С09СА. Антагонисты рецепторов ангиотензина II
Историческая справка
Первым антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II), внедренным в терапевтическую практику в 1971 г., был саралазин - пептидное соединение, близкое по структуре к ангиотензину (АТЗ) II, конкурирующее с ним за связывание с рецепторами. В связи с наличием свойств частичного агониста, быстрым распадом в организме, внутривенным способом введения и сложностью синтеза, широкого клинического применения саралазин не получил.
Первый непептидный АРА II лосартан был синтезирован в 1988 г. и внедрен в клиническую практику в 1993 г. В США в 1997 г. АРА II были признаны препаратами первой линии в лечении артериальной гипертензии (АГ), в стандартах Европейского общества кардиологов в 2001 г. - альтернативными ингибиторам ангиотензинпревра- щающего фермента (ИАПФ) препаратами в лечении и профилактике хронической сердечной недостаточности (ХСН), в рекомендациях Американской ассоциации диабетологов в 2002 г. - средствами в лечении пациентов с АГ и сахарным диабетом II типа с нефропатией.
Классификации АРА II
АТС классификация
C: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
С09 Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему
С09С Простые препараты АРА II
С09СА Препараты АРА II
С09СА01 Лосартан
С09СА02 Эпросартан
C09CA04 Ирбесартан
Другие классификации АРА II
По химической структуре непептидные АРА II разделены на 4 основные группы:
- бифениловые производные тетразола (лосартан, ирбесартан, кандесартан, тазосартан, олмесартан);
- небифениловые производные тетразола (телмисартан);
- небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан);
- негетероциклические соединения: (валсартан, фонсартан).
По наличию фармакологической активности АРА II делят на активные лекарственные формы и пролекарства. Так, валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью, тогда как кандесартана цилексетил становится активным лишь после метаболических превращений в печени.
АРА II различаются также в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты лосартана, тазосартана и олмесартана обладают более сильным и продолжительным действием, чем сами препараты. Например, активный метаболит лосартана - EXP-3174 по фармакологической активности превосходит лосартан в 10-40 раз.
По механизму связывания с рецепторами АРА II (а также их активные метаболиты) делят на конкурентные и неконкурентные антагонисты. Так, лосартан и эпросартан обратимо связываются с рецепторами и являются конкурентами антагонистами, тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лосартана EXP-3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.
Фармакокинетика
Особенности фармакокинетики АРА II делают их удобными в применении пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. После приема внутрь максимальная плазменная концентрация достигается через 2 ч.; при постоянном применении стационарная концентрация устанавливается через 5-7 дней.
Все АРА II отличаются высокой степенью связывания с белками плазмы (более 90 %) и имеют продолжительный период полувыведения - от 9 ч. до 24 ч. На продолжительность действия АРА II влияет также характер и сила взаимодействия с рецепторами (аффинность), благодаря чему кратность их применения составляет 1 раз в сутки.
Путь элиминации АРА II преимущественно внепочечный: более 70 % дозы выводится через желчь и менее 30 % - почками. Препараты подвергаются частичному метаболизму в печени (менее 20 %), экскреция происходит преимущественно в активном виде. Метаболизм осуществляется глюкуронилтрансферазой или микросо- мальной системой печени с участием цитохрома Р450. Последний участвует в метаболизме лосартана, ирбесартана и кандесартана, что является причиной лекарственного взаимодействия с другими препаратами.
Сравнительная характеристика АРА II представлена в табл. 1.
Фармакодинамика
Выделяют прямой и косвенные механизмы действия АРА II.
Прямой механизм связан с селективной блокадой АТЗ1-рецепторов. Показано, что
аффинность АРА II к АТЗ1-рецепторам превышает таковую к АТЗ2-рецепторам в тысячи раз. Блокируя АТЗ1-рецепторы, АРА II устраняют вызываемую АТЗ II артериальную вазоконстрикцию, снижают гидравлическое давление в почечных клубоч-
Таблица1
Сравнительная фармакокинетика АРА II
Препарат |
Липофиль- ность |
Биодоступность (%) |
Период полувыведения (ч.) |
Выведение (%) |
|
печенью |
почками |
||||
Лосартан |
-2,45 |
12-67 |
2 (6-9) |
65 |
35 |
Валсартан |
-0,95 |
10-35 |
6-7 |
70 |
30 |
Ирбесартан |
1,48 |
60-85 |
11-15 |
gt; 75 |
20 |
Эпросартан |
0,047 |
13 |
5-9 |
70 |
30 |
Кандесартан |
-0,96 |
42 |
9-29 |
68 |
33 |
Телмисартан |
3,2 |
42-58 |
9-24 |
gt; 98 |
lt; 1 |
Примечание:
- отрицательные значения указывают на гидрофильность.
ках, уменьшают секрецию альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина, обладающих сосудосуживающим и антинатрийуретическим действием. Длительный прием АРА II приводит к ослаблению пролиферативных эффектов АТЗ II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов.
Косвенные механизмы фармакологических эффектов АРА II связаны с реактивной гиперактивацией ренин-ангиотензиновой системы в условиях блокады АТЗ1-рецепторов, которая проявляется в повышенном образовании АТЗ II, АТЗ III, АТЗ IV, АТЗ 1-7. В условиях блокады АТЗ1-рецепторов эти пептиды вызывают дополнительную стимуляцию АТЗ2-, АТЗ3-, АТЗ4- и АТЗх-рецепторов, способствуя, таким образом, артериальной вазодилатациии, натрийурезу, антипролиферативному действию (в том числе торможению гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов), регенерации тканей нейронов.
Липофильные АРА II могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТЗ1-рецепторы симпатических нейронов в ЦНС, они угнетают высвобождение норадреналина и уменьшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации. Экспериментальные исследования показывают, что этот дополнительный механизм вазодилатирую- щего действия наиболее характерен для эпросартана. Данные о действии лосартана, ирбесартана, валсартана и др. на симпатическую нервную систему (которое проявлялось при дозах, превышающих терапевтические) весьма противоречивы.
Таким образом, специфическая блокада АТЗ1-рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный эффект.
Кардиопротективное действие АРА II проявляется в обратном развитии гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) у больных АГ, а также предотвращении ухудшения сократительной функции ЛЖ у больных ХСН.
Вазопротективное действие АРА II связано с блокадой АТЗ1-рецепторов и стимуляцией АТЗ2- и АТЗx-рецепторов. АРА II восстанавливают нарушенную вазомоторную функцию эндотелия, уменьшают толщину оболочки резистивных артерий и увеличивают их просвет у больных АГ, атеросклерозом и сахарным диабетом. АРА II вызывают активацию кининогена, образование оксида азота и простациклина, обладающих антиатерогенным действием, а также блокируют образование свободных радикалов в артериальной стенке.
Предполагается, что в основе церебропротективного действия АРА II лежит стимуляция АТЗ2-рецепторов в условиях блокады АТЗ1-рецепторов, которая вызывает дилатацию мозговых артерий и способствует регенерации нейронов.
Ренопротекторные эффекты АРА II проявляются в следующем:
- блокада влияния АТЗ II на рецепторы (блокада АТЗ1- рецепторов в эфферентных артериолах приводит к снижению гидравлического давления в почечных клубочках, а стимуляция АТЗ2-рецепторов в афферентных (и эфферентных артериолах сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока);
- эффективное снижение артериального давления;
- снижение степени и темпа прогрессирования микроальбуминурии;
- замедление тубулоинтерстициального фиброзирования;
- замедление темпов прогрессирования хронического заболевания почек (ХЗП)/ хронической почечной недостаточности (ХПН);
- уменьшение микроальбуминурии у больных АГ и диабетической нефропатией.
В единичных клинических исследованиях было показано, что АРА II не влияют на уровень липидов, глюкозы, инсулинорезистентность, т.е. являются метаболически нейтральными. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут также повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина.
Необходимо важное с клинической точки зрения свойство лосартана заключается в его способности увеличивать экскрецию мочевой кислоты и снижать уровень гиперурикемии.
Показания и принципы использования в терапевтической клинике
Основные показания:
- АГ, в том числе реноваскулярная гипертезия и гипертензия после трансплантации почки;
- ХСН, обусловленная систолической дисфункцией ЛЖ, при непереносимости ИАПФ;
- перенесенный инфаркт миокарда с симптомами ХСН или сниженной фракцией выброса ЛЖ при непереносимости ИАПФ;
- недиабетические ХЗП;
- ХЗП при сахарном диабете 2 типа;
- метаболический синдром;
- перенесенный инсульт (снижают риск повторных);
- профилактика рестеноза после коронарной баллонной ангиопластики (для валсартана).
Суточные дозы АРА II представлены в табл. 2
Таблица 2
Суточные дозы АРА II
Препарат |
Лосартан |
Валсартан |
Кандесартан |
Ирбесартан |
Эпросартан |
Доза (мг/сут.) |
50-100 |
80-320 |
4-16 |
150-300 |
200-400 |
Основным показанием для клинического применения АРА II является лечение АГ различной степени выраженности. Все АРА II обладают примерно одинаковой антигипертензивной эффективностью, которая составляет в среднем 56-70 % при монотерапии и возрастает до 80-85 % при их комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Обычно их комбинируют с тиазидными или тиазидоподобными диуретиками, которые не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие АРА II. Также потенцируют антигипертензивный эффект АРА II антагонисты кальция.
В ряде крупных исследований (RESOLVD, CATCH, Val-HeFT, RENAAL, VALUE, CHARM, SCOPE, ACCESS и VALIANT) доказана эффективность АРА II в отношении сердечно-сосудистого риска и прогноза жизни у больных АГ с различными сопутствующими состояниями.
Согласно рекомендациям Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов 2007 г., АРА II следует отдавать предпочтение при лечении больных с АГ при наличии симптомов ХСН, диабетической нефропатии, метаболическом синдроме, инфаркте миокарда в анамнезе, фибрилляции предсердий, гипертрофии ЛЖ и протеинурии/микроальбуминурии.
У больных с ХСН применение II АРА связано с некоторыми ограничениями. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Ассоциации кардиологов Украины, показаниями к применению АРА II являются наличие систолической дисфункции ЛЖ у больных с ХСН, которые не переносят ИАПФ (назначение вместо ингибитора АПФ), или сохранение симптомов у больных, которые уже получают ингибитор АПФ (назначение вместе с ИАПФ). При ХСН рекомендованы к применению кандесартан и валсартан.
Ренопротекторное действие доказано в крупных исследованиях (RENAAL, IDNT, MARVAL, CALM) для лосартана, ирбесартана, валсартана, кандесартана.
Появившиеся позже препараты пока располагают менее убедительными доказательствами. Предварительные данные о наличии ренопротекторных свойств получены также для эпросартана.
Почечные эффекты АРА II наблюдаются в меньших дозах, чем гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у пациентов с тяжелой ХПН или ХСН, так как ИАПФ даже в сниженных дозах приводят к усилению азотемии и резкой гипотензии.
О перспективах использования с целью ренопротекции «двойной блокады» ре- нин-ангиотензиновой системы с помощью АРА II и ИАПФ впервые заговорили после завершения в 2000 г. исследования CALM, которое продемонстрировало, что у лиц с диабетическими и недиабетическими ХЗП при одновременном применении этих групп препаратов имеет место более значительное снижение уровня протеинурии и риска развития терминальной ХПН, чем при их использовании в качестве монотерапии. Однако в дальнейшем роль комбинации ИАПФ и АРА II в регрессе альбуминурии не была подтверждена в других исследованиях (IMPROVE и ONTARGET), что привело к пессимизму относительно их общего применения. В настоящее время потенциальные возможности достижения эффективной ренопротекции с помощью «двойной блокады» ренин-ангиотензиновой системы дискутируются и требуют дальнейших исследований.
Побочное действие АРА II
АРА II обладают высоким профилем безопасности и переносимости. Возможные побочные эффекты:
- слабость, головокружение, головная боль, астения, депрессии, судороги;
- ощущение горечи во рту, тошнота, диарея;
- нейтропения, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина;
- аллергические реакции;
- миалгии, артралгии;
- гиперкалиемия;
- повышение аланинаминотрансферазы.
Вышеперечисленные побочные эффекты в большинстве случаев не требуют отмены препарата (по результатам крупных многоцентровых исследований отмена приема АРА II необходима в среднем у 2,3 % пациентов).
Внезапная отмена препарата не сопровождается развитием рикошетной гипертонии.
АРА II не влияют на метаболизм кининов, поэтому не приводят к появлению кашля, связанного с влиянием брадикинина на легкие, который является серьезной проблемой при использовании ИАПФ. Частота развития кашля в плацебо-контроли- руемых клинических исследованиях АРА II составляет от 1 % (валсартан, эпросартан, телмисартан) до 4,6 % (лосартан, ирбесартан, кандесартан). Частота других побочных эффектов, потенциально связанных с активностью кининовой системы (ангионевротический отек, крапивница), не превышает 1 %.
Частота гипотонии «первой дозы», возникающей при приеме ИАПФ и обусловленной резким гемодинамическим эффектом, у АРА II составляет менее 1 %.
В отличие от ингибиторов АПФ, АРА II не приводят к клинически значимой задержке калия (частота развития гиперкалиемии менее 1,5 %).
Противопоказания
- Индивидуальная гиперчувствительность к препаратам.
- Детский возраст.
- Беременность.
- Грудное вскармливание.
- Гиперкалиемия.
- Двусторонний стеноз почечных артерий (стеноз артерии единственной функционирующей почки.
- Первичный гиперальдостеронизм (резистентность к терапии).
- Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин.) и пребывание пациента на гемодиализе.
Тяжелая печеночная недостаточность и обструкция желчевыводящих путей считаются относительными противопоказаниями, так как активные метаболиты многих из них в значительных количествах выводятся в составе желчи (в особенности канде- сартана (67-80 %) и телмисартана (99 %).
Осторожность следует проявлять у пациентов с пониженным объемом циркулирующей крови и/или гипонатриемией (при лечении диуретиками, ограничении поступления соли с диетой, диарее, рвоте), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, т. к. возможно развитие симптоматической гипотензии.
С осторожностью следует применять АРА II при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. На фоне нарушения функции почек необходим мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки.
Взаимодействие АРА II с другими лекарственными средствами
АРА II могут иметь фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия (табл. 3).
Таблица 3
Лекарственные взаимодействия АРА II
Взаимодействующие препараты |
АРА II |
Результат взаимодействия |
Фармакодинамические взаимодействия |
||
Алкоголь |
Лосартан, Валсартан, |
Усиление гипотензивного эффекта |
|
Эпросартан |
|
Антигипертензивные препараты, диуретики |
Все |
Усиление гипотензивного эффекта |
Нестероидные противовоспалительные препараты, эстрогены, симпатомиметики |
Все |
Ослабление гипотензивного эффекта |
К+-сберегающие диуретики, К+-содержащие препараты |
Все |
Гиперкалиемия |
Фармакокинетические взаимодействия |
||
Препараты лития |
Валсартан, Ирбесартан, Телмисартан |
Увеличение Стах, риск токсических эффектов |
Варфарин |
Валсартан, Телмисартан |
Уменьшение Стах, увеличение протромбинового времени |
Дигоксин |
Телмисартан |
Увеличение Стах |
Примечание:
Стах - максимальная концентращя.