Клинические признаки врожденной патологии полового развития:

1. Патология формирования гонад:

отсутствие полное или одностороннее; нарушение дифференцировки гонад;
наличие гонадальных структур обоего пола; дегенеративные изменения в гонадах; неопущение тестикула.

2. Патология формирования внутренних гениталий: одновременное наличие дериватов мюллеровых (парамезонефричес- ких) и вольфовых протоков;

отсутствие внутренних половых органов;
несоответствие пола гонад структуре внутренних половых органов;

3. Патология формирования наружных гениталий:

несоответствие их строения генетическому и гонадному полу; неопределенное строение или недоразвитие наружных гениталий.

4. Нарушение развития вторичных половых признаков:

несоответствие вторичных половых признаков генетическому, гонадному или гражданскому полу; отсутствие или недостаточность развития; преждевременное развитие вторичных половых признаков; отсутствие или задержка менархе.
Ниже описаны нозологические формы внутриутробного нарушения полового развития, наиболее часто выделяемые в клинической практике.
Чистая агенезия гонад. Все больные этой группы независимо от генетического пола с рождения имеют гражданский женский пол, определяемый в соответствии с женским строением наружных гениталий. Половой хроматин бывает как отрицательным, так и положительным (с нормальным или низким числом телец Барра); кариотип — 46,XY; 46,XX; мозаичные варианты. Гонады отсутствуют, на их месте обнаруживаются соединительнотканные тяжи. Наблюдаются рудиментарные матки и трубы, инфантильное влагалище. Вторичные половые признаки спонтанно не развиваются. Рост нормальный или высокий. В отсутствие лечения в пубертатном возрасте формируются евнухоидные черты. Больные обращаются к врачу лишь в позднем пубертатном возрасте в связи с отсутствием развития вторичных половых признаков и менструаций. Первичное бесплодие необратимо.
Дифференцировка скелета незначительно отстает от возрастной нормы. У нелеченых больных отмечаются признаки нарушений гипоталамической регуляции (ожирение или истощение). Ожирение чаще протекает без трофических изменений. Встречаются признаки акромегалоидизации, транзи- торная артериальная гипертензия. Лечение предотвращает развитие евнухо- идных пропорций тела, приводит к формированию вторичных половых признаков, появлению индуцированных менструаций, обеспечивает возможность половой жизни и предотвращает гипоталамические нарушения.
Синдром Шерешевского — Тернера. При этом синдроме наблюдаются агенезия или дисгенезия гонад с характерными пороками соматического развития и низкорослостью. Половой хроматин чаще отрицательный или с низким содержанием телец Барра (иногда уменьшенных или увеличенных). Кариоптип 45,X; 45,Х/46,XX; 45,Х/46,XY; регистрируется структурный дефект Х-хромосомы. Гонады чаще отсутствуют, на их месте выявляются соединительнотканные тяжи. При мозаичных вариантах синдрома иногда встречаются недоразвитые (дисгенетичные) ткани гонады (яичника или тестикула). Внутренние половые органы: рудиментарные матка и трубы, вла-
Таблица 7.2. Пороки соматического развития при синдроме Шерешевского — Тернера

Признаки	Частота, %
Низкоросл ость	98
Общая диспластичность	92
Бочкообразная грудная клетка	75
Отсутствие молочных желез; широкое расстояние между сосками	74
Укорочение шеи	63
Низкий рост волос на шее	57
Высокое “готическое” небо	56
Крыловидные складки в области шеи	46
Деформация ушных раковин	46
Укорочение метакарпальных и метатарзальных костей; аплазия фаланг	46
Деформация ногтей	37
Вальгусная деформация локтевых суставов	36
Множественные пигментные родинки	35
Микрогнатизм	27
Лимфостаз	24
Птоз	24
Эпикантус	23
Пороки сердца и крупных сосудов	22
Витилиго	8

галище. Наружные половые органы — женские, инфантильные, иногда с гипертрофией клитора. Последнее всегда должно настораживать в отношении наличия элементов тестикула в гонадальных тяжах, что представляет онкологическую опасность. В ряде случаев наблюдаются краурозоподобные изменения вульвы. Вторичные половые признаки — у нелеченых больных обычно отсутствуют. Наиболее характерны пороки соматического развития (в порядке убывания их частоты) приведены в табл. 7.2.
Дифференцировка скелета в пубертатном возрасте заметно отстает от возрастной нормы, затем начинает прогрессировать и к пубертатному периоду соответствует фактическому возрасту или опережает его.
На фоне лечения достигаются феминизация фенотипа, развитие женских вторичных половых признаков, краурозоподобные изменения вульвы обычно исчезают, появляются индуцированные менструации; обеспечивается возможность половой жизни.
Истинный гермафродитизм (синдром двуполых гонад) характеризуется присутствием у одного индивида половых желез обоего пола. Половой хроматин чаще положительный. Преобладает кариотип 46,XX; иногда мозаичные варианты, реже 46,XY. Гонады — обоего пола. Они располагаются лишь отдельно — с одной стороны яичник, с другой — тестикул (латеральная форма истинного гермафродитизма) либо в одной гонаде содержится ткань и яичника и тестикула (овотестис). Внутренние половые органы — одновременно мужские и женские; наружные половые органы — бисексуальные. Вторичные половые признаки чаще женские, нередко спонтанно наступают менструации.
В такие случаях необходимо прежде всего избрать гражданский пол с последующей хирургической и при необходимости гормональной его коррекцией.
Синдром дисгенезии яичников. Нарушение эмбрионального развития и функции яичников у таких больных обусловлено хромосомными или генными нарушениями, эмбриотоксическими факторами. Половой хроматин положительный, с нормальным или низким числом телец Барра; в редких случаях наблюдается уменьшение или увеличение размеров этих телец. Ка- риотип — 46,XX; 45,Х/46,XX; имеются структурные дефекты Х-хромосомы. Яичники недоразвиты, но сохраняют небольшое количество фолликулов. Внутренние и наружные гениталии женские, чаще умеренно недоразвиты. Менструальная функция зависит от степени овариальной недостаточности. Возможна первичная аменорея, чаще — позднее менархе; период спонтанной менструальной активности короткий — от нескольких месяцев до нескольких лет. В редких случаях в это время возможны беременность и роды. Соматические аномалии обычно отсутствуют, но иногда наблюдаются признаки, свойственные синдрому Шерешевского — Тернера. Синдром дисгенезии яичников клинически неотличим от гипогонадотропного гипогонадизма. Эти состояния могут быть дифференцированы только на основании исследования кариотипа, уровня гонадотропинов (который при дисгенезии яичников повышен) и гистологии гонад. Диагноз обычно устанавливается поздно, так как больные обращаются к врачу только в связи с аменореей и бесплодием.
Проводят заместительную циклическую терапию эстрогенгестагенными препаратами в течение всего чадородного возраста с переходом в период менопаузы на препараты эстрадиола валерата в комбинации с эстрогенами (циклопрогинова, клиогест и др.).
Синдром дисгенезии тестикулов. Нарушение развития и функционирования тестикулов в эмбриональном периоде (при сохранении парамезоне- фрических — мюллеровых — производных мужской особи) обусловлено хромосомными, генными или эмбриотоксическими факторами. Половой хроматин всегда отсутствует, кариотип чаще 46,XX; иногда — 46,XY/45,X. Присутствуют незрелые тестикулы со слабо выраженной белочной оболочкой, без соединения с придатком. Они расположены чаще в брюшной полости (на месте яичников) или по ходу паховых каналов. Количество клеток Лейдига в тестикулах иногда даже увеличено. Герминативный аппарат не достигает достаточной степени зрелости. Смешанная или асимметричная дисгенезия тестикулов характеризуется наличием, с одной стороны, дисгенетичного тестикула, а с другой — недифференцированного гонадного тяжа.
Внутренние гениталии представлены рудиментарными маткой и трубами. Имеется влагалище. Сохранение производных парамезонефрических протоков объясняется нарушением антипарамезонефрической активности эмбрионального тестикула или нарушением чувствительности парамезонефрических структур к антимюллерову гормону. Наружные гениталии бисексуальные, с вариантами от более близких к женским до приближающихся к мужским. Половой член недоразвит. Уретра открывается в урогенитальном
синусе или в несформированном преддверии влагалища. Мошонка расщеплена и напоминает большие половые губы.
По клиническому течению выделяют три формы дисгенезии тестикулов:
‘'тернероидный ” тип — с низкорослостью, некоторыми соматическими признаками синдрома Шерешевского — Тернера (обычно при асимметричной форме дисгенезии);
евнухоидный тип — с недостаточной активностью тестикулов как в эмбриогенезе, так и в пубертатном периоде. У таких больных строение наружных гениталий приближается к женскому; признаки вирилизации в пубертатном возрасте отсутствуют, телосложение приобретает евнухоидные черты, половое оволосение — по женскому типу;
андроидный тип — с усилением андрогенной активности в пубертатном периоде. Строение наружных гениталий, оволосение и архитектоника тела имеют сходство с мужскими.
Лечение синдрома дисгенезии тестикулов зависит от выбора пола и определяется особенностями спонтанного развития.
Синдром неполной маскулинизации. Этот синдром характеризуется наличием правильно сформированных обоих тестикулов, расположенных экстраабдоминально — в паховых каналах (нередко у их наружных отверстий) или в расщепленной мошонке (больших половых губах). Половой хроматин — отрицательный; кариотип — 46,XY. Внутренние половые органы мужские: придаток яичка, семявыносяший проток, семенные пузырьки. Предстательная железа отсутствует. Отсутствие производных парамезонефрических протоков свидетельствует о сохранении антимюллеровой активности тестикулов в эмбриональном периоде. Наружные половые органы — бисексуальные, с вариантами от более близких к женским до более близких к мужским. Половой член недоразвит, уретра открывается в урогенитальном синусе. Имеется более или менее выраженный “слепой” влагалищный отросток.
Синдром неполной маскулинизации обусловлен дефектом синтеза андрогенов или недостаточностью фермента 5а-редуктазы, трансформирующего тестостерон в активный 5а-ДГТ.
По степени андрогенизации различают следующие формы синдрома:

• евнухоидную. Таким больным с рождения чаше определяется женский пол, так как строение половых органов у них более сходное с женским. В пубертатном возрасте признаки вирилизации незначительны или полностью отсутствуют; тип оволосения — женский; молочные железы не развиты. Рост — высокий, пропорции тела евнухоидные;
• андроидную. Таким больным при рождении чаще устанавливают мужской пол в связи с более выраженной, чем при евнухоидной форме, вирилизацией наружных гениталий. Однако мужские вторичные половые признаки не достигают полного развития (сохраняются черты гипогонадизма).

Дифференциальную диагностику' следует проводить с синдромом дисгенезии тестикулов и врожденной дисфункцией коры надпочечников. В отличие от синдрома дисгенезии тестикулов в данном случае матка отсутствует, а влагалище представляет собой укороченный слепой мешок. Поэтому при избрании женского пола также приходится создавать искусственное влагалище, в чем никогда нет необходимости при дисгенезии тестикулов.
В отличие от ВДКН у девочек больные с синдромом неполной маскулинизации имеют отрицательный половой хроматин, лишены матки и яичников и их костный возраст в пубертате не опережает хронический, а отстает от него.
Синдром тестикулярной феминизации. Этот синдром характеризуется нечувствительностью тканей-мишеней лиц с генетическим и гонадным мужским полом к андрогенам при хорошей чувствительности к эстрогенам. Играет роль и абсолютная андрогенная недостаточность. От синдрома неполной маскулинизации отличается проявлениями женского фенотипа в пубертате. Половой хроматин — отрицательный, кариотип — 46.XY. Имеются правильно сформированные тестикулы, располагающиеся чаше экстра- абдоминально: в паховых каналах или “больших половых губах”, но иногда и в брюшной полости. Внутренние половые органы представлены придатком яичка и семявыносящим протоком. Предстательная железа отсутствует. Наружные половые органы имеют женское строение, иногда с гипертрофией клитора и углублением преддверия влагалища по типу урогенитального синуса. Обнаруживается более или менее выраженный слепой влагалищный отросток. Все больные с тестикулярной феминизацией имеют с рождения женский гражданский пол.
В зависимости от выраженности феминизации эту группу можно разделить на следующие формы:
полную (классическую), для которой характерны хорошо развитые женские вторичные половые признаки при отсутствии вторичного оволосения (“безволосые женщины”); женские наружные половые органы, достаточно глубокое “слепое” влагалище;
неполную — характеризуется интерсексуальным телосложением, женским типом оволосения, недоразвитием молочных желез, умеренной маскулинизацией наружных половых органов, коротким влагалищем.
Дифференциальную диагностику следует проводить с синдромом неполной маскулинизации, синдромом дисгенезии тестикулов и врожденной аплазией влагалища и матки (синдромом Рокитанского — Юостнера). В до- пубертатном периоде различить синдром тестикулярной феминизации и синдром неполной маскулинизации клинически невозможно. Однако в пубертате в отличие от синдрома неполной маскулинизации происходит спонтанное развитие молочных желез. Основным дифференциально-диагностическим признаком синдрома дисгенезии тестикулов является отсутствие матки. При синдроме Рокитанского — Кюстнера влагалище и матка отсутствуют, женские вторичные половые признаки развиваются своевременно и спонтанно, имеются положительный половой хроматин и нормальные яичники.
Врожденная дисфункция коры надпочечников — см. раздел 5.8.
Лечение врожденной патологии полового развития. Основным вопросом лечения лиц с неопределенным строением наружных половых органов является установление гражданского пола с учетом возможности половой жизни в избранном поле.
При соответствующих тому или иному полу недоразвитых половых органов, в отсутствие или после хирургического удаления гонад, а также при нарушениях роста необходимо использовать гормональную терапию, обеспечивающую приближающийся к норме фенотип и уровень половых гормонов.
Хирургическая коррекция пола предусматривает формирование наружных половых органов в зависимости от избранного пола (феминизирующая или маскулинизирующая реконструкция), а также решение вопроса о судьбе гонад. При избрании женского пола у больных с кариотипом 46,XY производится удаление гонад в максимально раннем возрасте. При избрании мужского пола больным с дисгенезией тестикулов удалять рудиментарную матку не обязательно. Часть больных с синдромами неполной маскулинизации и тестикулярной феминизации нуждаются в создании искусственного влагалища.
При избранном женском гражданском поле, когда гонады удалены, гормональное лечение имеет заместительный характер. Начинаясь в пубертатном возрасте, лечение должно продолжаться в течение всего периода, соответствующего детородному. Заместительная терапия женскими половыми гормонами способствует правильному формированию женского фенотипа и развитию женских вторичных половых признаков, а также предотвращает проявления синдрома кастрации.
У больных, поступивших под наблюдение в допубертатном возрасте, рекомендуется начинать лечение в период, соответствующий физиологическому пубертатному.
Лечение начинают с эстрогенов, имитируя постепенное нарастание их уровня в пубертатном периоде. Обычно применяют производные этинил- эстрадиола (микрофоллин-форте по 0,025—0,05 мг/сут). В последние годы предпочитают использовать препараты эстрадиола валерата (прогинова, эст- рофем) или конъюгированные эстрогены (гормоплекс, премарин).
Бигормональная терапия эстрогенами и гестагенами проводится позднее, когда развитие эстрогензависимых органов-мишеней (молочных желез, наружных и внутренних гениталий) становится достаточным. Принцип би- гормональной терапии сводится к имитации естественных двухфазных циклов. Учитывая психику больных, вынужденных лечиться многие годы, схемы лечения следует максимально упрощать. Наилучший эффект дает заместительная терапия комбинированными препаратами, широко применяемыми у здоровых женщин с целью контрацепции (ригевидон, овидон и др.) или препаратами с эстрадиола валератом (клиогест, трисеквенс, дивина, цикло- прогинова и др.).
В лечении больных с синдромом Шерешевского — Тернера имеется ряд особенностей. В допубертатном периоде основная цель терапии — коррекция низкоросл ости. Для этого используются малые дозы анаболических стероидов. В последнее время появились сообщения о хороших результатах терапии генно-инженерным гормоном роста.

7.