Иммунитет есть способ защиты организма от всех антиген- но чужеродных веществ как эндогенной, так и экзогенной природы; биологический смысл подобной защиты — обеспечение генетической целостности особей вида в течение их индивидуальной жизни.

1. Основным предметом исследований в иммунологии является познание механизмов формирования иммунного ответа ко всем чужеродным в антигенном отношении соединениям.
2. Наиболее характерными признаками иммунной системы, отличающими ее от иных систем организма, являются:

• способность дифференцировать все “свое” от всего ”чужо-

го”,

• формирование памяти от первичного контакта организма с чужеродным антигенным материалом,
• клональная организация иммунокомпетентных клеток, проявляющаяся в способности отдельного клеточного клона реагировать только на одну из множества возможных антигенных детерминант.

3. Антигенами являются структурно чужеродные для данного организма вещества, способные вызывать иммунный ответ.

Антигены обладают двумя основными характеристиками — антигенной специфичностью и иммуногенностью. Антигенная специфичность есть свойство, отличающее данный антиген от индивидуального антигенного состава иммунизируемого организма (реципиента). Наличие антигенной специфичности проверяется по реакции антигенного вещества с предсуществующими антителами. Иммуногенность представляет собой способность антигенно чужеродного материала инициировать иммунный ответ.
Комплексные антигены (белки, полисахариды) имеют участки, состоящие из немногих аминокислот или углеводов, получившие название “эпитопы”, или “антигенные детерминанты”, на которые собственно и формируется специфический иммунный ответ.
Все антигены делят на тимусзависимые и тимуснезависимые. Первые из них не могут активировать В-лимфоциты без участия Т-клеток, вторые способны к независимой от Т-клеток активации этих лимфоцитов.

4. Иммуноглобулины (антитела) — белки, продуцируемые плазмоцитами и осуществляющие специфическую реакцию нейтрализации антигена, вызвавшего их образование.

Всего известно пять классов (изотипов) иммуноглобулинов: IgM, IgD, IgG, IgA и IgE, характеризующихся общим планом строения. Мономерная форма иммуноглобулина состоит из двух тяже-
лых (Н) и двух легких (L) цепей, объединенных в единую молекулу дисульфидными связями. IgG, IgD и TgE являются мономерами. IgM — пентамер, IgA — димер или тример. Различия между иммуноглобулинами связаны с характерными особенностями строения тяжелых цепей. Как тяжелые, так и легкие цепи состоят из доменов — гомологичных участков пол и пептидной цепи, замкнутых на себя дисульфидными связями. Тяжелые и легкие цепи имеют N-концевую вариабельную (V) область, включающую один V- домен, и константную (С) область, состоящую у тяжелых цепей из трех или четырех С-доменов в зависимости от класса иммуноглобулинов.
Специфичность иммуноглобулинов формируется при взаимодействии V-доменов тяжелых и легких цепей. Меняющаяся от белка к белку аминокислотная последовательность V-доменов, определяющая собственно специфичность иммуноглобулинов, зависит от рекомбинации набора генов для V-области в процессе созревания В-клеток. Всего число вариантов V-доменов тяжелых цепей равна приблизительно 120 000, вариантов V-доменов легких цепей — 2 000. Случайное сочетание тяжелых и легких цепей в процессе развития клонов В-клеток обеспечивает 2,4-103 специфических иммуноглобулинов. Поскольку каждый клон синтезирует иммуноглобулины одной специфичности, эта цифра указывает на количество В-клеточных клонов.

5. Основным антигенраспознающим рецептором В-клеток является поверхностный иммуноглобулин, относящийся к IgM классу (slgM). Т-Клеточный антигенраспознающий рецептор (ТКР) по своим структурным характеристикам относится к суперсемейству иммуноглобулинов. ТКР построен из двух цепей — аир, которые так же, как и иммуноглобулины, имеют варибельный (V) и константный (С) домены. Специфичность ТКР определяется взаимодействием V-доменов а- и p-цепей. Вариабельность V-доменов, как и у иммуноглобулинов, зависит от рекомбинации генов, контролирующих V-домены ТКР. При этом особенности распознавания антигена у двух типов рецепторов отличаются. Если slg и растворимые формы иммуноглобулина способны к непосредственному распознаванию В-клеточных эпитопов, то ТКР распознает свои Т-клеточные эпитопы только в комплексе с молекулами I или II классов главного комплекса гистосовместимости (МНС). Комплекс экспрессируется на поверхности антигенпрезентирую- щих клеток (макрофагов, дендритных клеток, В-лимфоцитов).
6. Среди различных белков, принимающих участие в иммунологических процессах, имеется значительное количество таких, которые по основным структурным характеристикам (гомологии аминокислотной последовательности и доменной организации полипептидов) могут быть объединены в единую молекулярную си- 448

стему, получившую название “суперсемейство иммуноглобулинов”. В систему иммуноглобулинподобных гомологов включены молекулы Т-клеточного антигенраспознающего комплекса, молекулы I и II классов МНС, корецепторы Т-клеток CD4 и CD8, адгези- ны, рецепторы к иммуноглобулинам. Особое место занимают однодоменные белки — Thy-1, р2-микроглобулин, Р0как эволюционные предшественники всего суперсемейства.

7. Самостоятельную главу в молекулярной иммунологии представляют цитокины как эндогенные регуляторы иммунных процессов. К настоящему времени известно более 30 цитокинов.

В силу структурных особенностей и биологического действия все цитокины делятся на несколько групп: гемопоэтины, интер- фероны, цитокины суперсемейства иммуноглобулинов, цитокины ФНО-семейства, хемокины.
Биологическая активность цитокинов проявляется в регуляции таких процессов, как пролиферация и дифференцировка ранних предшественников иммунокомпетентных клеток, созревание наивных Т- и В-клеток в зрелые эффекторы клеточного и гуморального иммунного ответа, переключение синтеза иммуноглобулинов с одного изотипа на другой, индукция цитотоксичности у макрофагов, активация натуральных киллеров, формирование наряду с другими факторами воспалительной реакции и острофазного ответа.

8. Основная функция лимфоидной ткани, которая широко представлена в организме, состоит в реализации иммунных процессов, а понятия “лимфоидный” и ’’иммунный” — суть синонимы для определения одной и той же системы организма.
9. Известны две формы иммунного реагирования — клеточный тип иммунного ответа, осуществляемый Т-системой иммунитета, и гуморальный тип иммунного ответа, который обеспечивается В-системой иммунитета.
10. Т-система иммунитета включает тимус как центральный орган, различные субпопуляции Т-клеток (хелперные CD4 Т-клет- ки — Тн2, CD4 Т-клетки воспаления — Тн1, цитотоксические и супрессорные CD8 Т-клетки), а также группу цитокинов, продуцируемых различными субпопуляциями Т-клеток.

Определяющая функция системы связана с обеспечением клеточной формы иммунного реагирования — цитотоксическим (киллерным) разрушением антигенчужеродных клеток и тканей (трансплантатов, опухолевых и вирусинфицированных клеток), а также с участием в регуляции как клеточного, так и гуморального иммунного ответа посредством включения в иммунный процесс CD4 Т-клеток и супрессорных CD8 Т-клеток.
Основная нагрузка в формировании системы принадлежит тимусу. В органе осуществляются главные события, связанные с

29. Зак, 3701

дифференцировкой Т-клеток — их положительной и отрицательной селекцией. При распознавании дифференцирующимися ти- моцитами молекул I класса МНС, обильно представленных на эпителиальных клетках органа, развитие завершается формированием CD8 Т-клеток. В то же время, распознавание молекул II класса МНС определяет развитие тимоцитов в CD4 Т-клетки. Помимо этого магистрального пути отбора идет не менее важный процесс отрицательной селекции Из популяции тимоцитов, прошедших положительную селекцию, удаляются клетки, способные реагировать с аутоантигенами, комплексированными с собственными молекулами МНС.

12. В-система иммунитета включает костный мозг в качестве центрального органа иммунитета, 8-клетки, обеспечивающие продукцию антител, различные классы (изотипы) антител.

Основное функциональное предназначение системы — формирование антибактериальной защиты.
Процесс образования клеток системы начинается на территории костного мозга. Здесь осуществляется пять этапов клеточного развития от стволовой кроветворной клетки до незрелого В- лимфоцита. Два завершающих этапа, включающие формирование зрелых В-клеток и плазмоцитов — активных продуцентов антител, проходят в периферической лимфоидной ткани. Каждый из этапов характеризуется набором специфических клеточных рецепторов и степенью реорганизации иммуноглобулиновых генов.
Как и в случае с Т-клетками, в процесс становления В-кле- точного пула включен механизм элиминации клонов, способных продуцировать иммуноглобулины к собственным антигенам. Этот крайне важный процесс для нормального функционирования В- системы реализуется в костном мозге.

13. Клеточный тип иммунного реагирования обеспечивается Т-клетками как основными эффекторами специфического ответа.

Завершение внутрити му с н ого развития лимфоцитов приводит к формированию двух основных субпопуляций — наивных клоноспецифических CD8 и CD4 Т-клеток. Для того, чтобы эти клетки вступили в эффекторную фазу уничтожения антигена, необходимо их дополнительное созревание.
Внетимусный период развития Т-клеток включает три этапа: распознавание антигена, созревание наивных Т-клеток до активных эффекторов и собственно эффекторное действие созревших клеток. При распознавании антигена на поверхности антигенгтре- зентирующих клеток (макрофагов, дендритных клеток, В-клеток) формируются два сигнала, активирующие Т-клетки к дальнейшему развитию: первый сигнал — в результате взаимодействия Т- клеточного рецептора (ТКР) с иммуногеном и второй сигнал — от взаимодействия костимулятора В7 с соответствующим лигандом Т-клеток CD28.
Распознавание антигена обеспечивает формирование трех функционально активных субпопуляций: цитотоксических CD8 Т- клеток, CD4 Т-клеток воспаления (Тн1) и хелперных CD4 Т-клеток (Тн2).
В результате распознавания антигена зрелыми цитотоксическими CD8 Т-клетками в эффекторную фазу иммунного ответа происходят синтез и секреция цитотоксических белков, которые определяют либо некроз, либо апоптоз клеток-мишеней. Созревшие СЕМ Т-клетки воспаления после распознавания антигена на поверхности макрофагов начинают усиленную секрецию цитокинов ИФН-у и ФНО-а, которые усиливают процесс разрушения внутримакрофагальных патогенов. Зрелые хелперные СЕМ Т-клетки — участники гуморального иммунного ответа.

14. Гуморальный иммунный ответ есть функция В-клеток, трансформирующихся в активные продуценты антител — плазмо- циты. Образуемые антитела выполняют три основные задачи: нейтрализацию антигена, его специфическую опсонизацию и активацию белков системы комплемента. Белки системы комплемента, в свою очередь, выполняют ряд функций: неспецифически опсони- зируют антиген, формируют поры на поверхности корпускулярных антигенов, определяя их гибель, выступают в качестве атг- рактантов, привлекая в зону проникновения патогена клетки воспаления.

В-лимфоциты, закончившие дифференцировку в костном мозге и частично на периферии, остаются функционально неактивными и создают лишь потенциал к будущей встрече с антигеном. Примированная антигеном В-клетка должна пройти путь дополнительной дифференцировки до функционально активного плазмоцита.
По мере развития гуморального иммунного ответа от момента распознавания антигена до наиболее активной продукции антител происходят по крайней мере два важных события: переключение синтеза антител с одного изотипа на другой и повышение аффинности синтезируемых антител. Местом развития этих событий являются вторичные фолликулы, или зародышевые центры. Именно здесь в процесс функционального созревания В-лимфо- цитов вступают два типа клеток — дендритные клетки фолликулов и хелперные CD4 Т-клетки. Первые из них обеспечивают отбор В-клеток на повышенную аффинность, вторые — переключение синтеза антител. В результате вступления данных клеточных типов в иммунный ответ окончательно завершается процесс дифференцировки В-клеток — формируются плазмоциты, активно продуцирующие антитела высокой аффинности, и образуются клетки памяти.

15. Иммуногенетика — раздел иммунологии, занятый изучением четырех основных проблем:

• генетики гистосовместимости,
• генетического контроля структуры иммуноглобулинов и других иммунологически значимых молекул (цитокинов, антигенов главного комплекса гистосовместимости и др.),
• генетического контроля силы иммунного реагирования,
• генетики антигенов.

Главные из них — генетика гистосовместимости и генетический контроль силы иммунного реагирования.

16. Главный комплекс гистосовместимости представляет собой группу близкосцепленных генов, основное предназначение которых -¦ контроль различных функциональных проявлений иммунной системы.

Комплекс расположен у человека на 6-й, а у мышей — на 17-й хромосоме и занимает значительный участок ДНК, включающий до 4-108 пар оснований, или около 50 генов. Основными особенностями комплекса являются как его значительная поли- генность — наличие нескольких неаллельных генов, белковые продукты которых гомологичны в структурном отношении и выполняют идентичные функции, так и ярковыраженный полиморфизм — присутствие многих аллельных форм одного и того же гена. Все гены комплекса наследуются по кодоминантному типу. Полиген- ность и полиморфизм определяют антигенную индивидуальность особей вида.
Комплекс включает три 1руппы генов. Каждая группа представлена генами, контролирующими синтез полипептидов одного из трех классов. Наиболее важными в иммунологическом смысле являются молекулы I и II классов. Основная функция этих молекул — представление антигена в иммуногенной форме на поверхности антигенпрезентирующих клеток для цитотоксических CD8 Т-клеток и CD4 хелперных/воспалительных Т-клеток соответственно.

17. Генетический контроль силы иммунного ответа осуществляется одним аутосомным, доминантным геном (1г-геном), локализованным в главном комплексе гистосовместимости. Фенотипическим продуктом Ir-гена является молекула II класса главного комплекса гистосовместимости. Механизм контроля реализуется через возможность молекул II класса представлять антиген в иммуногенной форме на поверхности антигенпрезентирующих клеток.
18. Аллогенная ингибшшя (гибридная резистентность) представляет собой явление подавления роста и развития клеток и тканей в генетически чужеродном микроокружении при отсутствии 452

активных процессов иммунологической природы. Доминирующее значение в феномене аллогенной ингибиции принадлежит молекулам I класса главного комплекса гистосовместимости. Различия по этим молекулам между донором трансплантируемых клеток и реципиентом будет основной причиной явления.
Один из возможных механизмов отмены аллогенной ингибиции связан с созданием микроокружения у реципиента, генетически идентичного трансплантируемым клеткам донорского происхождения.
Другой способ состоит в фенотипической коррекции трансплантируемых клеток. Предварительная инкубация трансплантируемых клеток с мРНК для антигенов гистосовместимости, выделенной от реципиента, отменяет эффект аллогенного подавления.
Явление может быть использовано для анализа механизмов апоптоза и адгезивных свойств молекул главного комплекса гистосовместимости.

19. Помимо специфического иммунного ответа организм способен развивать специфическую неотвечаемость к антигену. Это явление приобретенной ареактивности стали называть иммунологической толерантностью (терпимостью). Феномен приобретенной толерантности, как и феномен иммунологической реактивности, строго специфичен, и индуцируемая толерантность к одному антигену не отменяет ответа на другой. Экспериментальное воспроизведение толерантности дало понимание того факта, что явление специфической неотвечаемости представляет собой физиологически нормальный процесс, проявляющий себя в онтогенезе и направленный на создание ареактивности к собственным антигенам.
20. Организм человека и животных в течение всей жизни постоянно подвергается атаке самых разнообразных инфекционных агентов. Развитию инфекции препятствуют два типа иммунного реагирования: неспецифический (врожденный) иммунитет и специфический (адаптационный, приобретенный) иммунитет.

Весь инфекционный процесс по признаку доминирующего участия одной из форм иммунной защиты делится на два этапа: первый, ранний этап характеризуется немедленной реакцией факторов неспецифический защиты; на втором, более позднем этапе в реакцию защиты от патогена включаются участники специфического иммунного ответа с последующим формированием памяти о первой встрече с возбудителем инфекции.
К факторам врожденного иммунитета относятся: эпителиальные покровы, альтернативный путь активации комплемента, макрофаги и секретируемые ими цитокины (монокины), интер- фероны, натуральные киллеры, CD5 В-клетки. Совместная работа этих факторов приводит к развитию локального по отношению к месту внедрения патогена воспалительного процесса.
Специфическая форма зашиты осуществляется Т- и В-сис- темами иммунитета, обеспечивающими нейтрализацию патогена, его последующее разрушение в фагоцитирующих клетках или прямой цитолиз корпускулярных (клеточных) патогенов. Противовирусный иммунитет обусловлен в основном активностью Т-систе- мы иммунитета, в то же время антибактериальный иммунитет формируется в результате работы В-системы иммунитета с подключением клеток Т-системы в качестве регуляторов. Характерной особенностью специфического антиинфекциолнного иммунитета является формирование памяти от первичного контакта с патогеном.

21. Трансплантационный иммунитет представляет собой специфическую реакцию организма на генетически чужеродный биологический материал, проявляющуюся в отторжении неродственного трансплантата и создании иммунологической памяти от первичного контакта с чужеродностью. Иммунная реакция отторжения трансплантата носит комплексный характер и включает как специфические, так и неспецифические компоненты Основными участниками отторжения являются цитотоксические CD8 Т-клет- ки. Кроме того, в реакции принимают участие специфические иммуноглобулины, а также CD4 Т-клетки воспаления, макрофаги, натуральные киллеры. Макрофаги и другие фагоцитирующие клетки являются участниками воспалительной реакции, развивающейся в зоне отторжения трансплантата.

Успех трансплантации в клинике зависит от индивидуального подбора пар донор-реципиент по признаку максимально возможной идентичности (по трансплантационным антигенам), а также от правильного применения иммунодепрессантов.

22. Одной из характеристик злокачественно трансформированных опухолевых клеток является появление новых, неизвестных для нормальных клеток антигенных особенностей. Появление новых антигенных свойств у опухолевых клеток вызывает развитие противоопухолевого иммунитета. Однако эффективность иммунного ответа к опухолям часто блокируется либо недостаточной иммуногенностью опухолевых антигенов, либо продукцией супрессорных факторов злокачественно измененными клетками.
23. Известны две основные формы повышенной иммунной реактивности: гиперчувствительность немедленного типа и гиперчувствительность замедленного типа. Первый тип реакции проявляется при участии антител IgE, которые цитофильны по отношению к тучным клеткам и базофилам — продуцентам медиаторов воспаления, а также IgG. Второй тип реализуется с помощью

CD4 Т-клеток воспаления (прежнее их обозначение — ТГзт) как основных эффекторов, обеспечивающих накопление в зоне воспаления макрофагов.

24. В тех случаях, когда в организме появляются антитела или клоны Т-клеток, реагирующие с собственными антигенами, развиваются аутоиммунные расстройства. Известные аутоиммунные заболевания классифицируют по основному механизму иммунологических процессов, включенных в их развитие:

• группа заболеваний, обусловленная антителами к антигенам собственных клеток или клеточного матрикса,
• заболевания, вызванные патогенным действием иммунных комплексов — аутоантител с антигенами организма,
• заболевания, причиной которых являются аугоантигенспе- цифические Т-клетки.

25. Все иммунодефицитные состояния делятся на две большие группы: врожденный (наследственно обусловленный) иммунодефицит и приобретенный иммунодефицит.

В основе наследственно обусловленного иммунодефицитно- го состояния лежат дефекты генов, контролирующих работу определенных звеньев иммунной системы. В то же время приобретенный иммунодефицит есть результат воздействия факторов внешней среды на клетки иммунной системы. Среди таких наиболее изученных факторов следует отметить облучение и фармакологические средства. К категории иммунодефицитных состояний, вызванных факторами внешней среды, относится и синдром приобретенного иммунодефицита человека, провоцируемый соответствующим вирусом.

26. Становление Т- и В-систем иммунитета у развивающегося зародыша происходит очень рано. Уже через 6 недель у эмбриона человека закладывается эпителиальный тимус. Через 7 недель лимфоциты печени реагируют на аллоантигены в смешанной культуре лимфоцитов. На 8-й неделе зачаток тимуса заселяется лимфоцитами, появляются тельца Гассаля, паренхима органа дифференцируется на корковую и мозговую зоны. Столь же раннее становление Т-системы известно для мышей, овец, птиц, земноводных, рыб.

IgM в цитоплазме больших лимфоцитов появляется на 8-й неделе, хотя определяемый синтез иммуноглобулинов регистрируется только на 11-12-й неделе беременности.
К моменту рождения Т- и В-системы сформированы по основным признакам, однако для достижения полной функциональной зрелости требуется еще некоторое время постнатального развития,

В пожилом возрасте функции как хелперных, так и супрессорных Т-клеток подавлены, что приводит к развитию неопластических поражений и аутоиммунных расстройств.

27. Основные вопросы эволюционной иммунологии связаны с решением проблем возникновения способности к специфическому антигенному распознаванию, т.е. появлению антигенрас- познающих рецепторов как молекулярных факторов такого распознавания, определению путей эволюционного происхождения лимфоцитов — основных участников иммунологических событий, оценке роли специфического иммунитета в эволюционном развитии многооеточности.

Широкое распространение однодоменных белков — гомологов доменов Т-клеточных рецепторов и иммуноглобулинов от одноклеточных до высших многоклеточных животных, включая человека, возникновение специфического аллоантигенного распознавания у губок и кишечнополостных, появление лимфоцита как самостоятельного клеточного типа у первично- и вторичноротых, а также факты прямой зависимости клеточного мутационного риска от количества воспроизводящихся клеток, позволяют судить о том, что иммунитет явился важным фактором прогрессивного развития в мире животных по линии увеличения абсолютного количества соматических клеток.