С10А. ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ КОНЦЕНТРАЦИЮ ХОЛЕСТЕРИНА И ТРИГЛИЦЕРИДОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ
С10АА. Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы
Историческая справка
Первые попытки снизить уровень холестерина с помощью лекарственных средств были предприняты в 50-60-х годах XX века. В то время активно исследовались возможности клофибрата, растительных стеринов и высоких доз никотиновой кислоты. Не слишком высокая эффективность, а также частые побочные эффекты этих препаратов стали основанием для поиска средств с принципиально другими механизмами действия. На сегодня созданы пять групп гиполипидемических препаратов - секвестранты желчных кислот, фибраты, препараты никотиновой кислоты, антиоксиданты и статины.
Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы) - наиболее эффективная и хорошо изученная группа гиполипидемических препаратов, которые радикально изменили подход к первичной и вторичной профилактике атеросклероза в его различных клинических формах, оттеснив на второй план традицион - ные гиполипидемические средства.
История статинов началась в 1976 г., когда был открыт новый класс антибиотиков - монокалинов, способных подавлять синтез холестерина (ХС) в печени. Впоследствии они получили название статинов.
Первыми представителями этого класса, получившими широкое клиническое распространение, стали производные грибков («естественные» статины) - овастатин, симвастатин, правастатин. Первый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - компактин был выделен в 1976 г. группой японских исследователей во главе с А. Эндо из продуктов жизнедеятельности грибковой плесени Penicillium citrinum. Компактин не получил применения в клинике, однако исследования на клеточных культурах in vivo продемонстрировали его эффективность и стали стимулом к поиску других статинов. В 1980 г. из грибкового микроорганизма Aspergillus terreus был выделен мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин, внедренный в клиническую практику в 1987 г.
В дальнейшем были синтезированы синтетические статины - флувастатин, це- ривастатин, аторвастатин, розувастатин. В связи с выявленными при применении це- ривастатина побочными эффектами, в конце 1990-х годов производство его было
прекращено.
В широкую клиническую практику статины начали активно внедрять в 80х годах прошлого века.
АТС классификация
C: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С10 Гиполипидемические средства
С10А Препараты, снижающие концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови
С10АА Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы
С10АА01 Симвастатин С10АА02 Ловастатин С10АА03 Правастатин С10АА04 Флувастатин С10АА05 Аторвастатин С10АА06 Церивастатин C10A A07 Розувастатин
Химическая классификация статинов представлена в табл. 1.
Таблица 1
Химическая классификация статинов
Статин |
Химический класс |
Липофильность |
Г руппа |
Ловастатин |
Дериват мевинивой кислоты, эфир |
Да |
Естественные (производные пенициллиновых грибков и грибов Aspergillus terrens) |
Правастатин |
Дериват нафтален- гептановой кислоты, натриевая соль |
Нет |
Полусинтетические |
Симвастатин |
Дериват мевинивой кислоты, эфир |
Да |
Полусинтетические |
Флувастатин |
Дериват гептеновой кислоты, натриевая соль |
Да |
С интетические |
Аторвастатин |
Дериват пиролл- гептановой кислоты, кальциевая соль |
Да |
С интетические |
Розувастатин |
Дериват пиримидинил- гептеновой кислоты, кальциевая соль |
Нет |
С интетические |
Фармакокинетика
Абсорбция статинов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) варьирует от 31 % у ловастатина до 99 % у аторвастатина.
В печени все статины подвергаются эффекту «первого прохождения». Степень экстракции в печени варьирует от 46 % у правастатина до 90 % у розувастатина. Все статины интенсивно (более 95 %) связываются с белками плазмы, за исключением
правастатина (48 %).
Сравнительная фармакокинетика статинов приведена в табл. 2.
Таблица 2
Сравнительная фармакокинетика статинов
Параметры |
Лова- статин |
Симва- статин |
Права статин |
Флюва- статин |
Аторва- статин |
Розува- статин |
Липофильность |
Липо фильный |
Липо фильный |
Гидро фильный |
Липо фильный |
Липо фильный |
Гидро фильный |
Время приема |
Утром/ вечером во время еды |
Вечером |
На ночь |
На ночь |
Любое |
Любое |
Абсолютная биодоступность, % |
5 |
5 |
18 |
24 |
12 |
20 |
Время полувыведения, часы |
3 |
2 |
1,3 |
1,2 |
14 |
19 |
Связывание с белками |
gt; 95 |
95-98 |
50 |
gt; 98 |
98 |
88 |
Наличие активных метаболитов |
Да |
Да |
Нет |
Нет |
Да |
Мало |
Участие в метаболизме ферментов CYP450 |
CYP3A4 |
CYP3A4 |
нет |
CYP2С9 |
CYP3A4 |
Практически нет |
Экскреция с мочой |
10 |
13 |
20 |
6 |
lt; 5 |
10 |
Печень - главный путь удаления статинов. Только правастатин, наиболее гидрофильный среди них, выводится, главным образом, через почки (до 60 %), однако почечная недостаточность (ПН) не вызывает повышения концентрации правастатина в плазме крови. У других статинов доля печеночной экскреции (за счет синтеза желчных кислот) достигает (70-90 %).
Фармакокинетика правастатина и флувастатина у пожилых не изменена. Но после приема препаратов площадь под фармакокинетической кривой больше на 4060 % у женщин и на 20-50 % у мужчин. Так же при приеме аторвастатина в этом возрасте она на 42 % выше, чем у молодых лиц.
Фармакодинамика
Статины являются продуктами жизнедеятельности микроорганизма Aspergillus terreus или их синтетическими аналогами. Их относят к новому классу антибиотиков - монокалинов. Статины ингибируют активность фермента ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшают образование эндогенного холестерина. По принципу отрицательной обратной связи в ответ на снижение синтеза холестерина происходит увеличение образования рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ЛПНП), которые захватывают ЛПНП, а также липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) и липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) из крови.
Под влиянием статинов липидный профиль плазмы крови меняется следующим образом: снижается содержание общего холестерина и холестерина в ЛПНП, несколько повышается уровень холестерина в ЛПВП и снижается уровень триглицеридов.
Г иполипидемическое действе статинов представлено в табл. 3.
Таблица 3
Гиполипидемическое действие статинов
Г руппа |
ЛПОНП |
ЛПНП |
ЛПВП |
ХС |
ТГ |
Статины |
+ + |
+ + + |
+ |
+ + + |
+ |
Примечание:
«+» - слабовыраженный эффект; «+ +» - умеренный эффект; «+ + +» - выраженный эффект.
Снижение уровня общего холестерина на 1 % приводит к уменьшению риска развития ишемической болезни сердца, инсультов и т. п. - на 2 %, а конверсия ГМГ - КоА в мевалоновую кислоту представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, поэтому под влиянием статинов в организме не происходит накопления потенциально токсичных стеролов (изопентинила, сквалена). Кроме того, ГМГ-КоА, после ингибирования статинами ГМГ азы, легко метаболизируется назад до ацетил-КоА, который участвует во многих биохимических реакциях, происходящих в организме.
Известны и другие эффекты статинов: повышение устойчивости эндотелия к воздействию повреждающих факторов, стабилизация атеросклеротической бляшки, угнетение окислительных и воспалительных процессов. Одним из наиболее важных, наряду с гиполипидемическим, является противовоспалительный эффект статинов. Именно благодаря своему двуединому действию они наиболее эффективны как для профилактики, так и для лечения атеросклероза и его осложнений.
Показания и принципы использования статинов
Основные эффекты статинов:
- Снижение синтеза холестерина и концентрации ЛПНП.
- Повышение уровня ЛПВП.
- Снижение уровня триглицеридов.
- Повышение стабильности атеросклеротической бляшки.
Плейотропные (дополнительные, не липидные) эффекты статинов:
- Прямое сосудорасширяющее и антиишемическое действие, снижение периферического сопротивления, противодействие вазоспазму.
- Торможение миграции и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток.
- Антитромботические эффекты:
п уменьшение агрегации тромбоцитов; п снижение синтеза тромбина; п увеличение фибринолиза;
п снижение активности тканевого фактора моноцитов и концентрации фрагментов тромбина;
п снижение вязкости крови;
п уменьшение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 при увеличении производства тканевого активатора плазминогена в эндотелиальных клетках и снижение выраженности тканевого фактора; п уменьшения риска тромбоза глубоких вен.
- Влияние на эндотелий:
п увеличение синтеза NO;
п вазодилатация за счет нормализации свойств эндотелия; п сохранение и/или восстановление барьерной функции эндотелия относительно окисленных ЛПНП;
п уменьшение инфильтрации артериальной стенки макрофагами.
- Противовоспалительное действие:
п снижение активности асептического воспаления, независимо от липидного фактора;
п противовоспалительное действие на макрофаги, инфицированные хламидией;
п снижение уровня С-реактивного белка;
п уменьшение уровней реактивных разновидностей кислорода (т. е. супероксидных и гидроксильных радикалов), проявление противовоспалительной активности.
- Иммуносупрессивнаое действие:
п уменьшение риска отторжения при пересадке органов; п синергизм в иммуносупрессивном действии с циклоспорином;
- Положительные клинические эффекты у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом:
п снижение артериального давления (АД) и альбуминурии; п уменьшение риска диабета;
п снижение реактивности гладкомышечных сосудистых клеток к катехоламинам;
п предотвращение развития или уменьшение степени гипертрофии левого желудочка сердца.
- Лечение и профилактика нарушений ритма сердца: п антиаритмическое действие.
- Лечение и профилактика заболеваний головного мозга:
п уменьшение формирования депозитов бета-амилоида и снижение риска деменции;
п профилактика болезни Альцгеймера.
- Профилактика и лечение остеопороза:
п повышение плотности костной ткани и снижение частоты переломов костей у пожилых людей; п уменьшение активности остеокластов; п стимуляция костнообразующего белка и остеобластов; п профилактика и лечение желчнокаменной болезни: п снижение насыщения холестерином желчи; п растворение камней желчного пузыря.
- Тенденция к уменьшению случаев рака и других онкологических заболеваний.
Наиболее частые показания к назначению статинов представлены в табл. 4.
Таблица 4
Наиболее частые показания к назначению статинов
Показания |
Статин |
|||||
Аторва- статин |
Симва- статин |
Лова - статин |
Права- статин |
Флува- статин |
Розува- статин |
|
Гиперхолестеринемия |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
Гиперлипидемия |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
+ |
Гипертриглицеридемия |
+ |
+ |
|
+ |
|
+ |
Смешанная гиперлипидемия |
+ |
+ |
|
+ |
+ |
+ |
Гетерозиготная гиперхолестеринемия |
|
+ |
|
+ |
|
+ |
Гомозиготная гиперхолестеринемия |
+ |
+ |
|
|
|
+ |
Первичная дисбеталипопротеинемия |
+ |
+ |
|
+ |
|
|
Первичная профилактика ИБС |
|
|
+ |
|
|
+ |
Замедление прогрессирования ИБС (вторичная профилактика) |
|
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
Профилактика цереброваскулярных событий |
|
+ |
|
+ |
|
+ |
Профилактика транзиторной ишемической атаки |
|
+ |
|
+ |
|
+ |
Другие показания к применению статинов:
- Первичная и вторичная профилактика атеросклероза любой локализации: п коронарный;
п мозговой (сосудистая деменция, ишемический инсульт); п сонных артерий; п периферических артерий; п почек;
п другой локализации.
- Острый инфаркт миокарда с первого дня болезни.
- Сахарный диабет.
- Артериальная гипертензия.
- Трансплантация сердца.
- Пересадка почек.
- Желудочковые аритмии.
- Болезнь Альцгеймера.
- Тромбоз глубоких вен.
- Менопауза.
- Остеопороз и профилактика переломов.
- Снижение насыщения холестерином желчных камней, растворение холестериновых камней.
Статины, с учетом плейотропных свойств, действуют практически на все звенья атерогенеза. Их назначают длительными курсами, при этом надо стремиться к использованию минимально эффективных доз (эквивалентные дозы препаратов: 20 мг симвастатина соответствуют 40 мг ловастатина, правастатина или 80 мг флуваста- тина, или 10 мг аторвастатина или 10 мг розувастатина. Рекомендуемые дозы стати- нов приведены в табл. 5.
Таблица 5
Рекомендуемые дозы статинов
Международное и химическое название INN |
Начальная доза для лечения гиперхолестеринемии, мг |
Доза для лечения ИБС, мг |
Максимальная доза, мг |
Симвастатин |
5-10 |
10-20 |
40 |
Правастатин |
10 |
10-20 |
40 |
Ловастатин |
10 |
10-20 |
80 |
Аторвастатин |
10 |
10-20 |
80 |
Флувастаин |
20 |
20-40 |
80 |
Розувастатин |
1 о |
10-20 |
40 |
При необходимости коррекция режима дозирования проводится через 1 месяц лечения. Если уровень холестерина ЛПНП опускается ниже 1,94 ммоль/л (75 мг/дл) или уровень общего холестерина в плазме крови ниже 3,6 ммоль/л (140 мг/дл) - дозу
препарата следует уменьшить.
Статины увеличивают продолжительность жизни пациентов из расчета 0,2 года с
каждого непрожитого года.
Статины высокоэффективны у больных с наследственной гетерозиготной формой гиперхолестеринемии и у больных с ненаследственной (полигенной) формой гиперхолестеринемии. Больным с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и полным отсутствием рецепторов к ЛПНП назначать статины нецелесообразно (исключением является лишь аторвастатин, у которого найболее высокая эффективность).
Побочные действия
В табл. 6 перечислены все возможные побочные эффекты статинов. Их суммарная частота около 1-3 %, что сопоставимо с переносимостью плацебо.
Противопоказания
Противопоказаниями к применению статинов является повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, заболевания печени в активной стадии, стойкое повышение сывороточных трансаминаз, беременность, кормление грудью.
Взаимодействие статинов с другими лекарственными средствами
При одновременном применении статинов и препаратов, ингибирующих фермент цитохром Р4503А4 возрастает риск развития миопатии. Р4503А4 участвует в
метаболизме статинов и снижает скорость их элиминации.
Таблица 6
Побочные эффекты статинов
Побочные |
Симва- |
Аторва- |
Лова- |
Права- |
Флюва- |
Розува- |
Питава- |
действия |
статин |
статин |
статин |
статин |
статин |
статин |
статин |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
ЖКТ |
|||||||
Диспепсия |
+ |
+ |
+ |
|
+ |
|
|
Тошнота |
0.4% (0.6%) |
+ |
2.5% (2.5%) |
1.6% (1.6%) |
3.2% (2.0%) |
+ |
+ |
Рвота |
+ |
+ |
+ |
|
|
|
|
Боли в животе |
0.9% (0.9%) |
2.8% (0.7%) |
2.0% (1.6%) |
2.4% (2.5%) |
4.9% (3.8%) |
+ |
lt; 5% |
Метеоризм |
0.9% (0.7%) |
2.1% (3.3%) |
4.3% (4.2%) |
1.2% (1.1%) |
2.6% (2.5%) |
|
|
Запор |
+ |
2.1% (1.8%) |
3.2% (1.9%) |
1.2% (1.3%) |
3.1% (3.3%) |
+ |
lt; 5% |
Диарея |
0.5% (0.3%) |
2.7% (1.5%) |
2.4% (2.3%) |
|
4.9% (4.2%) |
|
|
Анорексия |
|
+ |
+ |
+ |
|
|
|
Изжога |
|
|
+ |
|
|
|
|
Нарушения вкуса |
|
|
+ |
+ |
|
|
|
Сухость во рту |
|
|
+ |
+ |
|
|
|
Панкреатит |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
|
|
Повышение трансаминаз в 3 раза |
+ |
|
+ |
+ |
+ |
+ |
2-4% |
Холестатическая желтуха |
+ |
+ |
+ |
|
|
|
|
Г епатит |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
+ |
Цирроз печени |
|
|
|
+ |
|
|
|
Некроз печени |
|
|
|
+ |
|
|
|
Г епатома |
|
|
|
+ |
|
|
|
Нервная система |
|||||||
Г оловная боль |
+ |
5.4% (7.0%) |
+ |
1.9% (1.8%) |
8.9% (7.8%) |
+ |
+ |
Бессонница |
|
+ |
+ |
1.0% (0.9) |
2.7% (1.4%) |
|
|
Г иперестезии |
|
|
|
|
+ |
|
|
Парестезии |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
|
Амнезия |
|
|
|
+ |
|
|
|
Судороги |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
|
|
Г оловокружение |
+ |
1.2% (0.7%) |
2.2% (2.1%) |
2.2% (2.5%) |
+ |
|
|
Тремор |
|
|
|
+ |
|
|
|
Периферическая нейропатия |
+ |
+ |
|
+ |
|
|
|
Зуд |
|
+ |
|
+ |
|
|
|
Атрофия зрительного нерва |
|
|
0.9% (0.8%) |
|
|
|
|
Непроизвольное движение глаз |
|
|
|
+ |
|
|
|
Парез лицевого нерва |
|
|
|
+ |
|
|
|
Психические расстройства |
|
|
+ |
|
|
|
|
Тревога |
|
|
|
+ |
|
|
|
Депрессия |
|
|
|
+ |
|
|
|
Аллерги ческие |
реакции |
||||||
Аллергические реакции в целом |
+ |
0.9% (2.6%) |
+ |
+ |
2.3% (2.2%) |
+ |
+ |
Сыпь, крапивница |
0.6% (0.6%) |
3.9% (0.7%) |
1.0% (0.7%) |
2.1% (2.2%) |
2.3% (2.4%) |
|
+ |
Отек лица |
|
|
|
|
+ |
|
|
Васкулит |
+ |
|
|
+ |
+ |
|
|
Тромбоцитопения |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
|
Продолжение таблицы 6
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
Волчаночноподобный синдром |
+ |
|
|
+ |
|
|
|
Ангионевротический отек (с-м Стивенса- Джонсона) |
+ |
+ |
|
+ |
+ |
|
|
Токсический эпидермальный некролиз(с-м Лайелла) |
|
+ |
+ |
+ |
|
|
|
Анафилактический шок |
|
|
|
+ |
|
|
|
Костно-мышечная система |
|||||||
Артралгии |
+ |
2.0% (1.5%) |
+ |
+ |
4.0% (4.1%) |
|
|
Артрит |
|
|
|
|
2.1% (2.0%) |
|
|
Ревматическая полимиалгия |
+ |
|
|
|
|
|
|
Миалгия |
1.2% (1.3%) |
3.2% (1.1%) |
1.8% (1.7%) |
1.4% (1.4%) |
5.0% (4.5%) |
+ |
|
Миозит |
|
+ |
+ |
|
+ |
|
|
Миопатия |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
? |
Рабдомиолиз |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
Повышение КФК |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
Мочеполовая система |
|||||||
Нарушение функции почек (из-за миоглобинурии) |
|
+ |
|
+ |
|
+ |
|
Протеинурия |
|
|
|
|
|
+ |
|
Импотенция |
|
+ |
|
+ |
|
|
|
Г инекомастия |
|
|
|
+ |
|
|
|
Система крови |
|||||||
Анемия |
+ |
|
+ |
+ |
|
|
|
Лейкопения |
|
|
|
+ |
|
|
|
Тромбоцитопения |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
|
Кожа |
|||||||
Фотосенсибили зация |
+ |
|
|
+ |
|
|
|
Диспигментация кожи |
|
|
|
+ |
|
|
|
Алопеция |
|
+ |
|
+ |
|
|
|
Г ипергликемия |
|
+ |
|
|
|
|
|
Г ипогликемия |
|
+ |
|
|
|
|
|
Астения |
+ |
2.2% (1.9%) |
1.4% (1.4%) |
|
|
+ |
|
Боли в груди |
|
|
+ |
|
|
|
|
Инфекции верхних дыхательных путей |
|
|
|
1.3% (1.3%) |
16.2% (16.5%) |
|
|
Катаракта |
|
|
+ |
+ |
|
|
|
Примечание:
% - это число взято с плацебо-контролируемых исследований, в скобках указано процент частоты побочного эффекта в группе плацебо.
При одновременном назначении статинов с фибратами, никотиновой кислотой,
иммунодепрессантами (циклоспорин и др.), триазолом (флуконазол, интроконазол) или эритромицином возрастает вероятность развития миопатии.
Симвастатин и аторвастатин повышают концентрацию дигоксина в плазме крови, что