Фармакокинетика
После приема внутрь пиоглитазон обнаруживается в плазме крови через 30 мин. с достижением максимальной концентрации через 2 ч. Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Абсолютная биодоступность составляет более 80 %. Связь с белками плазмы - 99 %. Длительное применение препарата не сопровождается кумуляцией в организме пиоглитазона или его метаболитов.
Метаболизируется пиоглитазон в печени путем гидроксилирования и окисления, образуя метаболиты М-II, М-IV (гидрокси-производные пиоглитазона) и M-III (кето- производные пиоглитазона), которые тоже имеют фармакологическую активность. Они также частично превращаются в конъюгаты глюкуроновой или серной кислот.
Выводится преимущественно с желчью в неизмененном виде или в виде метаболитов; почками - только 15-30 % в виде метаболитов и их конъюгатов. Период полувыведения препарата от 3 до 7 часов и общего пиоглитазона - от 16 до 24 часов.
Фармакодинамика
Пиоглитазон селективно стимулирует у-рецепторы, активируемые пероксисом- ным пролифератором (y-PPAR). Активация y-PPAR модулирует транскрипцию генов,
чувствительных к инсулину и принимающих участие в контроле уровня глюкозы и метаболизме липидов. В результате, снижается инсулинорезистентность периферических тканей и печени, что приводит к увеличению затрат глюкозы в печени. Пиоглитазон не стимулирует секрецию инсулина и проявляет активность только при сохраненной инсулин-синтетической функции поджелудочной железы. Это способствует улучшению гликемического контроля больных СД 2 типа при низком риске развития гипогликемии.
У больных с нарушением липидного обмена на фоне применения пиоглитазона благодаря стимуляции PPAR-y происходит активация катаболизма медиаторов воспаления, уменьшается толщина внутренней стенки артерий за счет устранения воспалительных и пролиферативных процессов, снижается уровень фибриногена в плазме крови, а также снижается уровень ТГ и повышается уровень ЛПВП.
Основные терапевтические эффекты
Гипогликемический эффект обеспечивается снижением инсулинорезистентности под действием пиоглитазона, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови, снижению уровня инсулина и гликилированного гемоглобина (НЬА1С) в плазме крови. Стойкий терапевтический эффект наступает через 4-7 дней приема препарата.
Гиполипидемический эффект проявляется в снижении уровня ТГ и повышении уровня ЛПВП, при этом уровень ЛПНП и ХС не меняется. За счет прямого действия препарата на сосудистую стенку реализуется также антиатерогенный эффект (снижение уровня С-реактивного белка). На фоне приема пиоглитазона улучшается метаболизм СЖК и уменьшается их концентрацию в крови, снижается липолиз и уменьшаются жировые отложения в клетках печени.
Гипотензивный эффект обеспечивается прямой индукцией вазодилатации агонистами PPAR-y за счет ингибирования внеклеточного поглощения ионов кальция кальциевыми каналами, и блокады рецепторов ангиотензина II типа.
Эффект задержки жидкости преимущественно обусловлен первичной задержкой натрия в почках, индуцируемой агонистами PPAR-y и, частично, незначительным повышением проницаемости капилляров вследствие снижения инсулинорезистентности и усиления выработки сосудистого эндотелиального фактора роста.
Нефропротективный эффект заключается в реализации противовоспалительных, антипролиферативных и противофибротических свойств агонистов PPAR-y. В почечной ткани PPAR-y в основном экспрессируются в собирательных трубочках, мезангиальных клетках, проксимальных канальцах и почечных сосудах. Прямое анти- фибротическое действие на мезангиальные клетки происходит за счет ингибирования экспрессии коллагена 1 типа и подавления экспрессии а-актина гладкомышечных клеток, фибронектина и ингибитора активатора плазминогена 1, трансформирующим фактором роста 0-1, за счет увеличения синтеза печеночного фактора роста (противовоспалительное и антипролиферативное действие). Как результат - агонисты PPAR-y снижают экскрецию альбумина с мочой.
Показания и принципы использования в терапевтической клинике
Пиоглитазон используется при СД 2 типа.
Препарат принимается перорально 1 раз в сутки независимо от приема пищи, дозировка подбирается индивидуально. Начальная доза составляет 15 мг, при необходимости доза может быть повышена до 30 мг. Возможно использование пиоглитазона как в качестве монотерапии (у пациентов с избыточной массой тела в случае непереносимости метформина и ПСМ), так и в комбинации с другими ПГП или инсулином.
Максимальная суточная доза - 45 мг, при сочетании с другими ПГП - 30 мг/сут. В составе комбинированной терапии с пиоглитазоном чаще используют:

• метформин у пациентов с избыточной массой тела при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином;
• ПСМ для пациентов, которым противопоказан метформин, при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии ПСМ;
• метформин и ПСМ при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне комбинации пиоглитазона с одним из этих ПГП;
• инсулин, тогда начальная доза пиоглитазона составляет 15-30 мг в сутки, доза инсулина или остается такой же, или снижается на 10-25 %.

Побочные действия
Нервная система: головокружение, головная боль, гипостезия, бессонница. Органы зрения: расстройства зрения (связаны с изменением уровня глюкозы в плазме крови).
Дыхательная система: фарингит, синусит.
Система кроветворения: анемия.
Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, гипогликемия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: метеоризм.
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности аланинами- нотрансферазы и креатининфосфокиназы; снижение гематокрита и гемоглобина (клинически незначимое).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия; отеки (при применении препарата свыше 1 года (в 6-9 %) слабо или умеренно выраженные и, обычно, не требующие отмены терапии).
Противопоказания

• Повышенная чувствительность к препарату.
• СД 1 типа, диабетический кетоацидоз.
• СН III-IV ФК (по классификации NYHA).
• Тяжелая печеночная недостаточность (повышение активности ферментов печени в 2,5 раза выше верхней границы нормы).
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Производные сульфонамидов, метформин и инсулин взаимно потенцируют гипогликемию.
Эффект пиоглитазона ослабляют: кетоконазол, антациды, холестирамин, кишечные адсорбенты, пищеварительные ферменты.
Возможно ослабление эффективности пероральной контрацепции.