В03. АНТИАНЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
В03А. ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА
Физиологическая роль железа в организме человека
Основной функцией железа в организме является перенос кислорода и участие в окислительно-восстановительных процессах (с помощью десятков железосодержащих ферментов). Железо входит в состав гемоглобина, миоглобина, цитохромов. Кроме эритроцитов, много железа находится в клетках мозга. Железо играет важную роль в процессах выделения энергии, в ферментативных реакциях, в обеспечении иммунных функций, в метаболизме холестерина.
В организм человека железо поступает алиментарным путем. Пищевые продукты животного происхождения содержат железо в легко усваиваемой форме. Некоторые растительные продукты также богаты железом, однако его усвоение организ - мом происходит труднее. Считается, что организм усваивает до 35 % «животного» железа. Больше всего его в говядине, говяжьей печени, рыбе (тунец), тыкве, устрицах, овсяной крупе, какао, горохе, листовой зелени, пивных дрожжах, инжире и изюме.
В организме взрослого человека содержится около 3-5 г железа; 2/3 его входит в состав гемоглобина. Оптимальная интенсивность поступления железа в организм человека составляет 10-20 мг/сут. Дефицит железа может развиться, если поступление в организм будет менее 1 мг/сут. Порог токсичности железа для человека составляет 200 мг/сут.
Классификации препаратов железа АТС классификация
В: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗ В03 Антианемические средства В03А Препараты железа
В02АА Железа 2 + препараты для перорального назначения В03АА02 Железа фумарат В03АА03 Железа глюконат В03АА07 Железа сульфат
В03АВ Железа 3 + препараты для перорального назначения В03АВ05 Железа полиизомальтозат В03АВ09 Железа протеинсукцинилат
В03АС Железа 3 + препараты для парентерального назначения
В03АС01 Декстриферон
В03АС02 Железа оксида сахарин
В03АС06 Железа 3 + гидроксид декстран
В03АД Препараты железа в комбинации с фолиевой кислотой
В03АД02 Железа фумарат в комбинации с фолиевой кислотой В03АД04 Декстриферон
В03АЕ Препараты железа в комбинации с другими препаратами В03АЕ01 Препараты железа в комбинации с витамином В12 и фолиевой кислотой В03АЕ03 Препараты железа в комбинации с поливитаминами В02АЕ10 Препараты железа в комбинации с другими препаратами
Классификация по химической структуре
В клинической практике используют также классификацию препаратов железа по химической структуре:
- Соли железа (двухвалентного - чаще, и трехвалентного - очень редко):
° сульфат (ферроплекс, феррокаль, ферроградумет, тардиферон, сорбифер);
° глюконат (ферронал);
° хлорид (гемофер);
° фумарат (хеферол); п аскорбинат;
° лактат.
- Комплексы трехвалентного железа с белками и сахарами (комплекс полимальтозы с гидроксидом железа - мальтофер, ферлатум, феррум лек).
- Комбинированные препараты:
п с солями меди и марганца - тотема;
п с фолиевой кислотой - гино-тардиферон, ферро-фольгамма;
° с аскорбиновой кислотой - сорбифер-дурулес, ферроплекс.
Классификация по способу введения препаратов железа
- Препараты железа для приема внутрь.
- Препараты железа для парентерального введения (комплекс декстрана с гидроксидом железа (III).
Фармакокинетика
Обмен железа в организме человека включает следующие процессы:
- Всасывание в кишечнике
Железо абсорбируется преимущественно в двенадцатиперстной и проксимальных отделах тощей кишки. В кишечнике человека из пищи всасывается примерно 12 мг железа в сутки. Степень абсорбции железа зависит как от его количества в потребляемой пище, так и от биодоступности.
- Транспорт к тканям (трансферрин)
Обмен железа между тканевыми депо осуществляется специфическим переносчиком - плазматическим белком трансферрином, который является JЗ-глобулином, синтезирующимся в печени. В норме концентрация трансферрина в плазме составляет 250 мг/дл, что позволяет плазме связывать 250-400 мг железа на 100 мл. Это так называемая общая железосвязывающая способность сыворотки (ЖССС). В норме трансферрин насыщен железом на 20-45 %.
- Утилизация тканями (миоглобин, гем, негемовые ферменты)
Чем выше насыщение трансферрина железом, тем выше утилизация железа тканями.
- Депонирование (ферритин, гемосидерин)
В молекуле ферритина железо локализируется внутри протеиновой оболочки (апоферритина), которая может поглощать Fe2+ и окислять его до Fe3+. Синтез апо- ферритина стимулируется железом. В норме концентрация ферритина в сыворотке тесно коррелирует с его запасами в депо, при этом концентрация ферритина, равная 1 мкг/л, соответствует 10 мкг железа в депо. Гемосидерин является деградированной формой ферритина, в которой молекула теряет часть протеиновой оболочки и денатурируется. Большая часть депонированного железа находится в виде ферритина, однако, по мере увеличения его количества увеличивается его часть в виде гемоси- дерина.
- Экскреция и потери
Физиологические потери железа с мочой, потом, калом, кожей, волосами, ногтями не зависят от пола и составляют 1-2 мг/сут.; у женщин с метроррагиями - 23 мг/сут. Суточная потребность в железе для мужчин составляет 10 мг, для женщин - 20 мг, в период беременности, родов, лактации суточная потребность увеличивается до 30 мг.
Эффекты применения препаратов железа
Эффекты применения препаратов железа оцениваются по показателям гемограммы:
- ретикулоцитоз (максимальный в первую неделю) - показатель стимуляции железом эритроидного ростка красного костного мозга;
- увеличение количества эритроцитов;
- повышение уровня гемоглобина крови;
- увеличение цветного показателя крови.
Показания к применению
- Железодефицитная анемия (ЖДА):
° снижение железа сыворотки крови меньше 14,3 мкмоль/л;
° снижение гемоглобина менее 100 г/л;
° эритроцитов менее 4,0x10 /л.
- Острые и хронические тяжелые инфекционные заболевания (большой расход железа на нейтрализацию токсинов, фиксацию железа в области воспаления, фагоцитоз железа).
Особенности применения
Существует два показателя при выборе дозы (табл. 1) препарата: общее содержание соли железа и содержание свободного железа. Например, гемостимулин содержит 240 мг соли железа, а свободного железа - только 50 мг; ферроплекс - 50 мг соли, свободного железа - 10 мг. При назначении препаратов железа доза рассчитывается не по солевому составу, а по содержаниею свободного железа.
Минимальная суточная доза свободного железа должна составлять не менее 100 мг. Оптимальной суточной дозой является 150-200 мг. Оптимальная доза хорошо переносится, можно увеличить ее до 300-400 мг (максимальная пероральная доза). Дальнейшее увеличение дозы к положительному эффекту не приводит, поскольку всасывание не увеличивается. Терапевтический диапазон доз железа составляет 100— 400 мг. Выбор зависит от индивидуальной переносимости железа, тяжести анемии. Обычно суточная доза делится на 3-4 приема. При назначении высоких доз (более 200 мг) целесообразно делить их на 6-8 приемов, поскольку считается, что переносимость высоких доз улучшается при дробном приеме. Чтобы улучшить переносимость и улучшить всасывание препаратов железа, за час до приема препаратов железа рекомендуется принимать панкреатин, фестал и другие ферментные препараты. Если при приеме железа до еды появляются диспепсические расстройства, его можно назначать через 2 часа после еды.
Лечение железодефицитных анемий всегда начинают с приема железа. Только при особых показаниях переводят на парентеральный прием. Результаты лечения оценивают по изменению содержания ретикулоцитов. Считается, что ретикулоцитар- ный криз появляется на 3-7 сутки от начала лечения препаратами железа. Содержание ретикулоцитов может при этом возрастать до 10-20 %о. Максимальная ретикуло- цитарная реакция наступает на 7-10 сутки от начала лечения. При правильном лечении прирост гемоглобина начинается с 5 суток. Отсутствие прироста в течение этого периода не свидетельствует о плохом усвоении. Нормальным считается прирост гемоглобина 1 % в сутки, или на 0,15 г/сут. Восстановление нормального уровня гемоглобина при правильном лечении должно состояться до 3-6 недель от его начала, а полная нормализация происходит через 2-3 месяца. Восстановление запаса железа наступает на 4-6 месяц от начала лечения, а курс лечения железодефицитной анемии должен составлять не менее 4-6 месяцев.
Если в течение месяца гемоглобин не имеет тенденции к восстановлению, надо проанализировать всю тактику лечения и сделать выводы.
После проведения курса лечения препаратами железа рекомендуют для закрепления эффекта повторять курсы 2-3 раза через полгода. В целом, процесс лечения анемии составляет около 2 лет.
Таблица 1
Препараты железа для энтерального использования
Соль железа |
Моно препараты |
Доза, мг |
Комплексные препараты |
||
Название |
Состав |
Доза железа, мг |
|||
Сульфат железа |
Ферро- градумет |
80 |
Ферроплекс |
+ витамин С |
10 |
Гемофер пролонгатум |
105 |
Сорбифер дурулес |
100 |
||
|
|
Актиферин (капсулы, капли, сироп) |
+ серин |
35 |
|
|
|
Ферумаксин (сироп) |
|
26,9/5 мл |
|
|
|
Тардиферон |
+ витамин С + мукопротеаза |
80 |
|
|
|
Гинотардиферон |
+ витамин С + мукопротеаза + фолиевая кислота |
80 |
|
|
|
Фенотек |
+ витамин С + никотинамид + витамини группы В + пантотеновая кислота |
150 мг FeSO4 |
|
|
|
Фенюльс |
+ витамин С + никотинамид + витамини группы В |
45 |
|
Карбонат железа |
|
|
Глобиген (капсулы) |
+ фолиевая кислота + В12, токоферол + натрия селенит + цинка сульфат |
100 |
Хлорид железа |
Гемофер (капли) |
45 мг/мл |
|
|
|
Железа амонийного цитрат |
|
|
Гемоферон |
+ фолиевая кислота + В12 |
42 мг/5 мл |
|
|
Ранферон-12 (эликсир) |
+ фолиевая кислота + В12, спирт этиловый |
42 мг/5 мл |
|
Фумарат железа |
|
|
Ранферон-12 (капсулы) |
+ витамин С, В12 + фолиевая кислота + сульфат цинка |
100 |
|
|
|
Гемсинерал ТД |
+ В12 + фолиевая кислота |
66 мг |
|
|
|
Глобирон Н (капсулы) |
+ фолиевая кислота + В12, +Вб + докузат натрия |
100 |
Глюконат железа |
|
|
Тотема (ампулы, per os) |
+ меди глюконат + марганца глюконат |
50 |
Гидрооксид железа полималь- тозный комплекс |
Глобирон Глобиген Мальтофер |
сироп 10 мг/мл |
Биофер Мальтофер-фол |
+ фолиевая кислота |
100 |
Мальтофер капли |
50 мг/мл |
|
|
|
Противопоказания к назначению препаратов железа
Абсолютные противопоказания:
- Любая аллергическая реакция на прием препаратов железа (слабость, лихорадка, артралгия, сыпь, увеличение лимфоузлов).
- Повышенное содержание железа в организме (гемолитическая анемия, гемохроматоз).
- Нарушение усвоения железа - псевдожелезодефицит (апластическая анемия вследствие отравления свинцом, гипотиреоз, врожденная аномалия конституции и др.).
- Анемии, вызванные дефицитом витамина В12 (анемия Адиссона-Бирмера).
- Гемобластозы.
Относительные противопоказания:
- Заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, энтерит).
- Хронические заболевания печени и почек.
- Хронические воспалительные заболевания.
Возможное побочное действие и симптомы передозировки
Аллергические реакции.
Осложнения, вызванные приемом препаратов железа, зачастую связаны с передозировкой и делятся на:
- Острые:
° Связанные с энтеральным приемом:
- диспепсические расстройства (тошнота, рвота, запоры);
- коллаптоидное состояние (изменение проницаемости тканей при введении больших доз железа);
- коматозные состояния и смерть (особенно у детей);
- некроз слизистой оболочки кишечника при однократном назначении больших доз железа перорально;
- ацидоз;
- поражения печени.
° Связанные с парентеральным приемом:
- аллергические реакции: чаще лихорадка, флебиты, лимфаденит, возможны генерализованные реакции, вплоть до анафилактического шока; отмечаются, главным образом, при использовании декстран железа; саха- рат железа не вызывает анафилактические реакции (DIAR - декстран- индуцированные анафилактические реакции), поскольку не содержит декстран;
- боли за грудиной (массивное поступление железа в органы кроветворения).
- покраснение шеи и лица;
- депигментация кожи при длительном применении;
- АВ-блокады.
- Хронические: возникают при длительном чрезмерном введении железа - гемохроматоз (отложение железа в органах и тканях, прежде всего в печени и поджелудочной железе (фиброз, диабет)).
При первых признаках острого или хронического отравления препаратами железа, необходимо прекратить введение препарата, а также назначить средства, которые выводят железо - катацин кальция, дисферал, дефероксамин.
Взаимодействие с другими веществами и лекарственными препаратами
Абсорбцию железа тормозят: танины, содержащиеся в чае, карбонаты, оксалаты, фосфаты, етилендиаминтетрауксусная кислота (применяется как консервант). Такой же эффект при приеме вызывают препараты: магния, кальция, гидрооксида алюминия (антацид - снижает секрецию желудочного сока, который необходим для всасывания железа), а также антибиотики некоторых групп: тетрациклин, левомицетин и D-пени- циламин (образуют комплексные соединения, уменьшающие всасывание и антибиотиков и железа).
Аскорбиновая, лимонная, янтарная, яблочная кислоты, фруктоза, цистеин, сорбит, никотинамид усиливают всасывание железа.