В отличие от безуспешных попыток понять фенотипические проявления полиморфизма хромосом, молекулярная природа вариабельных участков достаточно хорошо изучена. Главное, что отличает различные сегменты хромосом — это богатая по проявлениям неоднородность их структурной и функциональной организации (табл. 2.2).
Так, общим феноменом является наличие в каждой хромосоме двух типов хроматина — эухроматина и гетерохроматина.
В отличие от гетерохроматина, структурно-функциональные свойства эухроматиновых районов более или менее изучены. По крайней мере, нуклеотидная последовательность молекулы ДНК эухромати- новой части генома человека практически полностью расшифрована [315]. Установлено, что эухроматин состоит из однокопийных последовательностей ДНК и содержит большую часть структурных генов [203]. Эухроматин деконденсирован в метаболически активном интерфазном ядре и реплицируется в течение всего периода фазы синтеза, что свидетельствует о его активном участии в процессе транскрипции. Вместе с тем, относящиеся к эухроматину R-и G-сегменты отличаются по насыщенности генами и их специфичности, нуклеотидному составу, конформации, времени репликации (подробнее см. главу 10).
В эухроматине выявлено несколько различных фракций ДНК длиной около 300 т. п. н., названных изохорами [252]. Изохоры различаются по процентному содержанию GC-пар: L — легкие изохоры с низким содержанием GС-пар; Н1, Н2, Н3 — тяжелые изохоры, богатые GC-парами. Изохоры распределены в хромосомах неслучайным образом. Так, легкие

изохоры преимущественно локализованы в G-сегментах хромосом, в то время как тяжелые изохоры — в основном в R-сегментах, при этом плотность распределения тяжелого изохора Н3 в сегментах хромосом примерно пропорциональна количеству содержащихся в них генов [496].
Гетерохроматин в хромосомах человека в свою очередь подразделяется на структурный, или конститутивный, и факультативный гетерохроматин. Конститутивный, или структурный, гетерохроматин образует постоянные структурные элементы в парах гомологичных хромосом и располагается преимущественно в околоцентромерных районах, а также дистальном отделе длинного плеча Y-хромосомы [158, 163, 819].
Как уже упоминалось, конститутивный гетерохроматин человека состоит из сателлитной ДНК I—III классов (с длиной повторяющейся последовательности 1-20 п. н.), а также из сателлитной ДНК а-, р- и у-типов (с длиной отдельного повтора 170 п. н., 68 п. н. и 220 п. н. соответственно) [485, 620]. Сателлитные повторы имеют различную обогащенность АТ- и CG-парами оснований (класс I обогащен АТ-парами, классы II и III содержат как АТ-, так и CG-пары) и специфично распределены по хромосомам. Прицентромерный гетерохроматин хромосом 3 и 4 представлен, в основном, сатДНК! В прицентромерном гетерохроматине хромосом групп D и G, а также в районе Yqh локализованы сатДНК классов I и III. В состав 16qh входит преимущественно сатДНКП, 1qh — сателлиты II и III классов, 9qh — сатДНКШ [610]. Известно, что сатДНКШ хромосомы 9 состоит из пентамеров, 5-15 % которых содержат CpG- последовательности [523]. Распределение а-, р- и у-сателлитных ДНК также хромосомспецифично. Так, а-сателлит находится в составе гетерохроматина хромосом 1, 11, 13, 14, 15, 17, 21,22, X иY; р-сателлит — в при- центромерных районах хромосом 3 и 9, а также в районеYqh; у-сателлит — в центромерах хромосом 8 и X [485, 620].
Термин «факультативный гетерохроматин» относится к гетеро- хроматинизированному эухроматину, который присутствует не в обеих, а в одной из двух гомологичных хромосом [32]. Если конститутивному гетерохроматину присуще неизменное, стабильное конденсированное состояние, то факультативный гетерохроматин свойственен какой-либо определенной стадии развития или типу клеток.
Классическим примером факультативного гетерохроматина является функционально неактивная (инактивированная) Х-хромосома, представленная в интерфазных соматических клетках, имеющих две Х-хромосомы, в виде так называемого тельца полового хроматина (тельце Барра). Отметим, что инактивация одной из Х-хромосом у зародышей женского пола происходит в раннем эмбриогенезе, точнее на стадии бластоцисты, тогда как перед вступлением ооцитов в мейоз происходит ее реактивация (см. главу 1). Примером обратимой гете- рохроматизации может быть и половой пузырек, образуемый X- и Y- хромосомами в сперматогенезе и наблюдаемый лишь в профазе мейоза (на стадиях зиготены — пахитены).
Факультативный гетерохроматин, в отличие от конститутивного хроматина, содержащего различные классы сателлитной ДНК, обогащен протяженными повторяющимися последовательностями типа LINE, которые способствуют конденсации хроматина. Наличие LINE повторов в G-сегментах сближает эти районы метафазных хромосом с факультативным гетерохроматином [610]. Гетерохроматиновые районы поздно реплицируются, метилированы и содержат гипоацетили- рованные гистоны, вследствие чего эти сегменты хромосом обычно транскрипционно инертны или обладают пониженной транскрипционной активностью (см. также главу 10).
В заключение следует отметить, что в настоящее время, благодаря успешному завершению программы «Геном человека», практически полностью определена нуклеотидная последовательность гигантской (1,7 м) молекулы ДНК человека и получены карты нуклеотидных последовательностей каждой из 23 пар хромосом [316, 497]. Определено и общее число генов человека (около 35 000). К марту 2005 года на хромосомах человека было картировано около 16 000 генов, однако местоположение многих из них нуждается в уточнении. При этом было обнаружено, что «насыщенность» генами разных хромосом существенно варьирует. Больше всего генов пока локализовано на самой большой хромосоме 1 (873). Самой «обедненной» генами оказалась Y- хромосома (всего 46 генов). Самой «эухроматиновой» (насыщенной генами) с учетом небольших размеров оказалась хромосома 19. В ней уже картировано 603 гена, то есть больше, чем в хромосоме 2 (570), в 3,5 раза превышающей ее абсолютные размеры. Информацию о генах, идентифицированных на разных хромосомах человека, можно получить на ежедневно обновляющемся интернет-сайте National Center Biotechnological Information USA (http://www.ncbi.nlm.nih.gov).
В различных хромосомах значительно варьирует не только плотность генов как таковых, но также генов, отличающихся активной транскрипцией. Так, насыщенность транскрибируемыми единицами максимальна для хромосом 17 и 19. Хромосомы 16 и 11 также содержат большое число активно транскрибируемых локусов, в то время как хромосомы 4, 13, 21, X и Y характеризуются наименьшей плотностью экзонов [203]. Информация о транскрибируемых последовательностях доступна на сайте http://www.genecards.org.