодействие

Риск нейтропении и агранулоцитоза

Эстроген

Задержка жидкости

Снижение гипотензивного действия

С импатомиметики

Фармакодинамическое взаимодействие (антагонизм)

Снижение гипотензивного действия

Источник: Абдуева Ф. М., Бычкова О. Ю., Бондаренко И. А. и др., «Терапевтическая фармакология : Практическое пособие для студентов и врачей» 2011

А так же в разделе «С09А. ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА »