В01А. АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
В01АА.              Антагонисты витамина К
Историческая справка
Фармакологические свойства антагонистов витамина К найдены случайно, когда в начале XX века в Северной Америке было выявлено новое заболевание крупного рогатого скота, сопровождавшееся серьезными кровотечениями, иногда спонтанными, а чаще после травм. Канадский ветеринар Ф. Шофильд в 1924 г. установил связь между кровотечениями у коров и использованием корма клевера, пораженного плесенью. К. Линк и соавт. в 1939 г. выделили первое вещество кумаринового ряда - дикумарол, вызвавший «болезнь сладкого клевера» - смертельного геморрагического диатеза коров. Сначала дикумарол применялся как крысиный яд «WARFARIN» (от названия фирмы, которая продавала его), а в 1941 г. впервые был проведены его изучения на человеке и в 1947 г. он был использован как лекарственное средство при остром инфаркте миокарда.
Антагонисты витамина К с начала 50-х годов широко используются для лечения и профилактики тромбозов. На сегодня выявлены преимущества кумаринов перед производными индандиона: они реже вызывают аллергические реакции и дают стабильный антикоагулянтный эффект.
По данным мировой литературы препаратом выбора для пероральной антикоагулянтной терапии стал варфарин (кумадин, мареван). Из производных индандиона в Великобритании, например, в настоящее время выпускается только фениндион (фе- нилин, диндеван).
В ближайшее время на фармацевтический рынок стали выходить новые антикоагулянты, действующие на фактор Ха.
Классификации антагонистов витамина К
АТС классификация
В: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗ
В01 Антитромботические средства
В01А Антитромботические средства
В01АА Антагонисты витамина К
В01АА02 Фениндион
В01АА03 Варфарин
В01АА07 Аценокумарол
В01АА08 Этил бискумацетат
Классификация в зависимости от характера химической группы

• Монокумарины (варфарин, синкумар, маркумар).
• Дикумарины (дикумарин, тромексан).
• Индандиона (фенилин, дипаксин).

Чаще всего используются монокумарины (прежде всего варфарин), поскольку имеют ряд существенных преимуществ перед последними антагонистами витамина К: более раннее начало действия и предполагаемый эффект при меньшей токсичности.
Фармакокинетика
Антикоагулянты этой группы - синтетические вещества, производные кумарина (этил бискумацетат, аценокумарол, варфарин, фепромарон, фенпрокурон, нитрофа- рин) и индандиона (фениндион, омефин и др.) Они плохо растворяются в воде, за исключением натриевой соли. По этой причине их назначают преимущественно перорально.
Связь антагонистов витамина К с белками плазмы очень высокая (до 99 %), преимущественно с альбумином. Препараты подвергаются полной печеночной биотрансформации, имеют кумулятивный эффект, увеличивает продолжительность их действия.
Элиминируются почками в виде неактивных метаболитов, им также свойственна печеночно-кишечная циркуляция. Еда замедляет всасывание. Период полувыведения составляет 40 часов (от 1,5 до 2,5 суток). Нарушение функции печени могут вызвать задержку разрушения, что требует коррекции дозы.
Антагонисты витамина К подавляют фермент, преобразующий витамин К в его эпоксидную форму, необходимую для карбоксилирования ряда факторов свертывания крови, образующиеся в печени (протромбин, VII, IX и X). Скорость достижения эффекта зависит от особенностей действия антагонистов витамина К и времени сохранения в крови тех, образовавшиеся ранее полноценных факторов свертывания. T1/2 факторов VII, IX и X составляет 6-24 ч., протромбина - от примерно 60 до 72 ч. Антикоагулянтное действие этих препаратов связывают в основном с уменьшением содержания протромбина.
Антагонисты витамина К различаются по своим фармакологическим свойствам (табл. 1).
Антагонисты витамина К действуют только in vivo, изменяют синтез факторов свертывания крови: II (протромбин), VII (проконвертин), IX (фактор Кристмаса), Х (фактор Стюарта-Прауэра) в печени, влияя на действие витамина К. При прекращении терапии антагонистов витамина К или назначении фитонадиона, кровяная концентрация факторов свертывания возвращается к исходной.
Таблиця 1
Основные фармакокинетические показатели антагонистов витамина К

Показатель	Варфарин	Аценокумарол	Фениндион	Этил бискумацетат
Ti^ ч.1	36-42	10	5	2,5
Способность к кумуляции	++++	+++	++	+
Начало действия	12-72 ч.	8-10 ч.	8-10 ч.	2-3 ч.
Максимальный эффект2	5-7 сут.	24-48 ч.	24-30 ч.	12-30 ч.
Сохранение эффекта после отмены3	2-5 сут.	2-4 сут.	1-4 сут.	2 сут.

1. Может существенно варьировать у разных больных и у одного и того же больного.
2. Определяется по воздействию на международного нормализованного отношения (МНО), преимущественно отражает уменьшение содержания в крови функционирующего фактора VII (T1/2 около 6 ч.).
3. Время, в течение которого МНО возвращается к значениям, отмеченных к лечению. Фармакодинамика

Действие препаратов начинается через 12-48 ч., пик эффекта наступает на 35 сутки, продолжительность действия до 5 суток. Препараты препятствуют образованию активных прокоагулянтних факторов II, VII, IX, X в печени путем ингибирования стимулирующего действия витамина К на синтез предшественников белков.
Полный терапевтический эффект развивается после катаболизма циркулирующих факторов свертывания, с разной скоростью для каждого из препаратов. Протромбиновое время увеличивается через 12-24 ч., после распада VII фактора, имеет самый короткий период полувыведения. Выходной содержание протромбина восстанавливается через 2-10 суток после отмены.
Антагонисты витамина К не имеют фибринолитической активности и способны лишь ограничивать рост тромба.
Различают ряд факторов, влияющих на ответ антагонистов витамина К при их приеме:

• генетические;
• характер основного и сопутствующего заболеваний;
• взаимодействие с другими лекарственными средствами;
• особенности диеты;
• неточность лабораторных методов контроля;
• несоблюдение врачебных рекомендаций.

Факторы, которые ослабляют действие антагонистов витамина К:

• повышенное поступление витамина К с пищей (в частности в составе пищевых добавок.
• лекарственные взаимодействия (повышенное связывания в кишечнике, индукция цитохрома P450 в печени, другие механизмы);
• хронический алкоголизм (увеличение печеночного клиренса);
• генетическая резистентность;
• снижение катаболизма факторов свертывания крови и витамина Д (гипотиреоз).

Факторы, которые усиливают действие антагонистов витамина К:

• недостаточное поступление витамина К с пищей (парентеральное питание);
• недостаточная абсорбция витамина К в кишечнике (синдром мальабсорбции, обструкция желчевыводящих путей);
• лекарственные взаимодействия (угнетение метаболизма антагонистов витамина К, угнетение образования витамина К в кишечнике, другие механизмы);
• генетические особенности (мутация пропептида IX фактора свертывания крови);
• нарушен синтез факторов свертывания крови (заболевания печени);
• повышенный катаболизм факторов свертывания крови и витамина К (гиперметаболические состояния - лихорадка, гипертиреоз).

Основным методом контроля эффективности и безопасности практического применения препаратов является международное нормализованное отношение (МНО). В практической медицине обычно используют три диапазона значений МНО: 2,5-3,5 (в среднем 3), 2-3 (в среднем 2,5) и в отдельных случаях - менее 2. Эффективность и безопасность антагонистов витамина К зависит от поддержки терапевтических значений МНО. Риск развития кровотечений растет с увеличением МНО и при МНО gt; 3 становится особенно высоким. При МНО lt; 2 эффективность антагонистов витамина К заметно снижается.
Антагонисты витамина К способны достаточно быстро подавить синтез полноценных факторов свертывания крови в печени, однако из-за длительного T1/2 циркулирующего протромбина полное антикоагулянтное действие проявляется не меньше, чем через 4 суток. Быстрое снижение содержания в крови антикоагулянтного белка C с коротким T1/2 может стать причиной гиперкоагуляции и тромботических осложнений в первые 36 ч. после начала применения антагонистов витамина К. Опасность существует у больных с дефицитом белка С. С целью предупреждения таких осложнений необходимо начинать применять антагонисты витамина К с малых доз и одновременно назначать гепарин. Вместе с тем, использование гепарина в начале подбора дозы антагонистов витамина К у больных, не имеющих дефицита белка C или других тромбофилий, считают неоправданным. Высокие начальные дозы антагонистов витамина К не ускоряют снижение уровня протромбина, но при развитии полного антитромботического эффекта уровень гипокоагуляции чаще оказывается чрезмерным (МНО gt; 3). Использование нагрузочных (ударных) доз антагонистов витамина К не рекомендуется.
Показания и принципы использования антагонистов витамина К
(VI согласительная конференция по антитромботической терапии Американской коллегии торакальных врачей, 2000) (уровень доказательств - I)

• Профилактика и лечение тромбоэмболий, обусловленных фибрилляцией предсердий.
• Профилактика и лечение тромбоэмболий, обусловленных протезованными клапанами сердца.
• Первичная и вторичная профилактика ишемической болезни сердца.
• Профилактика и лечение венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).
• Профилактика рецидива тромбозов.
• Предупреждения тромбозов центральных венозных катетеров.
• Профилактика тромбозов при антифосфолипидном синдроме.

Особенности дозирования антагонистов витамина К

• В начале лечения препараты рекомендуют назначать в средней поддерживающей дозе (для варфарина около 5 мг). МНО gt; 2 ожидается через 4-5 суток. В пожилых, при нарушении питания, заболеваниях печени и почек, использовать лекарственные средства, усиливающие действие антагонистов витамина К, повышенному риску возникновения кровотечения, используют низкие начальные дозы. В зависимости от достигнутого МНО доза антагонистов витамина К может быть увеличена или уменьшена.
• МНО определяют до начала лечения и затем ежедневно до тех пор, пока в течение двух последовательных дней не будет сохраняться терапевтическое значение показателя. В последующие 1-2 недели МНО рекомендуют определять 2-3 р./неделю, потом реже (частота зависит от устойчивости результата). При сохранении желаемых значений МНО кратность определений уменьшают до 1 г/мес. Дополнительный контроль МНО нужен при нарушении функции печени, возникновении интеркуррентных заболеваний, применении препаратов, влияющих на эффективность антагонистов витамина К, выраженных изменениях в диете (особенно, включающий салаты и овощи) и характере использования алкоголя. При изменении дозы антагонистов витамина К вновь необходимо частое определение МНО.

Таблиця 2
Дозирование и режим применения некоторых антагонистов витамина К

Препараты	Форма выпуска, таблетки	Поддерживающая доза, мг
Монокумарины
Варфарин	2,5 мг	2,5-1,0

Маркумар	3 мг	0,75-6
Синкумар	2 мг	1-8
Дикумарины
Дикумарин	50, 100 мг	25-150
Тромексан	50, 100 мг	150-1200
Индандионы
Фенилин	30 мг	50-150
Дипаксин	50 мг	50-150

Длительность терапии антагонистами витамина К

• Первый эпизод идиопатической венозной тромбоэмболии или венозная тромбоэмболия с наличием устраненных факторов риска - 3-6 месяцев.
• Первый эпизод венозной тромбоэмболии с факторами риска, которые сохраняются, - до устранения факторов риска.
• Повторный эпизод идиопатической венозной тромбоэмболии или первичный эпизод тромбоэмболии у пациента с тромбофилией - не менее 12 месяцев.
• Больные с фибрилляцией предсердий, с протезованнымы клапанами сердца, при ревматических заболеваниях сердца, артериальным трансплантантом и тромбофилии - пожизненный прием препаратов.

Противопоказания к применению

• Недостаточный интеллект, психические заболевания, алкоголизм.
• Преклонный возраст, беременность (особенно I и III триместры).
• Трудности контроля антикоагуляционного эффекта.
• Умеренная и тяжелая гипертензия.
• Аневризма аорты, инфекционный эндокардит, острый перикардит.
• Пептическая язва.
• Заболевания печени.
• Колит, опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
• Хирургическое повреждение мочевого тракта.
• Нарушение функции почек умеренного или тяжелой степени.
• Зарегистрирован дефект гемостаза геморрагического характера (например, геморрагический диатез).
• Недавно перенесенная травма и хирургическая операция на головном мозге, спинном мозге, глазах, перенесенный геморрагический инсульт, недавно проведенная биопсия печени или почек (временные противопоказания).
• Гиперчувствительность.
• Высокий риск развития кровотечений.
• Внутричерепное кровотечение.
• Внезапные падения в анамнезе или повышенный риск внезапных падений.
• Несоблюдение врачебных рекомендаций.

Побочные эффекты

• Кровотечение.

Факторы риска:

• интенсивность антикоагуляции (значения МНО);
• сопутствующие заболевания (почечная недостаточность);
• лекарственные взаимодействия;
• возраст старше 65 лет;
• инсульт или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе.

Кровотечения при МНО менее 3 часто связаны с травмой, наличие источников
кровопотери из ЖКТ или мочевыводящих путей.
Для быстрого устранения действия антагонистов витамина К используют витамин К1, а также внутривенное (в/в) введения свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса, содержащие недостающие факторы свертывания крови. Витамин К1 накапливается в печени и его применение в дозе более 5 мг может стать причиной невосприимчивости к антагонистов витамина К до 1 недели.
Другие побочные эффекты:

• аллергические реакции;
• некрозы кожи (возникают в начале лечения из-за тромбоза венул и кариллярив в подкожно-жировой клетчатке; риск повышен при дефиците белков C и S);
• головная боль, астения, летаргия, лихорадка;
• анорексия, тошнота, рвота, понос, боль в животе, нарушение вкуса, образование язв во рту;
• парестезии, остеопороз;
• приапизм;
• сыпь, дерматит, буллезные висим, зуд, облысение;
• холестериновые микроэмболии (обычно после нескольких недель лечения);
• лейкопения, агранулоцитоз, лейкемоидные реакции;
• нарушение функции печени, повышение активности аминотрансфераз, желтуха, токсический гепатит;
• нарушение функции почек.

Предостережение
Больные от 75 лет более чувствительны к действию антагонистов витамина К (возможно, из-за снижения клиренса) с повышенным риском развития геморрагических осложнений. Поэтому у этих больных рекомендуют поддерживать МНО на нижней границе терапевтического диапазона (при повышенном риске возникновения кровотечений даже чуть меньше), тщательнее контролировать МНО, избегать его чрезмерного увеличения, а также регулярно повторно оценивать сохранения необходимости и соотношение пользы и риска применения антагонистов витамина К.
При использовании эффективной дозы антагонистов витамина К важно избегать травматизации (в частности десен при чистке зубов), нежелательные внутримышечные (в/м инъекции.
Перед операцией может потребоваться отмена антагонистов витамина К. Прием варфарина прекращают за 4-5 суток и выполняют вмешательства после нормализации МНО (менее 1,2). При этом больной оказывается незащищенным течение примерно 2-3 суток. Сократить этот опасный промежуток времени может отмена препарата за 2 суток до операции по назначению внутрь витамина К1 в дозе 2,5 мг. Прием антагонистов витамина К восстанавливают после операции.
При повышенном риске развития тромбоэмболических осложнений на период отмены антагонистов витамина К до восстановления терапевтических значений МНО назначают гепарин (особенности применения зависят от риска тромбоэмболических осложнений. При стоматологических процедурах, как правило, достаточно местных кровоостанавливающих средств (аминокапроновая кислота, транексамовая кислота).
Антагонисты витамина К проникают через плаценту и могут вызвать ранний аборт, ембриопатию и преждевременные роды. Риск развития ембриопатии особенно высок между 6-й и 12-й неделями беременности, однако существует и в более поздние сроки. Использование антагонистов витамина К до родов связано с риском возникновения внутричерепных кровоизлияний у новорожденного. Поэтому эти препараты не рекомендуется назначать в I триместре беременности и за 4-6 недели до родов; при случае их следует избегать в течение всей беременности. Если отмена приводит к значительному увеличению риска развития тромботических осложнений, предлагают использовать подкожное введение терапевтической дозы низкофракционированного гепарина (НФГ) под контролем активированного частичного тромбинового времени (АЧТВ) или низкомолекулярного гепарина (НМГ) в I триместре беременности, отмена антагонистов витамина К в II и III триместрах вплоть до 3638-й недели с последующим использованием терапевтической дозы гепарина до родов или кесарева сечения.
Варфарин практически не проникает в грудное молоко, и его использование не считают препятствием для кормления грудью. У кормящей матери следует избегать чрезмерного уровня антикоагуляции; оценку степени антикоагуляции у ребенка проводить не нужно.
Взаимодействие с другими препаратами
Уменьшение антикоагулянтного действия
- Индукция ферментов: барбитураты, карбамазепин, глютетимид, гризео- фульвина.

• Фенитоин, рифампицин, алкоголь (хроническое употребление).
• Увеличение содержания прокоагулянтних факторов: эстроген, гормональные контрацептивы.
• Уменьшение абсорбции: гидрохлорид алюминия, холестирамин, колестипол.
• Повышенное поступление витамина К: яйца, говяжья и свиная печень, зеленый чай и покрыты листвой зеленые овощи (люцерна, спаржа, брокколи, капуста, салат, шпинат, зеленый репа), некоторые пищевые добавки.
• Другие механизмы: мочегонные препараты (гемоконцентрация), сукральфат.

Усиление антикоагулянтного действия

• Уменьшение образования витамина К в кишечнике: антибиотики для приема внутрь (возможен и обратный эффект), сульфонамиды.
• Дополнительная антикоагулянтное действие: ацетаминофен, хлоралгидрат, клофибрат, диазоксид, этакринова кислота, миконазол, налидиксовая кислота, фенилбутазон, салицилаты (более 1,5 г/сут.), сульфонамиды, производные сульфонилмочевины.
• Угнетение метаболизма: аллопуринол, амиодарон, хлорамфеникол, хлор- пропамид, циметидин, омепразол, цефалоспорины II и III поколений, ципро- флоксацин, ко-тримоксазол, дисульфирам, этанол (острый прием), флютамид, изониазид, метронидазол, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, фенилбутазон, фенитоин, пропафенон, пропоксифен, хинидин, статины (особенно лова- статин и флувастатин), сульфинпиразон, сульфонамиды, тамоксифен, толбута- мид, зафирлукаст, зилеутон.
• Другие механизмы: ацетаминофен, анаболические стероиды, целекоксиб, ка- пецитабин, кларитромицин, клофибрат, даназол, эритромицин, гемфиброзил, глюкагон, противогриппозная вакцина, пропранолол, пропилтиоурацил, рани- тидин, рофекоксиб, сулиндак, тетрациклин, тиреоидные гормоны, витамин Е (400 МЕ/сут. и более).
• Хроническое и чрезмерное использование алкоголя способно как уменьшить, так и усилить действие антагонистов витамина К.

Новые антикоагулянты, действующие на фактор Ха
Ингибирование любого фермента в каскаде свертывания крови может в конечном счете привести к уменьшению образования полимеров фибрина, и соответственно, тромба. Но только фактор Ха и тромбин являются общими для внутреннего и внешнего путей коагуляции. Ингибирование фактора Ха эффективнее воздействий на тромбин: 1 молекула фактора Ха катализирует образование ~1000 молекул тромбина. Тромбин обладает множественными функциями, и ингибирование фактора Ха не препятствует уже реализуемым его эффектам, в том числе сохраняется способность к гемостазу при возникновении необходимости в нем.
Прямые ингибиторы фактора Ха не взаимодействуют с фактором 4 тромбоцитов и не могут вызвать тромбоцитопению, что стало основанием для разработки прямых ингибиторов фактора Ха, активных при приеме внутрь.
Дабигатрана этексилат - про лекарство, которое сывороточной эстеразой быстро трансформируется в дабигатран - сильный прямой ингибитор тромбина. Метаболизм дабигатрана не связан с системой цитохрома P-450, его эффективность менее подвержена влиянию принимаемой пищи и не зависит от генотипа больного. Применение дабигатрана не требует мониторирования коагулограммы и титрования доз, как в случае с варфарином. Биодоступность дабигатрана составляет 6,5 %, период полувыведения - от 12 до 17 часов. 80 % принятой дозы экскретируется почками. В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) сравнивалась эффективность и безопасность варфарина и дабигатрана в профилактике инсульта у пациентов ФП.
Ривароксабан - высоко избирательный ингибитор фактора Ха. После приема внутрь быстро достигается максимальная концентрация в плазме (через 2,5-4 ч.). Период полужизни - от 5 до 9 часов у здоровых (возможно он более продолжителен у больных и лиц пожилого возраста). Не выявлено существенного фармакокинетического взаимодействия ривароксабана с эноксапарином, и эти средства очевидно могут использоваться как последовательно, так и одновременно.
В испытаниях по предупреждению венозных тромбозов у больных, подвергаемых крупным ортопедическим операциям, и по предупреждению глубоких венозных тромбозов ривароксабан оказался не менее эффективным и безопасным, чем эноксапарин.
Апиксабан - высокоселективный и активный ингибитор фактора Ха, как свободного, так и связанного с протромбиназой с высокой биодоступностью после приема внутрь. Имеет несколько пути выведения (через почки, с калом). У больных после ортопедических операций (замещения коленного сустава) оказал достоверно лучшее действие на конечную точку эффективности при небольшой частоте крупных кровотечений. При тромбозе глубоких вен апиксабан сравнивается с низкомлекуляр- ным гепарином, фондапаринуксом и антагонистом витамина К.