В01АВ. Группа гепарина
Группа гепарина - класс лекарственных средств, угнетающих активность циркулирующих в крови факторов свертывания крови.
Историческая справка
Джей Маком Лин в 1922 г. открыл антикоагулянт гепарин (от греч. гепар - «печень», гепарин извлекался преимущественно из печени), который сначала стал лабораторным реактивом в предотвращении свертыванию при процедурах взятия крови.
В 1924 г. Массон начал ставить эксперименты над добровольцами для проверки антикоагуляционного эффекта гепарина.
В 1935 г. Маррей и Крафоорд независимо друг от друга начали первые клинические испытания гепарина как средства лечения послеоперационных тромбозов.
В 1949 г. выпущен препарат «Гепарин Шоаи», исследования которого были начаты в трех направлениях: систематическая профилактика тромбозов вен, лечение тромбозов вен и геморрагий. В 1966 г. создан «Кальципарин» - первый концентрированный гепарин, который использовался для подкожных инъекций, что позволило вводить его в меньших дозах и проводить коррекцию дозировки.
В 50-е годы прошлого столетия Маркивардт выделил в чистом виде гирудин, после определения химической структуры которого в восьмидесятые годы стало возможным промышленное производство на основе ДНК-рекомбинантного метода.
В 1971 г. Вижаи В. Каккаром доказана эффективность «Кальципарина» в слабых дозах (3 подкожных инъекции в день) для профилактики тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии.
В 1978 г. лаборатория Шоаи запатентовала фракцию гепарина, получившая название CY 216, - первый фракционный гепарин или гепарин с низким молекулярным весом (в среднем 4 500 дальтон, вместо 15 000 дальтон - молекулярного веса стандартного гепарина.
В 1985 г. получен официальное разрешение по допуску гепарина с низким молекулярным весом (надропарина кальция) как лекарственного препарата для профилактики послеоперационных тромбозов глубоких вен в практике общей хирургии.
Классификации группы гепарина
АТС классификация
В: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗА
В01А Антитромботические средства
В01АВ Группа гепарина
В01АВ01 Гепарин В01АВ02 Антитромбин III В01АВ04 Далтепарин В01АВ05 Эноксапарин В01АВ06 Надропарин В01АВ08 Ревипарин В01АВ11 Сулодексид В01АВ12 Цертопарин натрий
Классификация в зависимости от влияния на антитромбин III
п Обычный (стандартный, нефракционированный) гепарин. п Низкомолекулярные (фракционированный) гепарины (НМГ):
п Гепариноид данапароид.
Фармакокинетика
Биодоступность гепарина при введении подкожно низкая, максимальная концентрация в крови (СШах) достигается через 2-4 ч.; Т1/2 составляет 1-2 ч. В плазме крови находится в связанном с белками состоянии. Связывается эндотелиальными клетками мононуклеарно-макрофагальной системы, концентрируется в печени и селезенке при ингаляционном способе введения поглощается альвеолярными макрофагами, эндотелием капилляров, больших кровеносных и лимфатических сосудов. Под влиянием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов гепарин десульфатируется. Десульфатированные молекулы под влиянием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты.
После внутривенного (в/в) введения гепарина в его элиминации различают две фазы - быструю и медленную. Во время быстрой фазы происходит связывание гепарина с мембранными рецепторами эндотелиальных клеток и макрофагов, где и начинается его частичная деполимеризация, десульфатирование. Небольшие фрагменты высвобождаются в кровоток, а затем частично разрушаются в печени под действием гепариназы или выводятся почками. Медленная фаза начинается, когда происходит насыщение всех клеточных рецепторов для гепарина. T1/2 обычного гепарина зависит от вводимой дозы. После в/в болюсного введения в дозе 25 ЕД/кг Т1/2 составляет примерно 30 мин., в дозе 100 ЕД/кг - 60 мин., в дозе 400 ЕД/кг - 150 мин.
Г епарин экскретируется почками в виде метаболитов и только при введении высоких доз возможна экскреция в неизмененном виде. Препарат не выводится при помощи гемодиализа. Гепарин плохо проникает через плаценту вследствие большого молекулярного веса, не выделяется с грудным молоком.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) имеют длительную антитромботическую активность. Период полувыведения в плазме крови (T1/2) НМГ после в/в введения колеблется от 1,5 до 4,5 ч., что позволяет назначать их 1 или 2 раза в сутки. Биодоступность большинства НМГ после глубокой подкожной инъекции составляет около 90 %. Клиренс работает медленнее и более равномерно, поскольку НМГ менее суль- фатированы и потому хуже связываются с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками. Выведение почками служит основным путем элиминации НМГ из организма. Период полувыведения этих гепаринов при почечной недостаточности значительно удлиняется.
Г ирудин является полипептидом, содержит 65 или 66 аминокислотных остатков, с молекулярной массой около 7 000 Д. Препарат является сильным и специфическим ингибитором тромбина, с которым быстро соединяется, образуя стабильный комплекс.
Фармакодинамика
Нефракционный гепарин (НФГ) связывается с антитромбином III, вызывает изменения в его молекуле и ускоряет соединение антитромбина III с сериновимы про - теазами системы коагуляции В результате блокируется тромбин, ферментативная активность факторов IX, X, XI, XII, плазмина и калликреина. Гепарин в результате кон- формационных изменений резко усиливает свою активность (примерно в 1000 раз), инактивирующим тромбин (IIa) и другие факторы свертывания, в первую очередь протромбиназы (Xa), а также IXa, XIa, XIIa, плазмин и калликреин.
Следствием нейтрализации тромбина является угнетение функции тромбоцитов, поскольку тромбин является мощным активатором их агрегации.
После завершения реакции гепарин высвобождается из комплекса «IIa + ATIII + гепарин» и может вновь использоваться организмом, а комплекс «IIa + AT III» удаляется с помощью эндотелиальной системы.
Тромболитическое действие гепарин не проявляет. Введение в кровь в малых дозах сопровождается незначительным и непостоянным повышением фибринолитической активности крови. Большие дозы вызывают, как правило, торможение фибринолиза.
Гепарин снижает вязкость крови, препятствует развитию гемостаза. Он также способен сорбироваться на поверхности эндотелиальных мембранах и мембранах форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд и препятствуя адгезии и агрегации тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов. Молекулы препарата, имеющие низкое сродство с антитромбином III, вызывают торможение гиперплазии гладких мышц, а также подавляют активацию липопротеинлипазы, препятствуя развитию атеросклероза. Гепарин имеет противоаллергический эффект: связывает некоторые компоненты системы комплемента и снижая его активность препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, серотонин. Угнетает активность гиалуронидазы, оказывает слабое сосудодилатирующее действие.
У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) гепарин (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) уменьшает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, острого инфаркта миокарда (ОИМ) и внезапной смерти. Снижает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших ИМ. В высоких дозах эффективен при эмболия легочных сосудов и венозном тромбозе, в малых - для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций.
Гепарин действует быстро, но относительно кратковременно при в/в введении свертывание крови замедляется почти сразу, при внутримышечном (в/м) - через 1530 мин., при подкожном введении - через 40-60 мин., после ингаляции максимальный эффект наблюдается через сутки; продолжительность антикоагуляционного эффекта, соответственно, составляет 4-5 ч., 6 ч., 8 ч., 1-2 недели, терапевтический эффект (предотвращение тромбообразования) сохраняется значительно дольше. Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может ограничить антитромбо- тический эффект гепарина.
Данные, касающиеся свойства и особенности применения гепаринов, сведены в табл. 1.
Таблица 1
Свойства и особенности применения группы гепаринов
Препараты НМГ отличаются друг от друга не только по молекулярной массе, но и нейтрализующие активности отношении фактора Ха и тромбина (т. е. фактора Па), что мешает сравнению их антикоагулянтной активности. Доза НМГ часто выражается в условных единицах по соотношению активности против факторов Ха и Па. Тогда как у обычного гепарина это соотношение составляет 1:1, в НМГ оно колеблется от 4:1 до 2:1. Для международного стандарта НМГ активность против фактора Ха определена в 168 ЕД/мг, для активности против фактра 11а - в 68 ЕД/мг, т.е. соотношение между ними составляет 2,47:1 (табл. 2).
Таблиця 2
Сравнительная характеристика низкомолекулярных гепаринов
Примечание:
«-» - сведения в литературе отсутствуют.
Гирудин предотвращает всем эффектам тромбина - не только превращению фибриногена на фибрин, но и активации факторов V, VIII и XIII. Он также тормозит индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов. Гирудин - селективный индуктор тромбина, и в противоположность гликозаминогликанами не угнетает активности других серинових протеаз.
После подкожной (п/к) инъекции Гирудин быстро всасывается в кровь; удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) наблюдается уже через 30 мин., причем степень его зависит от дозы препарата. Через 30 мин. АЧТВ удлиняется примерно в 1,5 и 2 раза после п/к введения гирудина в дозах 0,2 и 0,4 мг/кг соответственно, а максимальное удлинение АЧТВ происходит между 3-м и 4-м часом. Через 8 ч. АЧТВ остается удлиненным, затем постепенно нормализуется к двадцати четырем часам. Желаемого удлинения АЧТВ в 1,7—1,9 раз по сравнению с нормальными значениями удавалось достичь при п/к введении гирудина в дозе 0,3— 0,5 мг/кг 2 или 3 раза в сутки.
Для поддержания АЧТВ на уровне в 1,5—2 раза выше нормы при в/в введении гирудина скорость его инфузии должна составлять 0,02—0,05 мг/кг в час.
Показания к применению
Противопоказания к назначению
Дозы и способы применения
Дозы и способы применения должны быть индивидуализированы.
При ИМ рекомендуется уже в условиях оказания скорой помощи начинать (при отсутствии противопоказаний) с введения гепарина в/в в дозе 15 000-20 000 ЕД и продолжать в больничных условиях минимум 5-6 дней пидшкиряне (п / к) введение по 40 000 ЕД в сутки (по 5 000-10 000 ЕД каждые 4 ч.). Вводят препарат под контролем свертываемости крови, наблюдая, чтобы его время было в 2-2,5 раз выше нормы.
За 1-2 дня до отмены дозу гепарина постепенно снижают (на 5 000-2 500 ЕД при каждой инъекции без увеличения интервалов между введениями) С 3-4-го дня лечения присоединяют антагонисты витамина К (неодикумарин, фенилин, варфарин и др.). После отмены гепарина продолжают лечение антагонистами витамина К. Иногда переходят полностью на применение антагонистов витамина К после 3-4 дней введения гепарина.
Гепарин может вводиться также в виде капельных инфузий. При массивном тромбозе легочной артерии обычно вводят капельно в дозе 40 000-60 000 ЕД в течение 4-6 ч. с последующим в/м введением по 40 000 ЕД в сутки.
При периферических (особенно венозных) тромбозах вводят сначала 20 00030 000 ЕД гепарина в/в, затем по 60 000-80 000 ЕД в сутки (под контролем за коагулирующими свойствами крови). Применение гепарина обеспечивает улучшение состояния за счет непосредственного действия на тромб и развития коллатерального кровообращения, ограничения дальнейшего развития тромба и антиспастическое (что препятствует развитию резкого сужения просвета сосудов) действия.
Для профилактики тромбоэмболических осложнений обычно вводят гепарин в п/к жировую клетчатку в дозе 5 000 ЕД 1-2 раза в сутки до и после проведенных оперативных вмешательств. Действие его при однократном введении продолжается 12-14 ч.
При прямом переливании крови донору вводят в/в гепарин в дозе 7 50010 000 ЕД. Действие гепарина контролируют путем определения времени свертывания крови. После его введения наблюдаются значительное замедление рекальцификации плазмы (показателя интенсивности процесса свертывания крови), понижение толерантности к гепарину, удлинение тромбинового времени (показателя интенсивности процесса свертывания крови), резкое увеличение свободного гепарина (за счет введения антикоагулянта). Время свертывания крови определяют в течение первых 7 суток лечения не реже 1 раза в 2 дня, далее 1 раз в 3 дня. При использовании гепарина при оперативном лечении острой венозной или артериальной непроходимости (при тромбэктомии) время свертывания крови определяют в 1-й день послеоперационного периода не реже 2 раз, в 2-й и 3-й день - не реже 1 раза в сутки. При дробном введении гепарина пробы крови берут перед очередной инъекцией препарата.
Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения НМГ при беременности и в период лактации не проводилось, поэтому при беременности они не рекомендуются. Противопоказаны в первом триместре беременности, а также у беременных с пороками митрального клапана. Могут использоваться только по рекомендации врача для профилактики сосудистого тромбоза (ограниченный опыт применения).
Исследования на лабораторных животных не показали тератогенного или фетотоксичного эффекта. Однако клинические данные о проникновении НМГ через плацентарный барьер ограничены. Нельзя исключить повышенный риск аборта, а также развития осложнений в ходе лечения. НМГ не рекомендуются в период лактации или требуют прекращения вскармливания.
Побочные явления
Со стороны системы кроветворения и свертывания: тромбоцитопения 80 000-150 000/мкл (обычно исчезает в процессе дальнейшей терапии), кровотечения различной локализации (при применении высоких доз, например, мочевого пузыря, реже кровоизлияния в кору надпочечники), возможны кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, гематомы в местах введения, обратимая эозинофилия. Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой иммунной тромбоцитопении lt; 80 000/мкл, сочетающейся с артериальным и/или венозным тромбозом или тромбоэмболией (синдром белого тромба). В тяжелых случаях может развиться коагулопатия потребления (снижение уровня фибриногена). При затяжной тяжелой тромбоцитопении (число тромбоцитов менее 50 000/мкл) и связанных с ней геморрагических осложнениях может потребоваться отмена НМГ.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны эндокринной системы: у пациентов с почечной недостаточностью или сахарным диабетом в результате подавления синтеза альдостерона возможно развитие вторичного гипоальдостеронизма, сопровождающегося метаболическим ацидозом и гиперкалиемией.
Со стороны лабораторных показателей: повышение содержания свободных жирных кислот; ложное снижение уровня холестерина, ложное повышение содержания сахара в крови и ложные результаты бромсульфалеиновой пробы; повышение величины T3/T4.
Аллергические реакции: общие и местные проявления аллергических реакций: крапивница, зуд, одышка, бронхоспазм, ринит, слезотечение, повышение температуры тела, боли в конечностях, редко - анафилактический шок.
Местные реакции: на месте инъекции, особенно при нарушении техники введения, возможны местные мелкие кровоизлияния, подкожные гематомы, болезненность; в отдельных случаях - некрозы в месте введения (при этом следует немедленно прекратить введение препарата).
Прочие: головная боль, артериальная гипотония или гипертония, алопеция, остеопороз.
При тяжелых кровотечениях для нейтрализации антикоагулянтного эффекта гепарина можно использовать в/в введение протамина сульфата. Считается, что 1 мг протамина сульфат связывает 100 ед. гепарина. Соответственно, после внутривенного введения 5 000 ед. гепарина требуется ввести 50 мг протамина. В расчет следует принимать только гепарин, введенный в предшествующие 3-4 ч., так как период полувыведения гепарин равен примерно 60 мин. Больному, который получал инфузию гепарин со скоростью 1 250 ЕД/час, требуется примерно 30 мг протамина. Протамин следует вводить медленно (за 1-3 мин.), так как он может вызывать гипотензию и брадикардию. Для подтверждения нейтрализации гепарин целесообразно использовать определение АЧТВ.
Меры предосторожности и особые указания
НМГ являются взаимозаменяемыми, их вводят строго по инструкции. НМГ отличаются по способу производства, молекулярному весу и активности. В связи с этим не рекомендуется в ходе лечения заменять один препарат другим.
Следует применять под тщательным контролем врача. Нельзя вводить внутримышечно (ввиду опасности развития гематом)!
С большой осторожностью следует применять при состояних:
Пожилым пациентам препараты гепарина назначают в меньших дозах. При возникновении профузных кровотечений профилактика с помощью НМГ должна быть прекращена и выполнены исследования показателей свертывающей системы крови, которые нормализуются после отмены гепарина.
Прием пероральных антикоагулянтов и ингибиторов агрегации тромбоцитов должен быть прекращен не менее, чем за 5 дней до операции, поскольку эти препа - раты могут увеличивать риск интраоперационных и/или послеоперационных кровотечений.
С осторожностью назначают при тромбоцитопении и дефектах тромбоцитов. Риск тромбоцитопении обусловливает необходимость регулярного контроля число тромбоцитов в периферической крови (после первых и четвертых суток лечения и далее дважды в неделю). Следует учитывать возможность возникновения иммунноаллергической тромбоцитопении, которая проявляется между 5-21 днем. При снижении числа тромбоцитов на 30-50 % от исходной величины, при прогрессировании начального тромбоза в ходе терапии, при развитии нового тромбоза или дессиминиро- ванного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) следует немедленно отменить НМГ и назначить соответствующую терапию. В случае развития иммунноаллергической тромбоцитопении пациент должен быть информирован о том, что в дальнейшем ему противопоказана любая гепаринотерапия (в т. ч. НМГ, поскольку имеется перекрестная повышенная чувствительность). При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии у больных с вышеуказанными эффектами следует назначать рефлюдан (лепирудин, рекомбинантный гирудин). При подозрении на возможность развития реакций повышенной чувствительности рекомендуется ввести пробную дозу 500 ME. Введение препарата можно продолжать через 20-30 мин. только при отсутствии реакции на пробное введение.
Во время лечения требуется определение анти-Ха активности с помощью антиХа-анализа с использованием хромогенного белкового субстрата (во избежание передозировки и кровотечений). При уровне активности подавления фактора Ха более 1,5 МЕ/мл резко увеличивается риск кровотечения. Если этот показатель находится в пределах 0,2-0,4 МЕ/мл - сомнительно, что НМГ является причиной кровотечения. Основные тесты на свертывание, такие как АЧТВ, не годятся для контроля антикоагулянтного действия. Повышение дозы НМГ с целью увеличения АЧТВ может привести к передозировке и кровотечениям.
Возникшие уплотнения в местах инъекций исчезают через несколько дней. В случаях, когда требуется точный контроль антикоагулянтной терапии, например, при операциях с искусственными клапанами сердца, рекомендуется профилактика тромбозов с помощью цельного гепарина и одновременный контроль системы АЧТВ или тромбинового времени.
Основные недостатки гепарина как антикоагулянта перед НМГ
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Гепарин может вытеснять фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепины и билирубин из их связи с белками плазмы. При одновременном применении с базисными препаратами, например, с трициклическми антидепрессантами, в результате связывания препаратов друг с другом возможно общее снижение эффективности.
НМГ совместим с изотоническим раствором натрия хлорида (9 мг/мл) или изотоническим раствором глюкозы (50 мг/мл). Не допускается набирать другие лекарственные вещества в шприц из НМГ (с дигидроэрготаминрм - образуются соли и осадок).
Необходим тщательный врачебный контроль при одновременном применении медикаментов, которые повышают уровень калия в сыворотке крови.
Усиливают гипокоагуляцию пероральные антикоагулянты, антагонисты витамина K, фибринолитики и антиагрегантные препараты (например, дикумарол, ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, тиклопидин) - возможно развитие геморрагических осложнений. Как минимум за 5 дней перед операцией их необходимо отменить.
Если такой комбинации не удается избежать, НМГ следует применять под тщательным контролем за показателями свертывания крови. Декстран, фенилбутазон, ин- дометацин, сульфинпиразон, пробенецид, системные кортикостероиды и цитостатики, этакриновая кислота (в/в введение), пенициллин (в/в введение) могут потенцировать действие гепарина.
Одновременное использование с аскорбиновой кислотой, антигистаминными препаратами, сердечными гликозидами (дигоксин), никотиновой кислотой, тетрацик- линовыми антибиотиками, нитроглицерином (в/в) может приводить к снижению действия НМГ.
Новые направления в фармакологии препаратов группы гепарина
С 2003 года активно обсуждаются новые антитромботические препараты, которые разделяют на три категории. К первой категории относятся вещества, действующие на этапе запуска каскада коагуляции - препараты, взаимодействующие с комплексом тканевого фактора/фактора Vila или его компонентами - ингибитор пути тканевого фактора (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), и рекомбинантный антикоагулянтный белок нематод с2, (recombinant nematode anticoadulant protein c2, rNAPc2).
Ко второй относят такие, действующие на поздних этапах свертывания крови, а именно ингибиторы факторов IX, X, XI или их кофакторов - препараты, действующие на активированный фактор Х, - пентасахариды фондапаринукс и идрапаринукс, ингибирующие фактор Х с помощью антитромбина III, а также DX9065a, прямой ингибитор фактора Х. К последней категории отнесены ингибиторы тромбина (ксимелагатран).
В настоящее время активно внедряются в клиническую практику ксимелагатран, пентасахариды фондапаринукс и идрапаринукс.
Новый класс антикоагулянтов - специфические (прямые) антагонисты тромбина. Их потенциальные преимущества перед гепарином: селективная блокада тромбина, отсутствие активирующей действия на тромбоциты, а также отсутствие зависимости эффекта от АД III. Представители первого поколения прямых антагонистов тромбина (гирудина, гирулог) по данным рандомизированных исследований не обнаружили ощутимых преимуществ перед гепарином при лечении ОИМ. Могут быть полезны, когда гепарин вызывает тромбоцитопению.
Ксим ел агатран
Основным механизмом действия препарата является прямое ингибирование тромбина. Это пероральные пролекарство, имеющие активный метаболит мелагатран. Преимущества его в прямом ингибировании тромбина, что позволяет препарат инактивировать как свободный, так и связанный с фибрином тромбин. Отсутствуют пищевые или лекарственные взаимодействия, освобождает больного и врача от необходимости частого контроля уровня антикоагуляции и частой смены дозы. Препарат имеет быстрое начало действия, исключает необходимость в сопутствующем парентеральном введении антикоагулянтов в начале лечения. Обеспечивает определенную безопасность лечения отношении кровотечений.
Препарат быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, обладает биодоступностью 20 %, пик концентрации ксимелагатрана в крови определяется через 30 мин. и мелагатрана через 2 ч. Связывания с белками плазмы составляет 15 %. Период полувыведения равен 3 часам у добровольцев и 4-6 часам у пожилых. Выводится почками, не метаболизируется системой цитохрома Р450. Основной областью внедрения является лечение и профилактика тромбоэмболий. Попытка продолжить профилактику рецидива тромбозов ксимелагатраном больных после венозных тромбоэмболий была сделана в исследовании THRIVE III.
Фондапаринукс
Механизм действия фондапаринукса и мощного препарата этой группы идрапа- ринукса - специфическое ингибирование фактора Ха с помощью антитромбина III. Фондапаринукс и идрапаринукс имеют 100 % биодоступность при п/к введении, не метаболизируются и выводятся в основном с мочой, имеют линейный дозозависимый фармакокинетический профиль. В крови пик концентрации достигается через 1-3 ч.
Период полувыведения фондапаринукса составляет 13,5 ч. Не отмечено значительного связывания препаратов с другими белками крови или эндотелия. Фондапаринукс вводится 1 раз в день, идрапаринукс - 1 раз в неделю.
Сравнительная эффективность и безопасность фондапаринукса в лечении больных вторичные тромбоэмболии оценена в исследованиях группы MATISSE (эффективность и безопасность лечения фондопаринуксом и гепарина у больных острой ТЭЛА, подтвержденной при сканировании легких).
Идрапаринукс имеет большой период полувыведения, что позволяет вводить его один раз в неделю. Данная особенность делает препарат перспективным в клинической практике (доказано в рандомизированном открытом исследовании PERSIST, где сравнивали идрапаринукс и варфарин в профилактике рецидивов венозных тромбоэмболий), поскольку позволяет значительно упростить лечение больных.
Другие новые средства
Созданный рекомбинантный человеческий растворимый тромбомодулин получил название ART-123. Функцией тромбомодулина как природного антикоагулянта является активация протеина С, что ведет к инактивации фактора Vа и комплекса протромбиназы с уменьшением образования тромбина. ART-123 успешно ингибировал тромбообразование на модели животных. В исследовании 1 фазы этого препарата оценивали фармакокинетику, фармакодинамику и безопасность ART-123. При подкожном введении различных одноразовых доз биодоступность ART-123 составила 66-67 % и период полувыведения в плазме - 49,0-74,3 ч. До 50 % препарата, введенного в/в, выводится почками. Эффективная концентрация в крови сохраняется до 6 дней после однократной дозы в 0,45 мг/кг веса тела и 12 дней после двух доз по 0,30 мг/кг веса тела, введенных п/к с интервалом в 5 дней. Тяжелых побочных явлений при введении ART-123 не отмечено. ART-123 хорошо переносится и имеет длительный период полувыведения. Препарат рекомендован для дальнейшего изучения в клинических исследованиях второй и третьей фазы в профилактике тромбозов и тромбоэмболий в виде одноразовой п/к дозы 0,45 мг/кг или двух доз 0,3 мг/кг с ин - тервалом в 5 суток.
Историческая справка
Джей Маком Лин в 1922 г. открыл антикоагулянт гепарин (от греч. гепар - «печень», гепарин извлекался преимущественно из печени), который сначала стал лабораторным реактивом в предотвращении свертыванию при процедурах взятия крови.
В 1924 г. Массон начал ставить эксперименты над добровольцами для проверки антикоагуляционного эффекта гепарина.
В 1935 г. Маррей и Крафоорд независимо друг от друга начали первые клинические испытания гепарина как средства лечения послеоперационных тромбозов.
В 1949 г. выпущен препарат «Гепарин Шоаи», исследования которого были начаты в трех направлениях: систематическая профилактика тромбозов вен, лечение тромбозов вен и геморрагий. В 1966 г. создан «Кальципарин» - первый концентрированный гепарин, который использовался для подкожных инъекций, что позволило вводить его в меньших дозах и проводить коррекцию дозировки.
В 50-е годы прошлого столетия Маркивардт выделил в чистом виде гирудин, после определения химической структуры которого в восьмидесятые годы стало возможным промышленное производство на основе ДНК-рекомбинантного метода.
В 1971 г. Вижаи В. Каккаром доказана эффективность «Кальципарина» в слабых дозах (3 подкожных инъекции в день) для профилактики тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии.
В 1978 г. лаборатория Шоаи запатентовала фракцию гепарина, получившая название CY 216, - первый фракционный гепарин или гепарин с низким молекулярным весом (в среднем 4 500 дальтон, вместо 15 000 дальтон - молекулярного веса стандартного гепарина.
В 1985 г. получен официальное разрешение по допуску гепарина с низким молекулярным весом (надропарина кальция) как лекарственного препарата для профилактики послеоперационных тромбозов глубоких вен в практике общей хирургии.
Классификации группы гепарина
АТС классификация
В: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗА
В01А Антитромботические средства
В01АВ Группа гепарина
В01АВ01 Гепарин В01АВ02 Антитромбин III В01АВ04 Далтепарин В01АВ05 Эноксапарин В01АВ06 Надропарин В01АВ08 Ревипарин В01АВ11 Сулодексид В01АВ12 Цертопарин натрий
Классификация в зависимости от влияния на антитромбин III
- Зависимые от антитромбина III ингибиторы тромбина или косвенные ингибиторы тромбина:
п Обычный (стандартный, нефракционированный) гепарин. п Низкомолекулярные (фракционированный) гепарины (НМГ):
- ардепарин;
- дальтепарин;
- надропарин;
- парнапарин;
- ревинарин;
- сандопарин;
- тинзапарин;
- эноксапарин. п Сулодексид.
п Гепариноид данапароид.
- Независимые от антитромбина III ингибиторы тромбина или прямые (селективные, специфические) ингибиторы тромбина:
- гирудин (нативным и рекомбинантный);
- гируген;
- гирулог;
- бивалирудин. п Олигопептиды:
- РРАСК (D-Phenylalanine-1-propyl-l-arginyl-chloromethyl ketone);
- аргатробан;
- иногатран;
- новостан;
- тромстоп;
- ефегатран;
- DuP 714.
Фармакокинетика
Биодоступность гепарина при введении подкожно низкая, максимальная концентрация в крови (СШах) достигается через 2-4 ч.; Т1/2 составляет 1-2 ч. В плазме крови находится в связанном с белками состоянии. Связывается эндотелиальными клетками мононуклеарно-макрофагальной системы, концентрируется в печени и селезенке при ингаляционном способе введения поглощается альвеолярными макрофагами, эндотелием капилляров, больших кровеносных и лимфатических сосудов. Под влиянием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов гепарин десульфатируется. Десульфатированные молекулы под влиянием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты.
После внутривенного (в/в) введения гепарина в его элиминации различают две фазы - быструю и медленную. Во время быстрой фазы происходит связывание гепарина с мембранными рецепторами эндотелиальных клеток и макрофагов, где и начинается его частичная деполимеризация, десульфатирование. Небольшие фрагменты высвобождаются в кровоток, а затем частично разрушаются в печени под действием гепариназы или выводятся почками. Медленная фаза начинается, когда происходит насыщение всех клеточных рецепторов для гепарина. T1/2 обычного гепарина зависит от вводимой дозы. После в/в болюсного введения в дозе 25 ЕД/кг Т1/2 составляет примерно 30 мин., в дозе 100 ЕД/кг - 60 мин., в дозе 400 ЕД/кг - 150 мин.
Г епарин экскретируется почками в виде метаболитов и только при введении высоких доз возможна экскреция в неизмененном виде. Препарат не выводится при помощи гемодиализа. Гепарин плохо проникает через плаценту вследствие большого молекулярного веса, не выделяется с грудным молоком.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) имеют длительную антитромботическую активность. Период полувыведения в плазме крови (T1/2) НМГ после в/в введения колеблется от 1,5 до 4,5 ч., что позволяет назначать их 1 или 2 раза в сутки. Биодоступность большинства НМГ после глубокой подкожной инъекции составляет около 90 %. Клиренс работает медленнее и более равномерно, поскольку НМГ менее суль- фатированы и потому хуже связываются с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками. Выведение почками служит основным путем элиминации НМГ из организма. Период полувыведения этих гепаринов при почечной недостаточности значительно удлиняется.
Г ирудин является полипептидом, содержит 65 или 66 аминокислотных остатков, с молекулярной массой около 7 000 Д. Препарат является сильным и специфическим ингибитором тромбина, с которым быстро соединяется, образуя стабильный комплекс.
Фармакодинамика
Нефракционный гепарин (НФГ) связывается с антитромбином III, вызывает изменения в его молекуле и ускоряет соединение антитромбина III с сериновимы про - теазами системы коагуляции В результате блокируется тромбин, ферментативная активность факторов IX, X, XI, XII, плазмина и калликреина. Гепарин в результате кон- формационных изменений резко усиливает свою активность (примерно в 1000 раз), инактивирующим тромбин (IIa) и другие факторы свертывания, в первую очередь протромбиназы (Xa), а также IXa, XIa, XIIa, плазмин и калликреин.
Следствием нейтрализации тромбина является угнетение функции тромбоцитов, поскольку тромбин является мощным активатором их агрегации.
После завершения реакции гепарин высвобождается из комплекса «IIa + ATIII + гепарин» и может вновь использоваться организмом, а комплекс «IIa + AT III» удаляется с помощью эндотелиальной системы.
Тромболитическое действие гепарин не проявляет. Введение в кровь в малых дозах сопровождается незначительным и непостоянным повышением фибринолитической активности крови. Большие дозы вызывают, как правило, торможение фибринолиза.
Гепарин снижает вязкость крови, препятствует развитию гемостаза. Он также способен сорбироваться на поверхности эндотелиальных мембранах и мембранах форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд и препятствуя адгезии и агрегации тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов. Молекулы препарата, имеющие низкое сродство с антитромбином III, вызывают торможение гиперплазии гладких мышц, а также подавляют активацию липопротеинлипазы, препятствуя развитию атеросклероза. Гепарин имеет противоаллергический эффект: связывает некоторые компоненты системы комплемента и снижая его активность препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, серотонин. Угнетает активность гиалуронидазы, оказывает слабое сосудодилатирующее действие.
У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) гепарин (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) уменьшает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, острого инфаркта миокарда (ОИМ) и внезапной смерти. Снижает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших ИМ. В высоких дозах эффективен при эмболия легочных сосудов и венозном тромбозе, в малых - для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций.
Гепарин действует быстро, но относительно кратковременно при в/в введении свертывание крови замедляется почти сразу, при внутримышечном (в/м) - через 1530 мин., при подкожном введении - через 40-60 мин., после ингаляции максимальный эффект наблюдается через сутки; продолжительность антикоагуляционного эффекта, соответственно, составляет 4-5 ч., 6 ч., 8 ч., 1-2 недели, терапевтический эффект (предотвращение тромбообразования) сохраняется значительно дольше. Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может ограничить антитромбо- тический эффект гепарина.
Данные, касающиеся свойства и особенности применения гепаринов, сведены в табл. 1.
Таблица 1
Свойства и особенности применения группы гепаринов
|
Показник |
Гепарин |
|
|
Нефракционированный |
Низкомолекулярный |
|
|
Молекулярная масса |
15 000 дальтон |
4 000-6 000 дальтон |
|
Б иодоступность |
25-30 % |
90-95 % |
|
Период полувыведения |
1,5 ч. |
3 ч. |
|
Связывание с белками плазмы, эндотелием, макрофагами |
Значительно |
Незначительно |
|
Различия в индивидуальной чувствительности |
Значительно |
Незначительно |
|
Ингибирование факторов Ха/Па |
1/1 |
Около 3/1 |
|
Эфективный путь выведение |
Лечение - постоянно в/в Профилактика - п/к 2-3 раза в сутки |
Лечение - п/к 2 раза в сутки Профилактика - п/к 1-2 раза в сутки |
|
Лабораторный контроль подбора дозы |
Добиться увеличения АЧТВ в 1,5-2,5 раза |
В большинстве случаев нет необходимости |
|
Контроль за безопасностью лечения |
Количество тромбоцитов в крови |
Количество тромбоцитов в крови |
|
Осложнения |
Синдром отмены, тромбоцитопения, остеопороз |
Редко - тромбоцитопения, синдром отмены |
Препараты НМГ отличаются друг от друга не только по молекулярной массе, но и нейтрализующие активности отношении фактора Ха и тромбина (т. е. фактора Па), что мешает сравнению их антикоагулянтной активности. Доза НМГ часто выражается в условных единицах по соотношению активности против факторов Ха и Па. Тогда как у обычного гепарина это соотношение составляет 1:1, в НМГ оно колеблется от 4:1 до 2:1. Для международного стандарта НМГ активность против фактора Ха определена в 168 ЕД/мг, для активности против фактра 11а - в 68 ЕД/мг, т.е. соотношение между ними составляет 2,47:1 (табл. 2).
Таблиця 2
Сравнительная характеристика низкомолекулярных гепаринов
|
Препарат |
Молекулярная масса, Д |
Соотношение активности факторов Ха и Па |
Tl/2, мин. |
|
Ардепарин |
6200 |
2,0:1 |
200 |
|
Дальтепарин |
5000 |
2,0:1 |
119-139 |
|
Надропарин |
4500 |
3,2:1 |
132-162 |
|
Парнапарин |
5000 |
2,4:1 |
- |
|
Ревипарин |
4000 |
3,5:1 |
- |
|
Сандопарин |
6300 |
- |
- |
|
Тинзапарин |
4850 |
1,9:1 |
111 |
|
Эноксапарин |
4500 |
3,7:1 |
129-180 |
Примечание:
«-» - сведения в литературе отсутствуют.
Гирудин предотвращает всем эффектам тромбина - не только превращению фибриногена на фибрин, но и активации факторов V, VIII и XIII. Он также тормозит индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов. Гирудин - селективный индуктор тромбина, и в противоположность гликозаминогликанами не угнетает активности других серинових протеаз.
После подкожной (п/к) инъекции Гирудин быстро всасывается в кровь; удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) наблюдается уже через 30 мин., причем степень его зависит от дозы препарата. Через 30 мин. АЧТВ удлиняется примерно в 1,5 и 2 раза после п/к введения гирудина в дозах 0,2 и 0,4 мг/кг соответственно, а максимальное удлинение АЧТВ происходит между 3-м и 4-м часом. Через 8 ч. АЧТВ остается удлиненным, затем постепенно нормализуется к двадцати четырем часам. Желаемого удлинения АЧТВ в 1,7—1,9 раз по сравнению с нормальными значениями удавалось достичь при п/к введении гирудина в дозе 0,3— 0,5 мг/кг 2 или 3 раза в сутки.
Для поддержания АЧТВ на уровне в 1,5—2 раза выше нормы при в/в введении гирудина скорость его инфузии должна составлять 0,02—0,05 мг/кг в час.
Показания к применению
- Острая тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) (лечение).
- Нестабильная стенокардия (лечения).
- Тромбоз глубоких вен нижних конечностей (профилактика и лечение).
- ОИМ (дополнение к тромболитической терапии, профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском.
- Баллонная коронарная ангиопластика (профилактика реокклюзии в первые часы или сутки).
- Транзиторное нарушение мозгового кровообращения (лечение в случае неэффективности ацетилсалициловой кислоты).
- Острый тромбоэмболический инсульт кардиогенного происхождения (лечение, например, больного с фибрилляцией предсердий или протезами клапанов сердца).
- Другие артериальные и венозные тромбозы (лечение и профилактика).
- Фибрилляция предсердий (в т. ч. сопровождающаюся эмболизацией).
- Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС)-синдром.
- Профилактика и терапия микротромбообразования и нарушения микроциркуляции.
- Тромбоз почечных вен.
- Г емолитико-уремический синдром.
- Недостаточность митрального клапана (профилактика тромбообразования).
- Г ломерулонефрит, вовчаночний нефрит.
- Профилактика свертывания крови во время операций по использованием экстракорпоральных методов кровообращения, при проведении гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа, цитофереза, форсированного диуреза, при промывании венозных катетеров.
Противопоказания к назначению
- Известная повышенная чувствительность к НМГ, производным гепарина или компонентам препарата.
- Нарушения в системе свертывания, гипокоагуляция, геморрагический диатез, например, гемофилия, пурпура, тромбоцитопения, повышенная проницаемость капилляров (за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином).
- Геморрагический инсульт, энцефаломаляция, травмы центральной нервной системы (ЦНС), острые внутричерепные кровотечения, аневризмы артерий головного мозга, оперативные вмешательства на ЦНС, спинальная и эпидуральная пункции.
- Офтальмологические операции, кровоизлияния в стекловидное тело, ретинопатия при сахарном диабете.
- Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, желудочно-кишечные кровотечения, рак органов брюшной полости.
- Легочные кровотечения, активный туберкулез.
- Тяжелые заболевания печени или поджелудочной железы.
- Тяжелые заболевания почек или почечные кровотечения.
- Неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия (диастолическое давление выше 105 мм рт. ст.).
- Бактериальный (септический) эндокардит.
- Угрожающий аборт.
- Беременность (I триместр).
- Симпатическая блокада, одновременное применение местной анестезии (при лечении острого тромбоза глубоких вен).
- Остро развившаяся аневризма (выпячивание стенки) сердца, венозные гангрены.
Дозы и способы применения
Дозы и способы применения должны быть индивидуализированы.
При ИМ рекомендуется уже в условиях оказания скорой помощи начинать (при отсутствии противопоказаний) с введения гепарина в/в в дозе 15 000-20 000 ЕД и продолжать в больничных условиях минимум 5-6 дней пидшкиряне (п / к) введение по 40 000 ЕД в сутки (по 5 000-10 000 ЕД каждые 4 ч.). Вводят препарат под контролем свертываемости крови, наблюдая, чтобы его время было в 2-2,5 раз выше нормы.
За 1-2 дня до отмены дозу гепарина постепенно снижают (на 5 000-2 500 ЕД при каждой инъекции без увеличения интервалов между введениями) С 3-4-го дня лечения присоединяют антагонисты витамина К (неодикумарин, фенилин, варфарин и др.). После отмены гепарина продолжают лечение антагонистами витамина К. Иногда переходят полностью на применение антагонистов витамина К после 3-4 дней введения гепарина.
Гепарин может вводиться также в виде капельных инфузий. При массивном тромбозе легочной артерии обычно вводят капельно в дозе 40 000-60 000 ЕД в течение 4-6 ч. с последующим в/м введением по 40 000 ЕД в сутки.
При периферических (особенно венозных) тромбозах вводят сначала 20 00030 000 ЕД гепарина в/в, затем по 60 000-80 000 ЕД в сутки (под контролем за коагулирующими свойствами крови). Применение гепарина обеспечивает улучшение состояния за счет непосредственного действия на тромб и развития коллатерального кровообращения, ограничения дальнейшего развития тромба и антиспастическое (что препятствует развитию резкого сужения просвета сосудов) действия.
Для профилактики тромбоэмболических осложнений обычно вводят гепарин в п/к жировую клетчатку в дозе 5 000 ЕД 1-2 раза в сутки до и после проведенных оперативных вмешательств. Действие его при однократном введении продолжается 12-14 ч.
При прямом переливании крови донору вводят в/в гепарин в дозе 7 50010 000 ЕД. Действие гепарина контролируют путем определения времени свертывания крови. После его введения наблюдаются значительное замедление рекальцификации плазмы (показателя интенсивности процесса свертывания крови), понижение толерантности к гепарину, удлинение тромбинового времени (показателя интенсивности процесса свертывания крови), резкое увеличение свободного гепарина (за счет введения антикоагулянта). Время свертывания крови определяют в течение первых 7 суток лечения не реже 1 раза в 2 дня, далее 1 раз в 3 дня. При использовании гепарина при оперативном лечении острой венозной или артериальной непроходимости (при тромбэктомии) время свертывания крови определяют в 1-й день послеоперационного периода не реже 2 раз, в 2-й и 3-й день - не реже 1 раза в сутки. При дробном введении гепарина пробы крови берут перед очередной инъекцией препарата.
Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения НМГ при беременности и в период лактации не проводилось, поэтому при беременности они не рекомендуются. Противопоказаны в первом триместре беременности, а также у беременных с пороками митрального клапана. Могут использоваться только по рекомендации врача для профилактики сосудистого тромбоза (ограниченный опыт применения).
Исследования на лабораторных животных не показали тератогенного или фетотоксичного эффекта. Однако клинические данные о проникновении НМГ через плацентарный барьер ограничены. Нельзя исключить повышенный риск аборта, а также развития осложнений в ходе лечения. НМГ не рекомендуются в период лактации или требуют прекращения вскармливания.
Побочные явления
Со стороны системы кроветворения и свертывания: тромбоцитопения 80 000-150 000/мкл (обычно исчезает в процессе дальнейшей терапии), кровотечения различной локализации (при применении высоких доз, например, мочевого пузыря, реже кровоизлияния в кору надпочечники), возможны кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, гематомы в местах введения, обратимая эозинофилия. Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой иммунной тромбоцитопении lt; 80 000/мкл, сочетающейся с артериальным и/или венозным тромбозом или тромбоэмболией (синдром белого тромба). В тяжелых случаях может развиться коагулопатия потребления (снижение уровня фибриногена). При затяжной тяжелой тромбоцитопении (число тромбоцитов менее 50 000/мкл) и связанных с ней геморрагических осложнениях может потребоваться отмена НМГ.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны эндокринной системы: у пациентов с почечной недостаточностью или сахарным диабетом в результате подавления синтеза альдостерона возможно развитие вторичного гипоальдостеронизма, сопровождающегося метаболическим ацидозом и гиперкалиемией.
Со стороны лабораторных показателей: повышение содержания свободных жирных кислот; ложное снижение уровня холестерина, ложное повышение содержания сахара в крови и ложные результаты бромсульфалеиновой пробы; повышение величины T3/T4.
Аллергические реакции: общие и местные проявления аллергических реакций: крапивница, зуд, одышка, бронхоспазм, ринит, слезотечение, повышение температуры тела, боли в конечностях, редко - анафилактический шок.
Местные реакции: на месте инъекции, особенно при нарушении техники введения, возможны местные мелкие кровоизлияния, подкожные гематомы, болезненность; в отдельных случаях - некрозы в месте введения (при этом следует немедленно прекратить введение препарата).
Прочие: головная боль, артериальная гипотония или гипертония, алопеция, остеопороз.
При тяжелых кровотечениях для нейтрализации антикоагулянтного эффекта гепарина можно использовать в/в введение протамина сульфата. Считается, что 1 мг протамина сульфат связывает 100 ед. гепарина. Соответственно, после внутривенного введения 5 000 ед. гепарина требуется ввести 50 мг протамина. В расчет следует принимать только гепарин, введенный в предшествующие 3-4 ч., так как период полувыведения гепарин равен примерно 60 мин. Больному, который получал инфузию гепарин со скоростью 1 250 ЕД/час, требуется примерно 30 мг протамина. Протамин следует вводить медленно (за 1-3 мин.), так как он может вызывать гипотензию и брадикардию. Для подтверждения нейтрализации гепарин целесообразно использовать определение АЧТВ.
Меры предосторожности и особые указания
НМГ являются взаимозаменяемыми, их вводят строго по инструкции. НМГ отличаются по способу производства, молекулярному весу и активности. В связи с этим не рекомендуется в ходе лечения заменять один препарат другим.
Следует применять под тщательным контролем врача. Нельзя вводить внутримышечно (ввиду опасности развития гематом)!
С большой осторожностью следует применять при состояних:
- гипокоагуляционных состояниях, геморрагиях, потенциальном риске развития кровотечения;
- язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе;
- нарушениях мозгового кровообращения по ишемическому типу;
- недавней травме или оперативном вмешательстве на мозге;
- неконтролируемой артериальной гипертонии (в ходе лечения необходимо проводить мониторинг артериального давления (АД);
- тромбозе церебральных сосудов;
- заболеваниях почек, печени, поджелудочной железы с нарушением функций;
- вмешательствах на предстательной железе;
- внутримышечных инъекциях, спинномозговой пункции, спинномозговой/ эпидуральной анестезии, пункции органов (следует воздерживаться от проведения этих манипуляций);
- сахарном диабете;
- при гипертонической или диабетической ретинопатии;
- одновременном использовании с пероральными антикоагулянтами;
- неврологических или офтальмологических операциях;
- раннем послеоперационном периоде;
- у женщин старше 60 лет (риск развития кровотечения на фоне гепарина увеличивается);
- в течение 36 ч. после родов.
Пожилым пациентам препараты гепарина назначают в меньших дозах. При возникновении профузных кровотечений профилактика с помощью НМГ должна быть прекращена и выполнены исследования показателей свертывающей системы крови, которые нормализуются после отмены гепарина.
Прием пероральных антикоагулянтов и ингибиторов агрегации тромбоцитов должен быть прекращен не менее, чем за 5 дней до операции, поскольку эти препа - раты могут увеличивать риск интраоперационных и/или послеоперационных кровотечений.
С осторожностью назначают при тромбоцитопении и дефектах тромбоцитов. Риск тромбоцитопении обусловливает необходимость регулярного контроля число тромбоцитов в периферической крови (после первых и четвертых суток лечения и далее дважды в неделю). Следует учитывать возможность возникновения иммунноаллергической тромбоцитопении, которая проявляется между 5-21 днем. При снижении числа тромбоцитов на 30-50 % от исходной величины, при прогрессировании начального тромбоза в ходе терапии, при развитии нового тромбоза или дессиминиро- ванного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) следует немедленно отменить НМГ и назначить соответствующую терапию. В случае развития иммунноаллергической тромбоцитопении пациент должен быть информирован о том, что в дальнейшем ему противопоказана любая гепаринотерапия (в т. ч. НМГ, поскольку имеется перекрестная повышенная чувствительность). При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии у больных с вышеуказанными эффектами следует назначать рефлюдан (лепирудин, рекомбинантный гирудин). При подозрении на возможность развития реакций повышенной чувствительности рекомендуется ввести пробную дозу 500 ME. Введение препарата можно продолжать через 20-30 мин. только при отсутствии реакции на пробное введение.
Во время лечения требуется определение анти-Ха активности с помощью антиХа-анализа с использованием хромогенного белкового субстрата (во избежание передозировки и кровотечений). При уровне активности подавления фактора Ха более 1,5 МЕ/мл резко увеличивается риск кровотечения. Если этот показатель находится в пределах 0,2-0,4 МЕ/мл - сомнительно, что НМГ является причиной кровотечения. Основные тесты на свертывание, такие как АЧТВ, не годятся для контроля антикоагулянтного действия. Повышение дозы НМГ с целью увеличения АЧТВ может привести к передозировке и кровотечениям.
Возникшие уплотнения в местах инъекций исчезают через несколько дней. В случаях, когда требуется точный контроль антикоагулянтной терапии, например, при операциях с искусственными клапанами сердца, рекомендуется профилактика тромбозов с помощью цельного гепарина и одновременный контроль системы АЧТВ или тромбинового времени.
Основные недостатки гепарина как антикоагулянта перед НМГ
- Отсутствие достоверной прямой связи между величиной дозы и выраженностью эффекта.
- Необходимость частых повторных определений показателей гемостаза.
- Отсутствие клинически значимого действия на тромбин, связанный с тромбом.
- Зависимость эффекта от активности антитромбина III в плазме крови.
- Возможность развития послеоперационных кровотечений.
- Реакции повышенной чувствительности, в которых гепарин играет роль аллергена.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Гепарин может вытеснять фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепины и билирубин из их связи с белками плазмы. При одновременном применении с базисными препаратами, например, с трициклическми антидепрессантами, в результате связывания препаратов друг с другом возможно общее снижение эффективности.
НМГ совместим с изотоническим раствором натрия хлорида (9 мг/мл) или изотоническим раствором глюкозы (50 мг/мл). Не допускается набирать другие лекарственные вещества в шприц из НМГ (с дигидроэрготаминрм - образуются соли и осадок).
Необходим тщательный врачебный контроль при одновременном применении медикаментов, которые повышают уровень калия в сыворотке крови.
Усиливают гипокоагуляцию пероральные антикоагулянты, антагонисты витамина K, фибринолитики и антиагрегантные препараты (например, дикумарол, ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, тиклопидин) - возможно развитие геморрагических осложнений. Как минимум за 5 дней перед операцией их необходимо отменить.
Если такой комбинации не удается избежать, НМГ следует применять под тщательным контролем за показателями свертывания крови. Декстран, фенилбутазон, ин- дометацин, сульфинпиразон, пробенецид, системные кортикостероиды и цитостатики, этакриновая кислота (в/в введение), пенициллин (в/в введение) могут потенцировать действие гепарина.
Одновременное использование с аскорбиновой кислотой, антигистаминными препаратами, сердечными гликозидами (дигоксин), никотиновой кислотой, тетрацик- линовыми антибиотиками, нитроглицерином (в/в) может приводить к снижению действия НМГ.
Новые направления в фармакологии препаратов группы гепарина
С 2003 года активно обсуждаются новые антитромботические препараты, которые разделяют на три категории. К первой категории относятся вещества, действующие на этапе запуска каскада коагуляции - препараты, взаимодействующие с комплексом тканевого фактора/фактора Vila или его компонентами - ингибитор пути тканевого фактора (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), и рекомбинантный антикоагулянтный белок нематод с2, (recombinant nematode anticoadulant protein c2, rNAPc2).
Ко второй относят такие, действующие на поздних этапах свертывания крови, а именно ингибиторы факторов IX, X, XI или их кофакторов - препараты, действующие на активированный фактор Х, - пентасахариды фондапаринукс и идрапаринукс, ингибирующие фактор Х с помощью антитромбина III, а также DX9065a, прямой ингибитор фактора Х. К последней категории отнесены ингибиторы тромбина (ксимелагатран).
В настоящее время активно внедряются в клиническую практику ксимелагатран, пентасахариды фондапаринукс и идрапаринукс.
Новый класс антикоагулянтов - специфические (прямые) антагонисты тромбина. Их потенциальные преимущества перед гепарином: селективная блокада тромбина, отсутствие активирующей действия на тромбоциты, а также отсутствие зависимости эффекта от АД III. Представители первого поколения прямых антагонистов тромбина (гирудина, гирулог) по данным рандомизированных исследований не обнаружили ощутимых преимуществ перед гепарином при лечении ОИМ. Могут быть полезны, когда гепарин вызывает тромбоцитопению.
Ксим ел агатран
Основным механизмом действия препарата является прямое ингибирование тромбина. Это пероральные пролекарство, имеющие активный метаболит мелагатран. Преимущества его в прямом ингибировании тромбина, что позволяет препарат инактивировать как свободный, так и связанный с фибрином тромбин. Отсутствуют пищевые или лекарственные взаимодействия, освобождает больного и врача от необходимости частого контроля уровня антикоагуляции и частой смены дозы. Препарат имеет быстрое начало действия, исключает необходимость в сопутствующем парентеральном введении антикоагулянтов в начале лечения. Обеспечивает определенную безопасность лечения отношении кровотечений.
Препарат быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, обладает биодоступностью 20 %, пик концентрации ксимелагатрана в крови определяется через 30 мин. и мелагатрана через 2 ч. Связывания с белками плазмы составляет 15 %. Период полувыведения равен 3 часам у добровольцев и 4-6 часам у пожилых. Выводится почками, не метаболизируется системой цитохрома Р450. Основной областью внедрения является лечение и профилактика тромбоэмболий. Попытка продолжить профилактику рецидива тромбозов ксимелагатраном больных после венозных тромбоэмболий была сделана в исследовании THRIVE III.
Фондапаринукс
Механизм действия фондапаринукса и мощного препарата этой группы идрапа- ринукса - специфическое ингибирование фактора Ха с помощью антитромбина III. Фондапаринукс и идрапаринукс имеют 100 % биодоступность при п/к введении, не метаболизируются и выводятся в основном с мочой, имеют линейный дозозависимый фармакокинетический профиль. В крови пик концентрации достигается через 1-3 ч.
Период полувыведения фондапаринукса составляет 13,5 ч. Не отмечено значительного связывания препаратов с другими белками крови или эндотелия. Фондапаринукс вводится 1 раз в день, идрапаринукс - 1 раз в неделю.
Сравнительная эффективность и безопасность фондапаринукса в лечении больных вторичные тромбоэмболии оценена в исследованиях группы MATISSE (эффективность и безопасность лечения фондопаринуксом и гепарина у больных острой ТЭЛА, подтвержденной при сканировании легких).
Идрапаринукс имеет большой период полувыведения, что позволяет вводить его один раз в неделю. Данная особенность делает препарат перспективным в клинической практике (доказано в рандомизированном открытом исследовании PERSIST, где сравнивали идрапаринукс и варфарин в профилактике рецидивов венозных тромбоэмболий), поскольку позволяет значительно упростить лечение больных.
Другие новые средства
Созданный рекомбинантный человеческий растворимый тромбомодулин получил название ART-123. Функцией тромбомодулина как природного антикоагулянта является активация протеина С, что ведет к инактивации фактора Vа и комплекса протромбиназы с уменьшением образования тромбина. ART-123 успешно ингибировал тромбообразование на модели животных. В исследовании 1 фазы этого препарата оценивали фармакокинетику, фармакодинамику и безопасность ART-123. При подкожном введении различных одноразовых доз биодоступность ART-123 составила 66-67 % и период полувыведения в плазме - 49,0-74,3 ч. До 50 % препарата, введенного в/в, выводится почками. Эффективная концентрация в крови сохраняется до 6 дней после однократной дозы в 0,45 мг/кг веса тела и 12 дней после двух доз по 0,30 мг/кг веса тела, введенных п/к с интервалом в 5 дней. Тяжелых побочных явлений при введении ART-123 не отмечено. ART-123 хорошо переносится и имеет длительный период полувыведения. Препарат рекомендован для дальнейшего изучения в клинических исследованиях второй и третьей фазы в профилактике тромбозов и тромбоэмболий в виде одноразовой п/к дозы 0,45 мг/кг или двух доз 0,3 мг/кг с ин - тервалом в 5 суток.