Безопасность лекарственной терапии является одной из актуальных проблем современной медицины. Побочные явления (побочные реакции и последствия медицинских ошибок) отмечаются у 10—30% госпитализированных больных1. Около 10% обращений обусловлены ухудшением состояния здоровья из-за применения лекарственных средств2.
Говоря о побочных эффектах лекарственных веществ, следует четко различать следующие понятия (рис. 6.1):

• побочный эффект;
• нежелательное явление;
• нежелательная (неблагоприятная) реакция на лекарственное вещество;
• токсический эффект (передозировка).

Побочные эффекты
Нежелательные
явления
Токсические
эффекты
Нежелательные
реакции
Рис. 6.1. Схема разграничения понятий, связанных с побочными эффектами лекарственных веществ
Побочный эффект лекарственной терапии — любое явление, развивающееся при назначении лекарственной терапии или ее отмене, непосредственно не связанное с целями лекарственной терапии.
Побочный эффект может быть:

• желательным, способствующим скорейшему выздоровлению пациента, улучшающим качество терапии, повышающим комплаенс и т.д.;
• нежелательным, ухудшающим состояние пациента, приводящим к появлению осложнению заболеваний, снижающим комплаенс и т.д.;
• индифферентным, т.е. непосредственно не сказывающимся на состоянии пациента.

Нежелательное явление — любое неблагоприятное явление, возникающее при приеме лекарственного вещества, вне зависимости от связи с приемом лекарственного вещества.
Если существует связь между нежелательным явлением и приемом лекарственного вещества, то говорят о неблагоприятной реакции. Согласно определению ВОЗ, неблагоприятной реакцией на лекарственное вещество называется вредный и непредсказуемый ответ на прием лекарственного средства в обычных дозах для профилактики, диагностики или терапии или изменения физиологической функции. Связь между приемом лекарственных средств и развитием на них нежелательных реакций может быть:

• достоверной, установленной в соответствии с правилами математической статистики на репрезентативной выборке или при длительном наблюдении;
• вероятной, выявленной на нерепрезентативной выборке или при непродолжительном наблюдении. Или же при статистическом анализе выявлены тенденции к наличию связи между изучаемыми явлениями (plt;0,1);
• возможной, не подтвержденной статистически, однако отмечаемой при анализе истории болезней;
• сомнительной, предполагаемой на основании мнения эксперта и не подтверждаемой статистически и при анализе истории болезней.

Связь между нежелательным явлением и приемом лекарственного вещества могут также подтверждать следующие факты:

• временнбя связь между нежелательным явлением и началом приема (изменения дозировки, отмены) лекарственного вещества;
• исчезновение нежелательного явления при изменении режимов дозирования лекарственного вещества или его отмене. Если нежелательное явление возникло в связи с отменой лекарственного вещества, то возобновление терапии должно привести к нивелированию нежелательного явления;
• возникает при повторном назначении (отмене) соответствующего лекарственного вещества;
• невозможность связать нежелательную реакцию с характером течения основного или сопутствующего заболевания пациента, его режимом, диетой и другими факторами.

К серьезным нежелательным реакциям относят:

• смерть;
• возникновение угрожающего жизни состояния;

• 209 —

• инвалидизацию;
• госпитализацию или продление госпитализации;
• врожденные аномалии и уродства развития плода;
• новообразования.

Токсический эффект при применении лекарственного вещества — развивающийся при использовании высоких доз лекарственных веществ (превышении минимальной токсической концентрации ЛВ в крови) и не развивающийся при применении терапевтических дозировок.
К токсическим эффектам относится также использование обычных дозировок лекарственных препаратов теми пациентами, которым следует назначать меньшие дозы (почечная, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия и др.)
Вероятность развития токсических эффектов наибольшая при применении лекарственных веществ с узким терапевтическим диапазоном, а также у пациентов, получающих комбинированную терапию (см. табл. 1) или получающих лечение по поводу нескольких заболеваний (рис. 6.2).
e
Многие нежелательные реакции связаны с дозой или временем назначения лекарственного средства. Соответствующая классификация нежелательных реакций приведена в табл. 6.1.
Частота встречаемости нежелательных реакций различна. Для их выявления проводят клинические исследования. В зависимости от частоты встречаемости нежелательных реакций необходим различный объем клинических исследований (табл. 6.2). Как следует из данных таблицы, чем реже встречается нежелательная реакция, тем более репрезентативным

• 210 —

должно быть исследование для ее выявления. По частоте встречаемости FDA выделяет следующие нежелательные реакции:

• частые, более 1 случая на 100 назначений (более 1% случаев);
• нечастые, 1 случай на 100—1000 назначений (0,1—1% случаев);
• редкие, менее 1 случая на 1000 назначений (менее 0,1% случаев).

Таблица 6.1. Классификация нежелательных реакций в зависимости от дозы ЛВ и времени развития4

Тип реакции	Характеристика	Примеры	Тактика ведения больных
Дозозависимые (dose-related)	Частые Связаны с фармакологическим действием ЛВ Предсказуемые Низкая смертность	Токсичность дигоксина Серотониновый синдром при назначении ингибиторов обратного захвата моноаминов Антихолинергические эффекты трициклических антидепрессантов	Уменьшение дозы или отмена Рассмотрение эффектов сопутствующей терапии
Дозонезависимые (non-dose-related)	Нечастые Не связанные с фармакологическим действием ЛВ Непредсказуемые Высокая смертность	Аллергические реакции на пенициллин Псевдоаллергические реакции Идиосинкразия	• Отмена и отказ от применения в будущем
Дозозависимые и времязависимые (dose-related and time-related)	Нечастые Связанные с кумуляцией и дозой	• Супрессия гипоталамо- гипофизарной системы глюкокортикоидами	Уменьшение дозы или отмена Прекращение терапии может быть постепенным
Времязависимые (time-related)	Нечастые Обычно дозозависимые Возникают или становятся явными через некоторое время после начала лекарственной терапии	Канцерогенез Поздняя (тардивная) дискинезия	• Часто необратимые и трудноизлечимые
Реакция отмены (withdrawal)	Нечастые Возникают после прекращения лекарственной терапии	Синдром отмены опиатов Ишемия миокарда после отмены Р-блокаторов	• Повторное назначение и постепенная отмена
Неудачная терапия (failure therapy)	Частые Дозозависимые Часто вызываются лекарственным взаимодействием	• Неадекватное дозирование оральных контрацептивов, особенно при использовании специфических индукторов ферментов	Изменение дозы Рассмотреть эффекты сопутствующей терапии

• 211 —
  

1 на 100		300	480	650
1 на 200		600	960	1300
1 на 1000		3000	4800	6500
1 на 2000		6000	9600	13 000
1 на 10000		30 000	48 000	65 000

Таблица 6.2. Минимально необходимое число больных, включаемое
в клиническое исследование, для выявления различной частоты встречаемости нежелательных реакций
Частота
встречаемости
Минимальное число больных для выявления 1—3 случаев нежелательных реакций реакции
Четыре типа Выделяют 4 типа нежелательных реакций на лекарственные нежелательных вещества: тип А — частые, предсказуемые реакции, связан- реакций на ЛВ ные с фармакологической активностью ЛВ, могут наблюдаться у любого индивидуума; тип В — нечастые, непредсказуемые реакции, встречающиеся только у чувствительных людей; тип С — реакции, связанные с длительной терапией (лекарственная зависимость); тип D — канцерогенные и тератогенные эффекты ЛВ (табл. 6.3).
Таблица 6.3. Классификация нежелательных реакций в зависимости от побочных эффектов5
              Реакции типа А
Около 80% всех побочных эффектов ЛВ относятся к типу А. Для большинства используемых ЛВ эти эффекты хорошо известны и описаны в справочниках, т.к. являются результатом фармакологических свойств ЛВ. Наиболее часто встречаются

• 212 —

нежелательные реакции, неизбежно возникающие при применении препарата в терапевтической дозе и обусловленные его фармакологическими свойствами. Например, трицикли- ческие антидепрессанты или хлорпромазин не только оказывают действие на ЦНС, но и вызывают сухость во рту и нарушения аккомодации (двоение в глазах).
В некоторых случаях побочный эффект препарата может быть полезным. Изопреналин, который применяют в качестве бронхорасширяющего средства, оказывает стимулирующее действие на сердце и вызывает развитие тахикардии и аритмий. Этот эффект препарата может быть использован для восстановления сердечного ритма при асистолии. При увеличении дозы ЛВ риск появления нежелательных реакций повышается.
При разработке новых ЛВ или производных уже известных препаратов предпринимаются попытки увеличить их специфичность. Так, сальбутамол стимулирует преимущественно р2-адре- норецепторы легких и оказывает незначительное действие на Pi-адренорецепторы сердца. Преднизолон и кортизон обладают одинаковой противовоспалительной активностью, однако первый в меньшей степени задерживает натрий в организме, т.е. нежелательные реакции типа А у него выражены в меньшей степени.
Нежелательные реакции ЛВ зависят от характера основного заболевания. Так, стероидная АГ чаще возникает при системной красной волчанке, протекающей с поражением почек. Проявления нежелательных реакций глюкокортикоидов при диффузных заболеваниях соединительной ткани могут быть сходны с таковыми основного заболевания (например, психозы, остеопороз, миокардиодистрофия, АГ), что затрудняет дифференциальную диагностику.
Риск развития реакций типа А выше у лиц следующих групп6:

• детей;
• пожилых пациентов;
• при беременности;
• лиц с почечной и печеночной недостаточностью;
• пациентов, получающих 3—4 и более препаратов;
• лиц, злоупотребляющих алкоголем, курением или приемом наркотических средств;
• пациентов, у которых ранее наблюдались нежелательные реакции;
• лиц с сопутствующими заболеваниями. Так, вероятность развития нежелательных реакций при применении Р-блокаторов выше у пациентов с астмой, аминогликозидов — при миастении, холинолитиков — у мужчин с аденомой простаты.

С реакциями типа А связаны основные экономические затраты, ассоциированные с нежелательными последствиями лекарственной терапии7.
Наиболее часто эти реакции вызывают лекарственные препараты следующих групп8:

• антикоагулянты;
• НПВС;
• цитостатические средства;
• антибиотики;

• 213 —

• противосудорожные препараты;
• препараты, влияющие на деятельность сердца.

Вероятнее всего, к реакциям типа А также следует отнести
их влияние на результаты лабораторных клинических исследований. Искажение результатов лабораторных клинических анализов под влиянием фармакотерапии может привести к ошибочной постановке диагноза.
Токсичность, связанная с передозировкой ЛВ
В больших дозах многие препараты вызывают токсические реакции. Так, парентеральное введение больших доз пенициллина (более 200 млн ЕД/сут), особенно у больных с почечной недостаточностью, может вызвать летаргию, спутанность сознания, эпилептиформные приступы. Это может быть связано с введением большого количества калия, содержащегося в препарате пенициллина, или гипонатриемией.
Токсичность ЛВ,              Для оценки токсичности ЛВ определяют широту терапевти-
Свя3аННая ческого действия, или терапевтическую широту, т.е. интер- с перед03ир0вк0й вал между минимальной действующей концентрацией препарата и минимальной концентрацией, в которой ЛВ оказывает токсическое действие. ЛВ, имеющие большую широту терапевтического действия, редко вызывают токсические осложнения при использовании их в терапевтических дозах. При малой терапевтической широте трудно избежать токсических реакций, как, например, при применении стрептомицина, канамицина, неомицина и т.д. Аминогликозиды при более длительном лечении у 26% больных вызывают нарушение функции почек, обычно быстро обратимое. Оно связано с выраженным накоплением этих препаратов в проксимальных почечных канальцах. Уже вскоре после начала лечения появляется ферментурия за счет выделения ферментов почечных канальцев, особенно дистальной части нефрона. Позже снижается концентрационная функция с появлением протеинурии и цилиндрурии. Тяжелый острый почечный некроз возникает редко, но небольшое временное повышение уровня креатинина крови вполне возможно. Нефротоксичность аминогликозидов зависит от дозы препаратов и уменьшается при их однократном применении в сутки.
Нефротоксичность аминогликозидов потенцируется циклоспорином, цисплатином, фуросемидом и опасна тем, что нарушается выведение препарата, способствующее усилению характерной для него ототоксичности.
Ототоксичность аминогликозидов проявляется снижением слуха, может быть связана с дисфункцией вестибулярного аппарата и слухового нерва и с прогрессирующим накоплением антибиотиков в лимфе внутреннего уха. Обратная диффузия препаратов в кровь слабо выражена. Ототоксичность развивается при длительном высоком содержании препаратов в крови, но иногда даже однократное введение тобрамицина ведет к ухудшению слуха. Она является результатом прогрессирующей деструкции вестибулярных и кохлеарных чувствительных клеток. Повторные курсы лечения аминогликозидами ведут к глухоте. При употреблении некоторых ЛВ вообще невозможно избежать токсических осложнений. Так, цитостатики

• 214 —

не только подавляют рост опухолевых клеток, но и повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают костный мозг.
Второстепенные побочные эффекты
Второстепенные побочные эффекты — это неизбежные побочные эффекты лекарственного вещества, связанные с его фармакодинамикой.
Обычно второстепенные побочные эффекты связаны с отсутствием избирательной селективности лекарственных веществ.
Например, изадрин возбуждает Р-адренорецепторы не только бронхов, но и сердца, вызывая развитие аритмий. НПВС за счет ингибирования циклоксигеназы не только оказывают ан- типирогенное и противовоспалительное действие, но и влияют на агрегацию тромбоцитов. Антиагрегантные свойства аспирина используются для профилактики тромбофильных состояний, например, у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе.
Вторичные побочные эффекты
Вторичные побочные эффекты — возникающие из-за действия лекарственных веществ не только в области развития заболевания, но и во всем организме.
Так, при применении высокоактивных антибиотиков и других противомикробных средств наблюдается изменение нормальной бактериальной флоры организма, приводящее к суперинфекции, дисбактериозу и кандидомикозу. Чаще всего поражаются легкие и кишечник. Кандидоз обычно развивается при лечении тетрациклинами. В этом случае совместное назначение противогрибковых препаратов препятствует развитию кандидоза. Препараты нормальной микрофлоры кишечника также препятствуют развитию дисбактериоза.
Длительная терапия антибиотиками хронических легочных заболеваний способствует возникновению стафилококковых инфекций. Глюкокортикоиды и иммунодепрессанты ослабляют иммунитет, в результате чего увеличивается риск развития инфекционных заболеваний. Длительное лечение иммунодепрессантами больных после трансплантации почек может осложниться цитомегаловирусной и грибковой инфекциями, приводящими к летальному исходу.
Токсичность, связанная с лекарственными взаимодействиями
Лекарственные взаимодействия были подробно рассмотрены в гл. 5. Во многих случаях лекарственные взаимодействия с другими препаратами, растительными компонентами, составляющими пищевого рациона приводят к токсическим осложнениям. Они могут быть связаны с:

• изменением всасывания ЛВ;
• нарушением метаболизма или элиминации ЛВ;
• изменением фармакодинамики ЛВ.

• 215 —

Так, при совместном применении эритромицина и теофилли- на могут развиться токсические реакции на теофиллин из-за нарушения его метаболизма в печени.

• Итак -

1. Нежелательные реакции на ЛВ типа А — частые, предсказуемые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛВ. Они могут наблюдаться у любого индивидуума при применении препарата в терапевтической дозе.
2. Обычно побочные эффекты данного типа связаны с отсутствием избирательной селективности лекарственных веществ.

              Реакции типа B
Реакции типа В не являются дозозависимыми и, кроме непереносимости, не связаны с фармакологической активностью ЛВ. В их основе лежат индивидуальные особенности организма — аллергия или генетически обусловленные нарушения в ферментных системах. Особенностью реакций этого типа является то, что их трудно предвидеть. Обычно эти реакции не описаны до регистрации ЛВ и выявляются при обращении ЛВ на рынке.
Лекарственная непереносимость
Непереносимость — нежелательные эффекты ЛВ, связанные с фармакологическими свойствами ЛВ и возникающие при использовании терапевтических и субтерапевтических доз.
Может наблюдаться индивидуальная лекарственная непереносимость любого препарата.
Идиосинкразия
Идиосинкразия — нехарактерные реакции ЛВ, которые не могут быть объяснены фармакологической активностью ЛВ.
Под термином "идиосинкразия" понимают генетически обусловленную патологическую реакцию на определенный лекарственный препарат. Эта реакция характеризуется резко повышенной чувствительностью больного к соответствующему препарату с необычайно сильным и (или) продолжительным эффектом. В основе идиосинкразии лежат реакции, обусловленные наследственными дефектами ферментных систем. Они встречаются реже, чем аллергические реакции.
Известны многочисленные примеры идиосинкразии. При лечении сульфаниламидами или примахином больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) развивается гемолитическая анемия. При усиленной барбитуратами индукции синтетазы е-аминолевулиновой кислоты развивается приступ печеночной порфирии. Злокачественная гипертермия под влиянием наркотиков относится к этой же категории явлений.
Дефицит метгемоглобинредуктазы при лечении нитратами приводит к метгемоглобинии. К аналогичному эффекту приводит при

• 216 —

менение нитратов при наличии патологических гемоглобинов и фенацетина при уменьшении дезалкилирования этого препарата.
Дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибоксилтрансферазы при лечении подагры аллопуринолом проявляется интенсивной почечной экскрецией пуринов, иногда с образованием камней.
У детей раннего возраста при лечении хлорамфениколом на

2. 9-й день может развиться осложнение в виде так называемого синдрома Грэя: метеоризм, диарея, рвота, цианоз и в дальнейшем расстройства кровообращения, приводящие к смерти. Это связано с недостатком в организме глюкуронилт- рансферазы и в связи с этим с нарушением выделения препарата, что и вызывает интоксикацию им. Поэтому применение хлорамфеникола у детей нежелательно.

Частным случаем идиосинкразии является фотосенсибилизация — повышенная чувствительность кожи к УФ-лучам, возникающая в результате применения лекарственных препаратов. Наиболее часто ее вызывают доксициклин, ломефлок- сацин, спарфлоксацин, препараты зверобоя.
Реакции гиперчувствительности, или аллергические реакции
Реакции гиперчувствительности, или аллергические реакции — реакции, связанные с вовлечением иммунологических механизмов и протекающие с повреждением тканей организма.
Иногда аллергические реакции рассматриваются как идиосинкразия, так как они относятся к непредсказуемым и не являются дозозависимыми. Вместе с тем аллергические реакции отличаются от идиосинкразии наличием иммунологических механизмов развития. Реакции гиперчувствительности в 2—5% случаев являются причиной госпитализации по поводу осложнений лекарственной терапии9.
Аллергены — Причиной аллергических реакций являются аллергены — ан- причины развития тигены, вызывающие развитие аллергических реакций. В этом побочных реакций заключается принципиальное отличие аллергических реакций типа В от аутоиммунных процессов. И в том и в другом случаях наблюдается повреждение тканей организма за счет иммунной системы. Однако при аутоиммунных реакциях имеет место изначальная патология иммунной системы, а при аллергических реакциях нет изначального дефекта иммунной системы, они не развиваются без аллергенов. Обычно после элиминации (удаления) аллергена реакции гиперчувствительности прекращаются.
Существуют различные классификации аллергенов, учитывающие способ их поступления в организм, происхождение и др. Рассмотрение этого вопроса выходит за рамки настоящей книги. Отметим, что аллергены могут быть полноценными и неполноценными. Полноценные аллергены изначально обладают антигенными свойствами. Неполноценные аллергены (гаптены) сами не обладают антигенными свойствами, но приобретают их после связывания с белками организма.
Теоретически все лекарственные вещества, кроме простейших (физиологический раствор, раствор глюкозы и т.д.), являются потенциальными аллергенами. При этом большинство

• 217 —

лекарственных веществ является гаптенами; свойствами полноценных аллергенов обладают вакцины и сыворотки.
Несмотря на то что практически все лекарственные вещества могут вызывать развитие реакций гиперчувствительности, клиническая практика показывает, что вероятность развития аллергии неодинакова для разных препаратов. Наиболее часто реакции гиперчувствительности вызывают: Р-лактамные антибиотики, ацетилсалициловая кислота, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и др. (табл. 6.4). В ряде случаев реакции гиперчувствительности могут вызывать не сами лекарственные вещества, а их метаболиты (табл. 6.5). Схема развития реакции гиперчувствительности под влиянием метаболитов ЛВ приведена на рис. 6.3.
Таблица 6.4. Лекарственные средства, наиболее часто вызывающие развитие реакций гиперчувствительности у человека10

Анафилаксия	Реакции со стороны кровеносной системы	Гепатотоксичность	Кожные реакции
Ацетилсалициловая кислота	Амодиаквин	Галотан	Карбамазепин
	Вальпроевая кислота	Гидралазин	Лидокаин
Пенициллины	Каптоприл	Дигидралазин	Пенициллины
Стрептокиназа	Миастенин	Диклофенак	Сульфаметоксазол
Сульфаметоксазол	Пенициллины	Карбамазепин	Сульфаниламиды
Тиопентал	Сульфаметоксазол	Фенитоин	Фенитоин
Тубокурарин	Сульфазалазин		Фенобарбитал
Цефалоспорины	Хлорпромазид

Таблица 6.5. Примеры лекарственных средств, метаболиты которых вызывают развитие реакций гиперчувствительности11

Реакция	Препарат	Метаболит
Реакции со стороны кровеносной системы	Амидопирин	Дикатион
Гепатотоксичность	Галотан Диклофенак	Ацил-производное галотана Ацилированный глюкоронид диклофенака
Кожные реакции	Карбамазепин Фенитоин Сульфаметоксазол	Эпоксид карбамазепина Эпоксид фенитоина сульфаметоксазола

Активные метаболиты

Цитотоксическое действие на клетки		Связывание (встраивание) с ДНК		Химическая модификация белков
1			1
Некроз тканей		Канцерогенность, тератогенность		Гиперчувствительность

Рис. 6.3. Схема развития реакций гиперчувствительности под влиянием метаболитов ЛС

• 218 —

Следует отметить, что, помимо лекарственных средств, реакции гиперчувствительности могут вызывать входящие в состав лекарственных форм красители, а также пищевые продукты (см. ниже). Поэтому диагноз лекарственной аллергии ставится только в том случае, когда исключена вероятность развития реакции гиперчувствительности, обусловленная другими факторами.
Продукты питания и добавки, наиболее часто вызывающие развитие аллергических реакций12
Продукты питания

Арахис	Моллюски
Бананы	Орехи
Виноград	Помидоры
Какао	Рыба
Клубника	Соя
Курица	Шпинат
Молоко	Яйца

Добавки
Сульфиты и их производные (E220-E227)
Е102, Е107, Е110, Е122-124, Е127, Е151, Е128, Е200, Е203, Е311, Е320, Е321, Е620, Е625, Е626, Е629, Е630, Е633
Приведенные в табл. 6.4 реакции гиперчувствительности наиболее часто наблюдаются как осложнения лекарственной терапии. Приведем их краткую характеристику.

1. Анафилаксия (анафилактический шок) — наиболее грозное осложнение лекарственной терапии, характеризующееся высокой летальностью. Симптомы развиваются практически моментально после введения ЛВ. Механизм развития связан с высвобождением большого количества гистамина, который вызывает снижение периферического сопротивления сосудов, приводящее к прогрессирующему снижению артериального давления. Также под влиянием гистамина наблюдаются развитие бронхоспазма, отека слизистой оболочки бронхов и секреция густого бронхиального секрета, что приводит к развитию астмоподобного приступа. Характерные признаки анафилаксии приведены в табл. 6.6.

При развитии анафилактического шока должны быть немедленно начаты неотложные мероприятия, включающие в себя:

• внутрисердечную инъекцию адреналина для поддержания сердечной деятельности и артериального давления;

• 219 —

• внутривенную инъекцию глюкокортикоидов, которые препятствуют высвобождению гистамина и повышают чувствительность тканей к действию адреналина;
• введение пенициллазы, если анафилаксия вызвана пени- циллинами;
• введение гистаминоблокаторов;
• инъекцию короткоживущих сердечных гликозидов для поддержания сердечной деятельности;
• при развитии отека легких — введение аминофиллина или теофиллина;
• при необходимости — искусственную вентиляцию легких.

2. Реакции со стороны кровеносной системы включают в себя:

• апластическую анемию, которая может развиваться на Р-лак- тамные антибиотики;
• гемолитическую анемию, наиболее часто наблюдающуюся при применении пенициллинов, диклофенака, номи- фензина;
• тромбоцитопению — редко развивающуюся по аллергическому механизму при применении лекарственных веществ;
• агранулоцитоз — наиболее часто развивается на амидопирин (в настоящее время запрещен к производству в большинстве стран мира, включая Российскую Федерацию), клозапин;
• нейтропению — частный случай агранулоцитоза, наблюдающийся, например, при применении амидопирина.

Таблица 6.6. Характерные признаки анафилаксии
Орган или система		Признаки
Кожа		Зуд Гиперемия Крапивница Ангионевротический отек
Глаза		Зуд Избыточное слезоотделение
Дыхательная система		Ринит Кашель Дисфония Отек гортани Бронхоспазм Густой слизистый секрет
Сердечно-сосудистая система		Вначале — тахикардия, потом — брадикардия Прогрессирующее снижение артериального давления Аритмия Коллапс или шок Остановка сердца
Желудочно-кишечный тракт		Тошнота Диарея Рвота Вздутие живота Спазм

• 220 —

3. Гепатотоксичность при развитии реакций гиперчувствительности наблюдается из-за опосредованного повреждения ткани печени, индуцированного иммуноглобулинами или Т- клетками. Это отличает аллергическую гепатотоксичность от токсической гепатотоксичности (см. с. 239), развивающейся при непосредственном токсическом воздействии лекарственных веществ или их метаболитов на печень.
4. Кожные реакции включают в себя контактный дерматит, эритему, токсический некроз эпителия и другие реакции. В ряде случаев наблюдается отсроченное развитие этих реакций. Так, описано развитие контактного дерматита через 4 недели после начала применения мази, содержащей сульфаниламидный препарат13.

Реакции гиперчувствительности делятся в зависимости от механизмов развития на потенцируемые лекарственно-специфическими антителами (АТ) или Т-лимфоцитами. Выделяют 4 типа аллергических реакций (табл. 6.7), различающихся механизмами развития. Большинство лекарственных препаратов обладают слабыми антигенными свойствами, однако аллергические реакции возникают в ответ на введение очень многих препаратов.
Таблица 6.7. Основные типы реакций гиперчувствительности14

Признаки	I тип	II тип	III тип	IV тип
Название	Анафилактический, гиперчувствительность немедленного типа	Цитотокси- ческий	Иммунокомп- лексный	Гиперчувствительность замедленного типа
Антигены	Растворимый, часто — гаптен	Связан с поверхностью клетки	Водорастворимые белки	Растворимый или связанный с поверхностью клетки
Примеры лекарственных аллергенов	Антибиотики, особенно пеницил- лины, цефалоспо- рины и тетраци- клины Сульфаниламиды Местные анестетики Стрептокиназа НПВС	Барбитураты Пенициллины Диклофенак Номифензин Аминопирин Клозапин Гидралазин Производные фенотиазина Сульфаниламиды	Вакцины Сыворотки Гидралазин Пенициллин Гидантоин Сульфани ламиды	Некоторые мази, содержащие никель, хром Неомицин Метилпенициллин Метаболиты некоторых сульфаниламидов
Основные антиген- распознающие структуры	IgE, IgG4	IgG1-3,IgM	M Ig ,3 G1 Ig	Цитотоксические Т-лимфоциты
Основной эффекторный механизм	Выброс медиаторов тучными клетками	Комплемент- зависимый цитолиз	Реакция на отложение иммунных комплексов	Клеточно опосредованная активация
Основные медиаторы	Первичные предыдущая к содержанию следующая Источник: Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич, «Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств» 2005 А так же в разделе «Классификация побочных эффектов  »   Нежелательные реакции со стороны органов и систем при проведении  лекарственной терапии   Краткие итоги главы