С10А. ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ КОНЦЕНТРАЦИЮ ХОЛЕСТЕРИНА И ТРИГЛИЦЕРИДОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ


С10АА. Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы
Историческая справка
Первые попытки снизить уровень холестерина с помощью лекарственных средств были предприняты в 50-60-х годах XX века. В то время активно исследовались возможности клофибрата, растительных стеринов и высоких доз никотиновой кислоты. Не слишком высокая эффективность, а также частые побочные эффекты этих препаратов стали основанием для поиска средств с принципиально другими механизмами действия. На сегодня созданы пять групп гиполипидемических препаратов - секвестранты желчных кислот, фибраты, препараты никотиновой кислоты, антиоксиданты и статины.
Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы) - наиболее эффективная и хорошо изученная группа гиполипидемических препаратов, которые радикально изменили подход к первичной и вторичной профилактике атеросклероза в его различных клинических формах, оттеснив на второй план традицион - ные гиполипидемические средства.
История статинов началась в 1976 г., когда был открыт новый класс антибиотиков - монокалинов, способных подавлять синтез холестерина (ХС) в печени. Впоследствии они получили название статинов.
Первыми представителями этого класса, получившими широкое клиническое распространение, стали производные грибков («естественные» статины) - овастатин, симвастатин, правастатин. Первый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - компактин был выделен в 1976 г. группой японских исследователей во главе с А. Эндо из продуктов жизнедеятельности грибковой плесени Penicillium citrinum. Компактин не получил применения в клинике, однако исследования на клеточных культурах in vivo продемонстрировали его эффективность и стали стимулом к поиску других статинов. В 1980 г. из грибкового микроорганизма Aspergillus terreus был выделен мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин, внедренный в клиническую практику в 1987 г.
В дальнейшем были синтезированы синтетические статины - флувастатин, це- ривастатин, аторвастатин, розувастатин. В связи с выявленными при применении це- ривастатина побочными эффектами, в конце 1990-х годов производство его было
прекращено.
В широкую клиническую практику статины начали активно внедрять в 80х годах прошлого века.
АТС классификация
C: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С10 Гиполипидемические средства
С10А Препараты, снижающие концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови
С10АА Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы
С10АА01 Симвастатин С10АА02 Ловастатин С10АА03 Правастатин С10АА04 Флувастатин С10АА05 Аторвастатин С10АА06 Церивастатин C10A A07 Розувастатин
Химическая классификация статинов представлена в табл. 1.
Таблица 1
Химическая классификация статинов

Статин

Химический класс

Липофильность

Г руппа

Ловастатин

Дериват мевинивой кислоты, эфир

Да

Естественные (производные пенициллиновых грибков и грибов Aspergillus terrens)

Правастатин

Дериват нафтален- гептановой кислоты, натриевая соль

Нет

Полусинтетические

Симвастатин

Дериват мевинивой кислоты, эфир

Да

Полусинтетические

Флувастатин

Дериват гептеновой кислоты, натриевая соль

Да

С интетические

Аторвастатин

Дериват пиролл- гептановой кислоты, кальциевая соль

Да

С интетические

Розувастатин

Дериват пиримидинил- гептеновой кислоты, кальциевая соль

Нет

С интетические

Фармакокинетика
Абсорбция статинов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) варьирует от 31 % у ловастатина до 99 % у аторвастатина.
В печени все статины подвергаются эффекту «первого прохождения». Степень экстракции в печени варьирует от 46 % у правастатина до 90 % у розувастатина. Все статины интенсивно (более 95 %) связываются с белками плазмы, за исключением
правастатина (48 %).
Сравнительная фармакокинетика статинов приведена в табл. 2.
Таблица 2
Сравнительная фармакокинетика статинов

Параметры

Лова-
статин

Симва-
статин

Права
статин

Флюва-
статин

Аторва-
статин

Розува-
статин

Липофильность

Липо
фильный

Липо
фильный

Гидро
фильный

Липо
фильный

Липо
фильный

Гидро
фильный

Время приема

Утром/ вечером во время еды

Вечером

На ночь

На ночь

Любое

Любое

Абсолютная биодоступность, %

5

5

18

24

12

20

Время
полувыведения, часы

3

2

1,3

1,2

14

19

Связывание с белками

gt; 95

95-98

50

gt; 98

98

88

Наличие активных метаболитов

Да

Да

Нет

Нет

Да

Мало

Участие в метаболизме ферментов CYP450

CYP3A4

CYP3A4

нет

CYP2С9

CYP3A4

Практически нет

Экскреция с мочой

10

13

20

6

lt; 5

10

Печень - главный путь удаления статинов. Только правастатин, наиболее гидрофильный среди них, выводится, главным образом, через почки (до 60 %), однако почечная недостаточность (ПН) не вызывает повышения концентрации правастатина в плазме крови. У других статинов доля печеночной экскреции (за счет синтеза желчных кислот) достигает (70-90 %).
Фармакокинетика правастатина и флувастатина у пожилых не изменена. Но после приема препаратов площадь под фармакокинетической кривой больше на 4060 % у женщин и на 20-50 % у мужчин. Так же при приеме аторвастатина в этом возрасте она на 42 % выше, чем у молодых лиц.
Фармакодинамика
Статины являются продуктами жизнедеятельности микроорганизма Aspergillus terreus или их синтетическими аналогами. Их относят к новому классу антибиотиков - монокалинов. Статины ингибируют активность фермента ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшают образование эндогенного холестерина. По принципу отрицательной обратной связи в ответ на снижение синтеза холестерина происходит увеличение образования рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ЛПНП), которые захватывают ЛПНП, а также липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) и липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) из крови.
Под влиянием статинов липидный профиль плазмы крови меняется следующим образом: снижается содержание общего холестерина и холестерина в ЛПНП, несколько повышается уровень холестерина в ЛПВП и снижается уровень триглицеридов.
Г иполипидемическое действе статинов представлено в табл. 3.
Таблица 3
Гиполипидемическое действие статинов

Г руппа

ЛПОНП

ЛПНП

ЛПВП

ХС

ТГ

Статины

+ +

+ + +

+

+ + +

+

Примечание:
«+» - слабовыраженный эффект; «+ +» - умеренный эффект; «+ + +» - выраженный эффект.
Снижение уровня общего холестерина на 1 % приводит к уменьшению риска развития ишемической болезни сердца, инсультов и т. п. - на 2 %, а конверсия ГМГ - КоА в мевалоновую кислоту представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, поэтому под влиянием статинов в организме не происходит накопления потенциально токсичных стеролов (изопентинила, сквалена). Кроме того, ГМГ-КоА, после ингибирования статинами ГМГ азы, легко метаболизируется назад до ацетил-КоА, который участвует во многих биохимических реакциях, происходящих в организме.
Известны и другие эффекты статинов: повышение устойчивости эндотелия к воздействию повреждающих факторов, стабилизация атеросклеротической бляшки, угнетение окислительных и воспалительных процессов. Одним из наиболее важных, наряду с гиполипидемическим, является противовоспалительный эффект статинов. Именно благодаря своему двуединому действию они наиболее эффективны как для профилактики, так и для лечения атеросклероза и его осложнений.
Показания и принципы использования статинов
Основные эффекты статинов:
  • Снижение синтеза холестерина и концентрации ЛПНП.
  • Повышение уровня ЛПВП.
  • Снижение уровня триглицеридов.
  • Повышение стабильности атеросклеротической бляшки.

Плейотропные (дополнительные, не липидные) эффекты статинов:
  • Прямое сосудорасширяющее и антиишемическое действие, снижение периферического сопротивления, противодействие вазоспазму.
  • Торможение миграции и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток.
  • Антитромботические эффекты:

п уменьшение агрегации тромбоцитов; п снижение синтеза тромбина; п увеличение фибринолиза;
п снижение активности тканевого фактора моноцитов и концентрации фрагментов тромбина;
п снижение вязкости крови;
п уменьшение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 при увеличении производства тканевого активатора плазминогена в эндотелиальных клетках и снижение выраженности тканевого фактора; п уменьшения риска тромбоза глубоких вен.
  • Влияние на эндотелий:

п увеличение синтеза NO;
п вазодилатация за счет нормализации свойств эндотелия; п сохранение и/или восстановление барьерной функции эндотелия относительно окисленных ЛПНП;
п уменьшение инфильтрации артериальной стенки макрофагами.
  • Противовоспалительное действие:

п снижение активности асептического воспаления, независимо от липидного фактора;
п противовоспалительное действие на макрофаги, инфицированные хламидией;
п снижение уровня С-реактивного белка;
п уменьшение уровней реактивных разновидностей кислорода (т. е. супероксидных и гидроксильных радикалов), проявление противовоспалительной активности.
  • Иммуносупрессивнаое действие:

п уменьшение риска отторжения при пересадке органов; п синергизм в иммуносупрессивном действии с циклоспорином;
  • Положительные клинические эффекты у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом:

п снижение артериального давления (АД) и альбуминурии; п уменьшение риска диабета;
п снижение реактивности гладкомышечных сосудистых клеток к катехоламинам;
п предотвращение развития или уменьшение степени гипертрофии левого желудочка сердца.
  • Лечение и профилактика нарушений ритма сердца: п антиаритмическое действие.
  • Лечение и профилактика заболеваний головного мозга:

п уменьшение формирования депозитов бета-амилоида и снижение риска деменции;
п профилактика болезни Альцгеймера.
  • Профилактика и лечение остеопороза:

п повышение плотности костной ткани и снижение частоты переломов костей у пожилых людей; п уменьшение активности остеокластов; п стимуляция костнообразующего белка и остеобластов; п профилактика и лечение желчнокаменной болезни: п снижение насыщения холестерином желчи; п растворение камней желчного пузыря.
- Тенденция к уменьшению случаев рака и других онкологических заболеваний.
Наиболее частые показания к назначению статинов представлены в табл. 4.
Таблица 4
Наиболее частые показания к назначению статинов

Показания

Статин

Аторва-
статин

Симва-
статин

Лова - статин

Права-
статин

Флува-
статин

Розува-
статин

Гиперхолестеринемия

+

+

+

+

+

+

Гиперлипидемия

+

+

+

+


+

Гипертриглицеридемия

+

+


+


+

Смешанная гиперлипидемия

+

+


+

+

+

Гетерозиготная
гиперхолестеринемия


+


+


+

Гомозиготная гиперхолестеринемия

+

+




+

Первичная дисбеталипопротеинемия

+

+


+



Первичная профилактика ИБС



+



+

Замедление прогрессирования ИБС (вторичная профилактика)


+

+

+

+

+

Профилактика цереброваскулярных событий


+


+


+

Профилактика транзиторной ишемической атаки


+


+


+

Другие показания к применению статинов:
  • Первичная и вторичная профилактика атеросклероза любой локализации: п коронарный;

п мозговой (сосудистая деменция, ишемический инсульт); п сонных артерий; п периферических артерий; п почек;
п другой локализации.
  • Острый инфаркт миокарда с первого дня болезни.
  • Сахарный диабет.
  • Артериальная гипертензия.
  • Трансплантация сердца.
  • Пересадка почек.
  • Желудочковые аритмии.
  • Болезнь Альцгеймера.
  • Тромбоз глубоких вен.
  • Менопауза.
  • Остеопороз и профилактика переломов.
  • Снижение насыщения холестерином желчных камней, растворение холестериновых камней.

Статины, с учетом плейотропных свойств, действуют практически на все звенья атерогенеза. Их назначают длительными курсами, при этом надо стремиться к использованию минимально эффективных доз (эквивалентные дозы препаратов: 20 мг симвастатина соответствуют 40 мг ловастатина, правастатина или 80 мг флуваста- тина, или 10 мг аторвастатина или 10 мг розувастатина. Рекомендуемые дозы стати- нов приведены в табл. 5.
Таблица 5
Рекомендуемые дозы статинов

Международное и химическое название INN

Начальная доза для лечения
гиперхолестеринемии, мг

Доза для лечения ИБС, мг

Максимальная доза, мг

Симвастатин

5-10

10-20

40

Правастатин

10

10-20

40

Ловастатин

10

10-20

80

Аторвастатин

10

10-20

80

Флувастаин

20

20-40

80

Розувастатин

1
о

10-20

40

При необходимости коррекция режима дозирования проводится через 1 месяц лечения. Если уровень холестерина ЛПНП опускается ниже 1,94 ммоль/л (75 мг/дл) или уровень общего холестерина в плазме крови ниже 3,6 ммоль/л (140 мг/дл) - дозу
препарата следует уменьшить.
Статины увеличивают продолжительность жизни пациентов из расчета 0,2 года с
каждого непрожитого года.
Статины высокоэффективны у больных с наследственной гетерозиготной формой гиперхолестеринемии и у больных с ненаследственной (полигенной) формой гиперхолестеринемии. Больным с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и полным отсутствием рецепторов к ЛПНП назначать статины нецелесообразно (исключением является лишь аторвастатин, у которого найболее высокая эффективность).
Побочные действия
В табл. 6 перечислены все возможные побочные эффекты статинов. Их суммарная частота около 1-3 %, что сопоставимо с переносимостью плацебо.
Противопоказания
Противопоказаниями к применению статинов является повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, заболевания печени в активной стадии, стойкое повышение сывороточных трансаминаз, беременность, кормление грудью.
Взаимодействие статинов с другими лекарственными средствами
При одновременном применении статинов и препаратов, ингибирующих фермент цитохром Р4503А4 возрастает риск развития миопатии. Р4503А4 участвует в
метаболизме статинов и снижает скорость их элиминации.
Таблица 6
Побочные эффекты статинов

Побочные

Симва-

Аторва-

Лова-

Права-

Флюва-

Розува-

Питава-

действия

статин

статин

статин

статин

статин

статин

статин

1

2

3

4

5

6

7

8

ЖКТ

Диспепсия

+

+

+


+



Тошнота

0.4% (0.6%)

+

2.5% (2.5%)

1.6% (1.6%)

3.2% (2.0%)

+

+

Рвота

+

+

+





Боли в животе

0.9% (0.9%)

2.8% (0.7%)

2.0% (1.6%)

2.4% (2.5%)

4.9% (3.8%)

+

lt; 5%

Метеоризм

0.9% (0.7%)

2.1% (3.3%)

4.3% (4.2%)

1.2% (1.1%)

2.6% (2.5%)



Запор

+

2.1% (1.8%)

3.2% (1.9%)

1.2% (1.3%)

3.1% (3.3%)

+

lt; 5%

Диарея

0.5% (0.3%)

2.7% (1.5%)

2.4% (2.3%)


4.9% (4.2%)



Анорексия


+

+

+




Изжога



+





Нарушения вкуса



+

+




Сухость во рту



+

+




Панкреатит

+

+

+

+




Повышение трансаминаз в 3 раза

+


+

+

+

+

2-4%

Холестатическая
желтуха

+

+

+





Г епатит

+

+

+

+

+


+

Цирроз печени




+




Некроз печени




+




Г епатома




+




Нервная система

Г оловная боль

+

5.4% (7.0%)

+

1.9% (1.8%)

8.9% (7.8%)

+

+

Бессонница


+

+

1.0% (0.9)

2.7% (1.4%)



Г иперестезии





+



Парестезии

+

+

+

+

+



Амнезия




+




Судороги

+

+

+

+




Г оловокружение

+

1.2% (0.7%)

2.2% (2.1%)

2.2% (2.5%)

+



Тремор




+




Периферическая
нейропатия

+

+


+




Зуд


+


+




Атрофия зрительного нерва



0.9% (0.8%)





Непроизвольное движение глаз




+




Парез лицевого нерва




+




Психические
расстройства



+





Тревога




+




Депрессия




+




Аллерги ческие

реакции

Аллергические реакции в целом

+

0.9% (2.6%)

+

+

2.3% (2.2%)

+

+

Сыпь,
крапивница

0.6% (0.6%)

3.9% (0.7%)

1.0% (0.7%)

2.1% (2.2%)

2.3% (2.4%)


+

Отек лица





+



Васкулит

+



+

+



Тромбоцитопения

+

+

+

+

+



Продолжение таблицы 6

1

2

3

4

5

6

7

8

Волчаночноподобный синдром

+



+




Ангионевротический отек (с-м Стивенса- Джонсона)

+

+


+

+



Токсический эпидермальный некролиз(с-м Лайелла)


+

+

+




Анафилактический шок




+




Костно-мышечная система

Артралгии

+

2.0% (1.5%)

+

+

4.0% (4.1%)



Артрит





2.1% (2.0%)



Ревматическая
полимиалгия

+







Миалгия

1.2% (1.3%)

3.2% (1.1%)

1.8% (1.7%)

1.4% (1.4%)

5.0% (4.5%)

+


Миозит


+

+


+



Миопатия

+

+

+

+

+

+

?

Рабдомиолиз

+

+

+

+

+

+


Повышение КФК

+

+

+

+

+

+

+

Мочеполовая система

Нарушение функции почек (из-за миоглобинурии)


+


+


+


Протеинурия






+


Импотенция


+


+




Г инекомастия




+




Система крови

Анемия

+


+

+




Лейкопения




+




Тромбоцитопения

+

+

+

+

+



Кожа

Фотосенсибили
зация

+



+




Диспигментация
кожи




+




Алопеция


+


+




Г ипергликемия


+






Г ипогликемия


+






Астения

+

2.2% (1.9%)

1.4% (1.4%)



+


Боли в груди



+





Инфекции верхних дыхательных путей




1.3% (1.3%)

16.2%
(16.5%)



Катаракта



+

+




Примечание:
% - это число взято с плацебо-контролируемых исследований, в скобках указано процент частоты побочного эффекта в группе плацебо.
При одновременном назначении статинов с фибратами, никотиновой кислотой,
иммунодепрессантами (циклоспорин и др.), триазолом (флуконазол, интроконазол) или эритромицином возрастает вероятность развития миопатии.
Симвастатин и аторвастатин повышают концентрацию дигоксина в плазме крови, что

Источник: Абдуева Ф. М., Бычкова О. Ю., Бондаренко И. А. и др., «Терапевтическая фармакология : Практическое пособие для студентов и врачей» 2011

А так же в разделе «С10А. ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ КОНЦЕНТРАЦИЮ ХОЛЕСТЕРИНА И ТРИГЛИЦЕРИДОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ »