Витамин В12 выделен из печени в кристаллическом виде в 1948 г. Задолго до этого было известно, что в печени животных содержится особое вещество, регулирующее процесс кроветворения и оказывающее лечебный эффект при пернициозной (злокачественной) анемии у людей. Однако только в 1955 г. Д. Ходжкин расшифровала его структуру, включая трехмерную пространственную конфигурацию, главным образом при помощи физических методов исследования (рентгенографическая кристаллография). На основании этих данных, а также результатов изучения химического состава для витамина В12 было предложено следующее строение (рис. 20).

Рис. 20. Химическое строение витамина В
12.
Структура витамина В12 отличается от строения всех других витаминов своей сложностью и наличием в его молекуле иона металла - кобальта. Кобальт связан координационной связью с четырьмя атомами азота, входящими в состав порфириноподобной структуры (называемой корриновым ядром), и с атомом азота 5,6-диметилбензимидазола. Кобальтсодержащее ядро молекулы представляет собой плоскостную структуру с перпендику
лярно расположенным к ней нуклеотидом. Последний, помимо 5,6- диметилбензимидазола, содержит рибозу и фосфорную кислоту (циановая группа, связанная с кобальтом, присутствует только в очищенных препаратах витамина, в клетке она замещается водой или гидроксильной группой). Из-за присутствия в молекуле витамина кобальта и амидного азота это соединение получило название кобаламин.
Цианокобаламин является веществом красного цвета, плохо растворимого в органических растворителях, очень чувствительно к солнечному свету. Под действием ультрафиолетовых лучей быстро окисляется в окси- кобаламин. Окислители и восстановители легко разрушают цианокобала- мин.
Существует много (более 30) природных и синтетических аналогов витамина В12.
Метаболизм. В пищевых продуктах связан с белками и освобождается от них при кулинарной обработке и в желудке под влиянием протео- литических ферментов желудочного сока и связывается с внутренним фактором Касла. В свободном виде неактивен, без внутреннего фактора Касла не всасывается, так как бактерии его расходуют и он изомеризуется.
Внутренний фактор Касла выделен в 1970 г., продуцируется париетальными клетками в фундальной части и теле желудка. Он представляет собой термолабильный, щелочеустойчивый гликопротеид с молекулярной массой до 70 - 150 тыс. дальтон. В присутствии витамина В12 образует димер. 1 мг внутреннего фактора Касла связывает 25 мг витамина В12.
Всасывание кобаламинов включает следующие стадии:

1. Образование комплекса витамин В12 + внутренний фактор Касла.
2. Связывание комплекса с рецепторами эпителия слизистой подвздошной кишки с участием ионов Са2+ (очевидно, имеются мембранные рецепторы для этого комплекса в слизистой подвздошной кишки). Активность рецепторов зависит от нормальной структуры и функции слизистой оболочки, поддерживаемой фолиевой кислотой, а также от наличия в просвете кишечника ионов Са2+ и щелочной среды.
3. Транспорт комплекса витамин В12 + внутренний фактор Касла через слизистую путем эндоцитоза.
4. Освобождение витамина В12 в кровь воротной вены (при этом судьба внутреннего фактора Касла неясна: он либо гидролизуется, либо возвращается в просвет кишечника).

Всасывание витамина В12 осуществляется медленно, за сутки всасывается всего около 1 - 5 мг витамина. При поступлении больших нефизиологических количеств витамина В12 он может всасываться путем пассивной диффузии в тонком кишечнике без участия внутреннего фактора Касла (около 1%). Но этот процесс крайне медленный.
После всасывания природный витамин и используемый в медицинской практике цианкобаламин (введенный внутримышечно) превращаются
в гидроксикобадамин (ОН-В12), который является транспортной формой кобаламина. Гидроксикобадамин транспортируется кровью с помощью специфических плазменных белков: транскобаламина I (ТК-I), транскоба- ламина II (ТК-II) и транскобаламина III (ТК-III), которые синтезируются печенью и относятся, соответственно, к а1, а2 и Р-глобулинам.
TK-II является основным транспортным белком, который облегчает доставку кобаламинов к тканям, а TK-I служит для поддержания концентрации кобаламинов в крови (своеобразное циркулирующее депо витамина В12). Связь витамина с белками прочная (как и с внутренним фактором Кастла при всасывании).
Основное депо витамина В12 в печени. Внутриклеточное распределение неравномерное: максимум приходится на митохондрии, ядро и микросомы.
Выводится кобаламин преимущественно с мочой, часть - с калом (поступает с желчью). Из кишечника возможно обратное всасывание. При недостаточности фолиевой кислоты обратное всасывание нарушается.
В тканях, преимущественно в печени и почках, цианокобаламин превращается в коферментные формы - кобаламид: метилкобаламин (метил- В12) и оксикобаламин, находящиеся в соотношении 1:1, и в очень небольшом количестве может быть дезоксиаденозилкобаламин (ДА-В12). Все ко- ферментные формы витамина входят в состав восстанавливающих ферментов.
Оксикобаламин обладает более высокой биологической активностью и значительное преобладание его в крови при лейкозах является неблагоприятным прогностическим признаком.
Биологические функции. Коферменты витамина В12 участвуют в следующих ферментативных реакциях:

1. Особо важное значение имеет вхождение кобаламида в состав редукта- зы, восстанавливающей фолиевую кислоту в ТГФК. Этим витамин В12 активирует процессы кроветворения и регенерации ткани.
2. Необходим для синтеза дезоксирибозы, тимидинмонофосфата и, следовательно, для синтеза ДНК. При его недостаточности нарушается нормальное деление клеток.
3. Витамин В12 необходим для завершения созревания эритроцитов и при его недостатке развивается мегалобластический тип кроветворения - появляются крупные эритробласты (мегалобласты), идет задержка нормального созревания всех ростков кроветворных клеток. Развивается лейкопения, тромбоцитопения, нарушается образование клеток эпителия слизистой желудочно-кишечного тракта.
4. Витамин В12 входит в состав ферментов, восстанавливающих активность SH-групп в различных белках и коферментах (КоА, глутатионе и т.д.) и этим сохраняет их активность. Этим объясняется сохранение ак
   тивности эритроцитов и предохранение их от гемолиза (для мегалобла- стных анемиях типичен гемолиз).
5. Витамин В12 является одним из регуляторов субпопуляций лимфоцитов, регулирует уровень лимфоцитов-супрессоров.
6. ДА-В12 является коферментом метилмалонил-КоА-мутазы, катализирующей превращение метилмалонил-КоА (метилмалоновой жирной кислоты) в сукцинил-КоА. Эта реакция необходима для сгорания в цикле Кребса остатков пропионил-КоА, образующихся при Р-окислении жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов, при окислении боковой цени холестерина и углеродных радикалов ряда аминокислот (метионина, изолеицина, треонина, валина), а также при окислении тимина. При гиповитаминозах накапливается токсичная метилмалоновая кислота с нарушением синтеза жирных кислот. Нарушения в их структуре ведет к повреждению аксона и этим объясняется терапевтическое действие витамина В12 при заболеваниях нервной системы.
7. Необходим для образования метионина: как донатор СН3-групп метил- В12 является коферментом гомоцистеинметилтрансферазы, участвующей в переносе метила с Ns-метил-ТГФК на гомоцистеин при образовании метионина. В этой реакции переметилирования кобаламин действует как синергист с ТГФК и необходим для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований в синтезе ДНК.

Распространенность в природе и потребность.
Кобаламины поступают в организм человека с пищевыми продуктами. Ими богаты: печень, почки, мясо, яйца, сыр, молоко - т.е. продукты животного происхождения (табл. 13). Растительные продукты бедны коба- ламинами. Это единственный витамин, синтез которого осуществляется исключительно микроорганизмами - кишечными бактериями.
Суточная потребность в витамине В12 взрослого человека составляет около 2 мкг. Запасов витамина хватает на 2 - 3 года.
Таблица 13
Содержание витамина В12 в пищевых продуктах                             (мкг/100 г сырого веса)

Продукт	Содержание	Продукт	Содержание
Печень говяжья	50-150	Мозг	2,7
Почки говяжьи	20-50	Сыр	1,4-3,6
Сердце говяжье	25	Сельдь	11
Мясо говяжье	2-8	Яйцо желток	1,2