Фолацин, фолиевая кислота (витамин В9, Вс)


Фолиевая (птероилглутаминовая) кислота (фолацин) в зависимости от вида животных или штамма бактерий, нуждающихся для нормального роста в присутствии этого пищевого фактора, называлась по-разному: фактор роста L. casei; витамин М, необходимый для нормального кроветворе-
ния у обезьян; витамин Вс, фактор роста цыплят (индекс «с» от англ. chicken - цыпленок). В 1941 г. фолиевая кислота была выделена из зеленых листьев растений, в связи с чем и получила свое окончательное название (от лат. folium - лист). Еще до установления химического строения фолиевой кислоты было показано, что для роста некоторых бактерий необходимо присутствие в питательной среде парааминобензойной кислоты. Добавление структурных аналогов ее, в частности сульфаниламидных препаратов, наоборот, оказывало тормозящее действие на рост бактерий. В настоящее время установлено, что это рост-стимулирующее действие парааминобензойной кислоты обусловлено включением ее в состав более сложно построенной молекулы фолиевой кислоты.
Фолиевая кислота состоит из трех структурных единиц: остатка 2- амино-4-окси-6-метилптеридина (I), парааминобензойной (II) и L- глутаминовой (III) кислот (рис. 18).
Рис. 18. Химическое строение фолиевой кислоты.
Рис. 18. Химическое строение фолиевой кислоты.
Фолиевая кислота ограниченно растворима в воде, но хорошо растворима в разбавленных растворах спирта; имеет характерные спектры поглощения в УФ-области спектра. Недостаточность фолиевой кислоты трудно вызвать даже у животных без предварительного подавления в кишечнике роста микроорганизмов, которые синтезируют ее в необходимых количествах; авитаминоз обычно вызывают введением антибиотиков и скармливанием животным пищи, лишенной фолиевой кислоты. У человека наблюдается клиническая картина макроцитарной анемии, очень похожая на проявления пернициозной анемии - следствия недостаточности витамина В12, хотя нарушения нервной системы отсутствуют. Иногда отмечается диарея. Имеются доказательства, что при недостаточности фолиевой кислоты нарушается процесс биосинтеза ДНК в клетках костного мозга, в которых в норме осуществляется эритропоэз. Как следствие этого в периферической крови появляются молодые клетки - мегалобласты - с относительно меньшим содержанием ДНК.
Метаболизм. Пищевые производные фолацина всасываются в верхней части тонкого кишечника.. Способность к всасыванию много больше, чем поступает с пищей. Витамин быстро всасывается и примерно через 30 минут попадает в плазму и быстро уходит в ткани. В крови основная часть фолацина (87%) содержится в эритроцитах, а остальное - в плазме. Предполагают наличие специфического транспортного механизма в клеточных мембранах.
Депонируется фолацин в почках и слизистой кишечника, во многих тканях, но 2/3 депонируется в печени. Элиминация происходит преимущественно почками в не измененном виде. Введенная фолиевая кислота циркулирует около 2-3 часов, затем выводится. Из организма выводится также с калом и потом.
Образование активных форм осуществляется восстановлением фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК) и ^-формил- ТГФК и др. Восстановление происходит преимущественно в печени и протекает в 2 стадии при участии специфических ферментов, содержащих восстановленный НАДФ. Сначала при действии фолатредуктазы образуется дигидрофолиевая кислота (ДГФК), которая при участии второго фермента - дигидрофолатредуктазы восстанавливается в ТГФК (рис. 19):
  1. Фолиевая кислота + НАДФН + Н+ -о- ДГФК + НАДФ+;
  2. ДГФК + НАДФН + Н+ о ТГФК + НАДФ+.

Редуктазы содержатся практически во всех ядерных клетках. Максимальная активность - в клетках печени, почек, слизистой кишечника, в бластных клетках костного мозга.
Рис. 19. Химическое строение ТГФК.
Рис. 19. Химическое строение ТГФК.
Аналоги фолиевой кислоты (антиметаболиты) - аминоптерин и метотрексат (-ОН в 1 кольце заменена на -ЫН2), применяющиеся для лечения острых лейкозов и быстро растущих опухолей, прочно связываются с
дигидрофолатредуктазой и блокируют синтез коферментных форм витамина, т.е. являются конкурентными ингибиторами. Это позволяет использовать данные антиметаболиты для блокировки цикла фолиевой кислоты и этим снижать пролиферацию клеток. Однако они действуют не только на патологические ткани, а и на все ткани с быстро делящимися клетками.
Изменение обмена фолиевой кислоты сопряжено с обменом витамина В6. Так, при острых лейкозах и злокачественных новообразованиях активность ферментов обмена фолиевой кислоты повышена, а активность ферментов обмена витамина В6 и его содержание снижено. Так как витамин В6 участвует в цикле обмена фолиевой кислоты, то это позволяет использовать антиметаболиты витамина В6 для блокировки цикла фолиевой кислоты и этим самым снижать пролиферацию. К таким антиметаболитам витамина В6 относится антибиотик Д-циклосерин (осуществляет необратимое ингибирование сериноксиметилтрансферазы) и нарушение переноса С1 ведет к выраженному противолейкозному действию, снижается пролиферация клеток, тормозится развитие спленомегалии.
Биологические функции. Основные биологические функции фолиевой кислоты реализуются через коферментные свойства ТГФК. Доказано, что коферментные функции ТГФК непосредственно связаны с переносом одноуглеродных групп, первичными источниками которых в организме являются Р-углеродный атом серина, а-углеродный атом глицина, углерод метальных групп метионина, холина, 2-й углеродный атом индольного кольца триптофана, 2-й углеродный атом имидазольного кольца гистидина, а также формальдегид, муравьиная кислота и метанол. К настоящему времени открыто шесть одноуглеродных групп, включающихся в разнообразные биохимические превращения в составе ТГФК: формильная (-СНО), метильная (-СН3), метиленовая (-СН2-), метенильная (-СН=), оксиметиль- ная (-СН2ОН) и формиминовая (-CH=NH). Выяснено, что присоединение этих фрагментов к ТГФК является ферментативной реакцией ковалентного связывания их с 5-м или 10-м атомом азота (или с обоими атомами вместе).
Имеются данные, что производные ТГФК участвуют в переносе одноуглеродных фрагментов при биосинтезе метионина и тимина (перенос метальной группы), серина (перенос оксиметильной группы), образовании пуриновых нуклеотидов (перенос формильной группы) и т.д. Перечисленные вещества играют ключевую роль в биосинтезе белков и нуклеиновых кислот, поэтому становятся понятными те глубокие нарушения обмена, которые наблюдаются принедостаточности фолиевой кислоты.
Основным клиническим проявлением недостатка фолиевой кислоты является заболевание анемией - мегалобластической и макроцитарной. В крови появляются большие незрелые кроветворные клетки - мегалобла- сты. Снижается количество эритроиитов и гемоглобина в крови, причем эритропения выражена в большей степени, чем снижение уровня гемоглобина (в отличие от железодефинитной анемии). Характерно появление в
крови гиперсегментированных многоядерных лейкоцитов с большим числом тяжей между сегментами ядер. В эритроцитарном, миелоидном и ме- гакариоцитарном ростках костного мозга отмечаются выраженные мега- лобластические изменения. Клетки костного мозга характеризуются высокой скоростью деления, поэтому они особо чувствительны к нарушению синтеза нуклеиновых кислот, возникающему при дефиците фолиевой кислоты. Схожие симптомы отмечаются и при недостатке витамина В12, так как обмен обоих витаминов взаимосвязан.
При недостаточности фолатов отмечаются слабость, головная боль, обмороки, бледность кожи, красный саднящий язык, диарея. Больные раздражительны, враждебны, у них плохая память, паранойя.
Гипервитаминоз не описан. Даже при приеме доз в 20-40 раз превышающих физиологические, токсических эффектов не отмечалось.
Распространенность в природе и потребность.
Источником фолацина является главным образом пища. Богаты им продукты растительного (салат, капуста, томаты, земляника, шпинат) и животного происхождения (печень, мясо, яичный желток) (табл. 12).
Таблица 12
Содержание _ фолиевой кислоты в пищевых продуктах (мкг/г)

Продукт

Содержание

Продукт

Содержание

Дрожжи

14,7

Лук репчатый

0,05

Бобы

1,6

Печень

0,42-1,60

Петрушка

1,17

Почки

0,45

Шпинат

0,53

Телятина

0,27

Салат

0,40

Яйцо

0,13

Свекла зелень

0,38

Мясо говяжье

0,10

Цветная капуста

0,25

Свинина

0,08

Белокочанная
капуста

0,15

Молоко

0,004

Лук зеленый

0,11

Черная смородина

0,16

Суточная потребность в витамине у взрослого человека составляет около 100-200 мкг. У беременных потребность в нем увеличивается в 2 раза. У человека содержится 5 - 10 мг фолиевой кислоты. Запасов хватает примерно на 4 месяца. Горячая обработка продуктов уменьшает содержание фолиевой кислоты почти на 50%.

Источник: А.А. Савченко, Е.Н. Анисимова, А.Г. Борисов, А.Е. Кондаков, «Витамины как основа иммунометаболической терапии. - Красноярск: Издательство КрасГМУ. - 213 с.» 2011

А так же в разделе «Фолацин, фолиевая кислота (витамин В9, Вс) »