Основы морфологии и физиологии щитовидной железы
«
Щитовидной (или тиреоидной) эта железа была названа Томасом Уортоном в 1656 г., хотя о ее существовании знали еще врачи глубокой древности, считавшие, что она выполняет чисто “эстетическую” функцию, придавая красоту шее. Слово “тиреоидная” (от греческого thyreos — удлиненный щит) отражает не столько форму этого органа, который состоит из двух долей, сколько его прилегание к одному из хрящей гортани, действительно напоминающему по форме греческий шит (щитовидный хрящ).
Анатомия. Масса щитовидной железы здорового взрослого человека составляет около 18—20 г. Железа заключена в фиброзную капсулу. Две ее доли, располагающиеся по обе стороны трахеи, соединены тонким перешейком, который пересекает второе и третье хрящевое кольцо трахеи, и от него иногда отходит вверх так называемая пирамидальная доля. Позади каждой из долей щитовидной железы (у их верхнего и нижнего полюсов) лежат две мелкие (не более 5 мм) околощитовидые железы. В желобках между трахеей и боковыми долями щитовидной железы проходят возвратные ветви гортанных нервов.
Щитовидная железа обильно снабжается кровью, главным образом по верхним и нижним тиреоидным артериям, отходящим соответственно от наружных сонных и подключичных артерий. Правая доля железы нередко крупнее левой, получает больше крови, и в ней чаще образуются узлы. При сужении входа в грудную полость (например, при массивном загрудинном зобе) вены щитовидной железы набухают, что значительно осложняет хирургические операции на железе. Разветвленная сеть лимфатических капилляров железы сливается в сосуды, идущие вдоль тиреоидных вен и впадающие в многочисленные лимфатические узлы шеи и переднего средостения.
Иннервация щитовидной железы осуществляется как адренергическими (от шейных симпатических ганглиев), так и холинергическими (от блуждающего нерва) волокнами, идущими в составе гортанных нервов. Принято считать, что эти волокна оказывают лишь косвенное влияние на функцию щитовидной железы, регулируя кровоток в ней. Однако адренергические волокна заканчиваются не только на сосудах железы, но и непосредственно на ее фолликулярных клетках и, таким образом, могут прямо изменять продукцию тиреоидных гормонов.
Гистология и эмбриология. Щитовидная железа состоит из клеток двух разных видов: фолликулярных и парафолликулярных (светлых, или С-кле- ток). Последних гораздо меньше, они рассеяны между фолликулами и отличаются от основной массы тиреоидных (фолликулярных) клеток происхождением, функцией и механизмами регуляции.
Фолликулярные клетки формируют в железе многочисленные микроскопические фолликулы, каждый из которых состоит из центральной полости, заполненной коллоидом и окруженной одним слоем кубовидных эпителиальных клеток. При повышении .активности щитовидной железы эти клетки приобретают цилиндрическую форму, пролиферируют и вдаются в полость коллоида, которая соответственно уменьшается (железа в целом может при этом увеличиваться вследствие пролиферации клеток и кровенаполнения). При снижении тиреоидной активности происходят обратные изменения: клетки уплощаются, а коллоидная полость увеличивается.
Фолликулярные клетки обращены своими вершинами в просвет фолликула (коллоидную полость), а своими основаниями прилежат к базальной мембране капилляров. Величина этих клеток зависит не только от активности железы, но и от потребления йода. В их цитоплазме обнаруживается множество капель коллоида диаметром до 2 мкм. Ядра обычно расположены ближе к основанию клеток. Фолликулы щитовидной железы собраны в конгломераты, окруженные сетью кровеносных сосудов, клетками и волокнами соединительной ткани, плазматическими и тучными клетками. Эти конгломераты образуют различного размера дольки. Под электронным микроскопом на вершине фолликулярных клеток (их апикальной поверхности) видны микроворсинки, проникающие в полость фолликула. Через эти ворсинки осуществляется пино- или эндоцитоз капель коллоида из полости фолликула в цитоплазму. Помимо коллоидных капель, в цитоплазме присутствуют электронно-плотные лизосомы. Часть из них сливается с коллоидными каплями, образуя так называемые фаголизосомы. В них происходит протеолиз коллоида (состоящего главным образом из белка тиреоглобулина) с высвобождением тиреоидных гормонов. В фолликулярных клетках содержатся развитая грубая эндоплазматическая сеть, митохондрии и аппарат Гольджи, а также сеть микротрубочек, по которым продукты клеточной жизнедеятельности перемещаются к той или иной поверхности клетки.
Овальной формы парафолликулярные клетки (С-клетки) щитовидной железы, продуцирующие полипептидный гормон кальцитонин, содержат больше митохондрий, чем фолликулярные клетки, а также многочисленные гранулы. Введение кальция вызывает дегрануляцию этих клеток.
Щитовидная железа развивается из выпячивания первичной глотки, которое сливается с частью четвертого глоточного кармана, будучи связанной с дном глотки щитовидно-язычным протоком. Обычно от него остается только слепое отверстие на границе между передними двумя третями и задней третью языка. Развивающаяся щитовидная железа включает в себя ультимобранхиальное тельце из пятого глоточного кармана, которое и служит источником парафолликулярных клеток.
Развитие щитовидной железы у плода человека можно разделить на 3 стадии. С 47-го по 72-й день внутриутробного развития (преколлоидная стадия) в железе не удается обнаружить ни центральной полости фолликулов, ни органического йода. Эта стадия сменяется стадией “начала образования коллоида” (с 73-го по 80-й день) и, наконец, железа приобретает способность продуцировать йодтиронины. С 80-го дня начинается рост фолликулов.
На 2-й стадии своего развития щитовидная железа плода впервые проявляет способность концентрировать радиоактивный йод и связывать его
в органической форме. В это же время в
железе начинает синтезироваться тирок-
син.
Нарушения эмбриогенеза щитовид-
ной железы могут определять различного
рода ее аномалии у взрослого человека.
Помимо уже упомянутого появления пи-
рамидальной доли (наиболее частая ано-
малия), к ним относятся кисты щитовид-
но-язычного протока, язычная щитовид-
ная железа, а также срединные и боковые
остатки тиреоидной ткани. Все они могут
быть единственной тиреоидной тканью в
организме и обладают повышенной склон-
ностью к опухолевому перерождению.
Язычная щитовидная железа образуется в
тех случаях, когда тиреоидная ткань в процессе своего отделения от дна
первичной глотки остается на прежнем месте. Размерами и формой она
обычно напоминает ягоду малины. Ее увеличение может приводить к дис-
фагии и сужению дыхательных путей. Иногда по ходу эмбриональной миг-
рации щитовидной железы остаются участки тиреоидной ткани и развива-
ются кисты щитовидно-язычного протока, располагающиеся по средней
линии и эпизодически выделяющие свое содержимое. Очень редко абер-
рантная тиреоидная ткань локализуется по бокам от основной железы, чаще
за нее принимают метастазы фолликулярного рака в лимфатические узлы.
Синтез и секреция тиреоидных гормонов. Синтез.
Хотя в щитовидной железе человека образуется и кальцитонин (продукт
С-клеток), собственно тиреоидными гормонами называют лишь продукты
фолликулярных клеток — йодированные тиронины [тетрайодтиронин, или
тироксин (Т4), и трийодтиронин (Т3)] (рис. 4.1).
Необходимой составной частью тиреоидных гормонов является йод,
который поступает в организм с пищей и водой в виде йодидов. С помощью
активного процесса (йодидного насоса), тесно связанного с системой
№+К+-АТФазы базальной мембраны и, возможно, со специальным пере-
носчиком, фолликулярные клетки накапливают йодид против химического
и электрического градиентов: внутриклеточная концентрация этого иона
обычно в 25—50 раз превышает его концентрацию в плазме крови. Каждый
грамм щитовидной железы содержит примерно 600 мкг йода. Захват йода —
процесс насыщаемый и конкурентно ингибируется близкими анионами.
К нему имеет непосредственное отношение так называемый эффект Воль-
фа — Чайкова: временное ингибирование транспорта йодида и образования
йодтирозинов фармакологическими дозами йода. Эффект Вольфа — Чайко-
ва может объясняться обратными соотношениями между содержанием
органического йода в железе и активностью транспорта (захвата) йодида.
У здоровых людей происходит быстрое “ускользание” щитовидной железы
из-под ингибирующего транспорта йодида действия больших доз йода.
В клетках йодид под действием пероксидазной системы, локализован-
ной вблизи апикальной мембраны, быстро окисляется, приобретая более
реакционноспособную форму. Эта форма йода столь же быстро подвергается
“органификации”, присоединяясь к остаткам молекул аминокислоты тиро-
зина, входящим в состав тиреоглобулина, который синтезируется в фолли
кулярных югетках. Вначале тирозильные остатки йодируются по одному или двум участкам молекулы, образуя моно- и дийод- тирозильные остатки в молекулах тиреоглобулина. После этого тиреоглобулин изменяет свою структуру таким образом, что йодированные остатки сближаются друг с другом, облегчая реакцию конденсации между ними. В результате этой реакции образуются три- и тетрайодированные тиронильные группы, остающиеся в составе Тг.
Как уже отмечалось, йодирование ти- розильных остатков и реакция конденсации происходят при непременном участии ти- реоидной пероксидазы (ТПО), локализованной в микросомальной фракции фолликулярных клеток (тиреоцитов). Этот фермент активен лишь в присутствии Н202, донором которой могут служить различные реакции. Содержащий йодтирозины и йодтиронины Тг “запасается” в фолликулах в виде коллоида.
Тг представляет собой очень крупный растворимый гликопротеин с мол. массой 660 кД и константой седиментации 19S. Он состоит из двух одинаковых субъединиц. Ген Тг расположен на 8-й хромосоме. Как и все белки, предназначенные “на экспорт” из клеток, Тг синтезируется вместе с сигнальным пептидом, который направляет молекулу в цистерны эндоплаз- матической сети. После отщепления сигнального пептида происходит так называемый процессинг полипептидной цепи, который включает ее глико- зилирование и “дозревание” в экзоцитозных пузырьках, доставляющих Тг к апикальной мембране клеток. Поскольку молекула Тг содержит 140 тиро- зильных остатков, при полном ее йодировании она должна была бы содержать 280 атомов йода. Однако йодируется лишь небольшая доля остатков тирозина и содержание йода обычно не превышает 15 атомов на моль Тг. Что касается активных тиреоидных гормонов, то их содержание составляет примерно 3 моля Т4 и 0,3 моля Т3 на моль Тг. Врожденные нарушения йодирования Тг связаны в основном с недостаточностью ТПО или ее кофакторов.
Секреция. Щитовидная железа — единственный эндокринный орган, в котором происходит двунаправленное перемещение продуктов, предназначенных для секреции в кровь: синтезируемый и содержащий йодтиронины Тг вначале пересекает апикальную мембрану клеток, откладываясь в коллоидной полости фолликула, а затем вновь поступает в клетки и перемещается к базальной их мембране, высвобождая по пути йодтиронины, которые и выделяются в кровь (рис. 4.2). Именно механизмы переноса коллоидных капель в клетку, а не последующие превращения Тг ограничивают скорость всего процесса образования свободных тиреоидных гормонов.
Оказавшись в клетке, капли коллоида сливаются с лизосомами, образуя фаголизосомы, в которых под действием протеолитических ферментов молекулы Тг разрушаются с высвобождением в цитоплазму его йодированных компонентов. Моно- и дийодтирозины быстро дейодируются цитоплазматическими дегалогеназами, а образующиеся при этом молекулы тирозина и йодида вновь используются для синтеза Тг и его йодирования. Обратному использованию подвергается не весь образующийся в клетках йодид. При
мерно 50 мкг его ежедневно секретируется в кровь (“утечка йодида”). Молекулы же Т3 и Т4 практически полностью секретируются в кровь.
В щитовидной железе образуется преимущественно тироксин (Т4). Средние концентрации Т3 и Т4 в тиреоидной ткани составляют примерно 0,02 и 0,3 мкмоль/г (15 и 200 мкг/г) соответственно, тогда как в плазме концентрация Т4 колеблется от 5 до 11 мкг/100 мл (64,3—141 мМ), а Т3- от 80 до 180 нг/100 мл (1,27—2,76 мМ). В крови присутствуют и другие йодтиронины (реверсивный Т3, уксуснокислые производные Т4 и Т3, ди- и монотиронины), но их количество незначительно, а биологическая роль ничтожна. Уровень йодтиронинов в плазме достигает пика сразу после рождения (вероятно, в связи с реакцией тиреотропина на резкое охлаждение), но затем постепенно снижается и впоследствии практически не меняется. Хотя заболевания щитовидной железы у женщин встречаются чаще, чем у мужчин, уровень йодтиронинов в плазме, их продукция и обмен в норме почти не имеют половых различий (особая ситуация — беременность, см. раздел 4.11).
Щитовидную железу нельзя рассматривать как орган, все клетки которого синтезируют и секретируют гормоны с одинаковой скоростью. Различается не только активность разных фолликулярных клеток (что отчасти связано с разной активностью ТПО в них), но и их реакция на ростовые и секреторные стимулы. Фармакологические дозы йодида не только блокируют захват и органификацию йода (эффект Вольфа — Чайкова) щитовидной железой, но и резко тормозят секрецию тиреоидных гормонов. Аналогичным действием обладает и литий.
Транспорт и метаболизм тиреоидных гормонов. Попав в кровь, Т3 и Т4 разносятся по организму в основном в связанном с белками плазмы виде. Т4 обладает высоким сродством к глобулину {тироксин-, или тиронинсвязы- вающий глобулин, ТСГ). Т4 связывается и с преальбумином (тироксинсвязы- воющий преальбумин, ТСПА, или транстиретин) и в небольших количествах — с альбуминовой фракцией плазмы. Из общего количества Т4 в крови 75 % связано с ТСГ, 15—20 % — с ТСПА и менее 0,05 % остаются в свободном состоянии.
Трийодтиронин транспортируется преимущественно в связанном с ТСГ виде. С альбумином связаны очень малые его количества, а с ТСПА он практически не связывается. Поскольку Т3 обладает меньшим сродством к белкам плазмы, чем Т4, содержание свободной его формы в плазме существенно выше (около 0,5 %), чем свободной формы Т4. Поэтому последний дольше сохраняется в крови (биологический период полужизни — ti^ — примерно 7—9 дней) и позднее начинает действовать (приблизительно через 72 ч), чем ТЗ, ti^ которого составляет 2 дня, а латентный период 12 ч.
ТСГ представляет собой гликопротеин с мол. массой 54 000. Он вырабатывается в печени, присутствует в крови в концентрации 1—1,5 мг/100 мл и обладает единственным местом связывания Т4 и Т3. Его связывающая емкость составляет 20 мкг/100 мл. В физиологических условиях тиреоидные гормоны занимают лишь около */з связывающих мест этого белка.
Эстрогены уменьшают печеночный клиренс тиреоидных гормонов и усиливают синтез ТСГ, что приводит к увеличению количества йодтиронинов в крови (например, при беременности). Напротив, тестостерон и его аналоги значительно снижают уровень ТСГ в крови. В отсутствие беременности, однако, содержание последнего у женщин практически не отличается от такового у мужчин; его уровень почти не зависит от возраста.
Транстиретин (ТСПА) имеет мол. массу 56 ООО и состоит из 4 одинаковых субъединиц, образующих центральный канал, в котором и находится место связывания Т4. Каждая молекула этого белка способна связывать две молекулы Т4, но “оккупация” гормоном одного связывающего места резко ослабляет сродство второго. Связывающая емкость ТСПА составляет примерно 300 мкг/100 мл, что соответствует его концентрации в крови 25—30 мг/100 мл.
Связанные и свободные формы гормонов находятся в динамическом равновесии. Это означает, что любое уменьшение концентрации свободного гормона в крови автоматически ведет к уменьшению связывания, и наоборот. Поскольку способностью проникать в клетки, взаимодействовать со специфическими рецепторами и вызывать биологические эффекты обладают лишь свободные гормоны (не связанные с белками плазмы), понятно, что не только сама щитовидная железа, но и белки плазмы служат источником свободных гормонов, т.е. играют важнейшую роль в определении “тиреоид- ного статуса” организма.
Свободные йодтиронины относительно легко проникают сквозь мембрану клеток. Перенос Т3 и Т4 в клетки насыщаем и зависит от доступности АТФ и внеклеточной концентрации Na+.
Внутриклеточные эффекты тиреоидных гормонов тесно связаны с процессами их дейодирования. Тироксин может подвергаться дейодированию в различные соединения, сохраняющие йод в своей структуре, пока не превратится в полностью лишенный йода тиронин. Самым важным из таких превращений является конверсия Т4 в более активный Т3. Секреция Т3 нормальной щитовидной железой определяет лишь 20 % внетиреоидного количества этого гормона, а остальное ее количество образуется в результате монодейодирования наружного тирозильного кольца Т4 в периферических тканях. Таким образом, клетки сами регулируют количество активного гормона в своем ближайшем окружении, поскольку Т3 в пересчете на моль гораздо активнее Т4. Превращение (конверсия) Т4 в Т3 катализируется различными дейодиназами, обладающими как субстратной, так и тканевой специфичностью. Различают два типа дейодиназ. Одна из них (тип 1) отщепляет йод в 5^положении наружного кольца молекулы Т4 с образованием активного Т3, остающегося в плазме, тогда как другая (тип 2) образует Т3 преимущественно для внутриклеточного использования. Механизмы регуляции активности 51-дейодиназ различаются в разных тканях. Существование механизма клеточной конверсии Т4 в Т3 позволяет считать Т4 прогормоном, аТ3- истинным гормоном. Однако и сам Т4 способен вызывать Р?Д эффектов, обладая, по-видимому, собственными рецепторами в некоторых клетках-мишенях.
Периферические ткани могут превращать Т4 не только в более активный Т3, но и в практически лишенный активности рТ3 (реверсивный Т3), в котором атом йода отсутствует во внутреннем кольце молекулы. В щитовидной железе образуется менее 3 % присутствующего в крови рТ3 (14—32 нг/100 мл, или около 0,3 нмоль/л); остальное его количество образуется вследствие периферической конверсии Т4 в тканях. Регуляторы переключения конверсии с 5*- на 5-дейодирование точно неизвестны, но основное значение имеет, по-видимому, обеспеченность организма энергией. При голодании, например, когда необходимо сохранять энергию, преобладает конверсия Т4 в рТ3. На этот процесс влияют также многие гормоны и лекарственные вещества.
У человека выводятся с мочой лишь следовые количества йодтиронинов и йодтирозинов. Отщепившийся йод реутилизируется в щитовидной железе или поступает в почки, а затем в мочу. Некоторое количество Т4 обнаруживается в кале. Соотношение количеств йода, поступающих в щитовидную железу и почки, зависит от состояния железы, которая в норме аккумулирует примерно 15 % содержащегося в организме йода; остальное его количество выводится с мочой. Однако при дефиците йода в окружающей среде или гиперактивности щитовидной железы она поглощает гораздо больший процент этого элемента.
Помимо дейодирования, йодтиронины подвергаются в организме и другой ферментативной трансформации: дезаминированию, соединению с серной и глюкуроновой кислотами и (в ограниченной степени) расщеплению эфирной связи между двумя кольцами тирониновой молекулы. Дезаминирование и декарбоксилирование тиреоидных гормонов приводят к образованию их уксуснокислых аналогов (тетрак и триак). Триак обладает биологической активностью, но из-за низкой его концентрации в крови это, вероятно, не играет роли в поддержании тиреоидного статуса тканей. Глю- курониды и сульфаты йодтиронинов образуются в печени и выводятся с желчью.
Физиологические эффекты. Эффекты тиреоидных гормонов зависят от возраста. Плоду и новорожденному эти гормоны абсолютно необходимы для морфологического и функционального развития мозга и организма в целом. Их недостаточность в этот период имеет резчайшие анатомические и психологические последствия. Йодтиронины матери проникают через плаценту лишь в ограниченном количестве; поэтому нормальные рост и развитие плода во внутриутробном периоде зависят главным образом от его собственных тиреоидных гормонов.
В зрелом организме на первый план выступают метаболические эффекты тиреоидных гормонов, суммирующиеся в так называемый калоригенный эффект — повышение основного обмена за счет роста потребления кислорода и увеличения теплопродукции. Т3 и Т4 вызывают качественно одни и те же изменения метаболизма и активности клеток.
Основной обмен. В большинстве клеток организма под действием тиреоидных гормонов возрастает потребление кислорода. Наиболее заметными исключениями являются клетки зрелого мозга, селезенки и тестикул. При избытке тиреоидных гормонов основной обмен может возрастать вдвое, а при тяжелом гипотиреозе падать на 50—60 %. Возрастание основного обмена связано с увеличением числа и размеров митохондрий и повышением внутриклеточной концентрации многих ферментов (в частности, ферментов дыхательной цепи). Кроме того, расход энергии под действием йодтиронинов увеличивается и благодаря повышению активности Na+, К+-АТФазы и транспорта Na+ и К+ через клеточную мембрану. Возрастание основного обмена сопровождается некоторым повышением температуры тела и снижением переносимости тепла вследствие стимуляции механизмов теплоотдачи. При снижении уровня йодтиронинов в крови, напротив, уменьшается переносимость холода.
Белковый обмен. Влияние йодтиронинов на белковый обмен имеет особое значение для роста и развития организма. При недостаточности тиреоидных гормонов ребенок остается низкорослым, несмотря на нормальную концентрацию соматотропина в плазме; при их избытке, напротив, рост ребенка вначале ускоряется, но заращение эпифизов длинных костей происходит раньше положенного срока, и окончательный рост тоже может быть меньше нормального.
Хотя тиреоидные гормоны усиливают анаболические и катаболические процессы в сфере белкового обмена, при избыточном их содержании в крови распад белка преобладает над его синтезом. Это проявляется атрофией и слабостью мышц и снижением массы тела. При снижении же уровня тиреоидных гормонов задержка азота несколько превышает его выведение из организма (положительный азотистый баланс), что тоже связано с большим замедлением распада, чем синтеза белка. Одно из следствий усиления распада белка при повышенном уровне Т3 и Т4 заключается в том, что в печень поступает больше аминокислот — субстратов глюконеогенеза. Помимо своего прямого действия на белковый обмен (и соответственно на рост тканей), тиреоидные гормоны оказывают многообразное влияние на функцию других поддерживающих рост гормональных систем. При недостаточности тироксина, например, снижается чувствительность соматотрофных клеток гипофиза к таким стимулам, как гипогликемия, а также уменьшается печеночная продукция инсулиноподобного фактора роста (ИФР1) и его основного связывающего белка — ИФР-СБЗ.
Жировой обмен. В жировой ткани и других клетках йодтиронины не только усиливают липолиз, но и стимулируют липогенез и окисление жирных кислот. Однако при повышении уровня тиреоидных гормонов преобладают катаболические эффекты, что проявляется уменьшением общих запасов жира в организме, похуданием и снижением концентрации липидов (триглицеридов, холестерина и фосфолипидов) в крови. При снижении же уровня тиреоидных гормонов концентрации холестерина и других липидов в плазме возрастают, а масса тела увеличивается. Действие Т3 и Т4 на жировой обмен отчасти связано с потенцированием эффектов катехоламинов.
Углеводный обмен. Трийодтиронин и тироксин непосредственно (вследствие стимуляции ферментных систем) и опосредованно (вследствие потенцирования эффектов других гормонов) усиливают все стороны углеводного обмена. Под их влиянием возрастают всасывание глюкозы в ЖКТ, поглощение глюкозы периферическими клетками (мышечной и жировой ткани), а также гликолиз, глюконеогенез и гликогенолиз. Некоторые из этих эффектов (по крайней мере отчасти) связаны с модулированием действия катехоламинов и инсулина. Многие из эффектов йодтиронинов зависят от их дозы, чем и объясняется их двухфазное действие на углеводный обмен.
Обмен витаминов. Одним из результатов общих метаболических эффектов тиреоидных гормонов является возрастание потребности в витаминах Ткоферментах). Кроме того, Т4 и Т3 непосредственно стимулируют печеночный синтез витамина А из каротинов.
Влияние на ЦНС. Как уже отмечалось, йодтиронины необходимы для психического развития. При недостаточности этих гормонов у ребенка не развиваются межклеточные контакты в мозге, отмечаются гипоплазия нейронов коры больших полушарий и задержка миелинизации нервных волокон. Через некоторое время эти изменения становятся необратимыми. У взрослых недостаточность тиреоидных гормонов проявляется замедлением умственных процессов, ослаблением памяти и потерей инициативности. Характерно также замедление времени расслабления рефлексов.
Сердечно-сосудистые эффекты. В результате возрастания основного обмена увеличивается потребность тканей в кислороде. Это играет важную роль в повышении минутного объема сердца и расширении кожных сосудов (способствуя теплоотдаче). Однако тиреоидные гормоны действуют на сердце и непосредственно, повышая частоту сердечных сокращений (положительный хронотропный эффект). При небольшом повышении уровня гормонов в плазме возрастает и сила сокращений сердца (положительный инотропный эффект), но при значительном и длительном повышении их концентрации сила сердечных сокращений уменьшается вследствие, вероятно, преобладания распада белков сердечной мышцы.
Влияние на костную ткань. Под влиянием тиреоидных гормонов усиливается как резорбция, так и синтез костной ткани, но преобладает первый процесс. Поэтому при избытке Т3 или Т4 наблюдаются деминерализация костей, гиперкальциемия и потеря кальция и фосфора с мочой и калом. Ускоряется и распад белкового (коллагенового) матрикса кости.
Прочие эффекты. Тиреоидные гормоны играют важнейшую роль в регуляции содержания глюкозаминогликанов и протеогликанов в соединительной ткани. Накопление этих соединений при недостаточности йодтиронинов приводит к задержке Na, воды и белка. В легких Т4 и Т3 усиливают диффузию кислорода и вместе с глюкокортикоидами регулируют синтез сурфактанта. В почках при недостаточности тиреоидных гормонов снижаются клубочковая фильтрация и экскреция свободной воды, что приводит к гипонатриемии, хотя общее количество Na в организме увеличивается. Нередко развивается анемия (обычно нормоцитарная и нормохромная). Наконец, под влиянием тиреоидных гормонов возрастает скорость распада многих лекарственных соединений и других гормонов, что обычно связывают с “гиперметаболизмом”.
Взаимоотношения с катехоламинами. Известно, что (3-блокаторы ослабляют тахикардию и ряд других проявлений тиреотоксикоза. Это издавна объясняли повышением активности симпатической нервной системы при избыточном содержании тиреоидных гормонов в крови. Оказалось, однако, что уровень катехоламинов в таких условиях не только не возрастает, но, напротив, снижается. Не возрастает и импульсация по симпатическим нервам. Сохраняется, правда, возможность усиления синтеза (3-адренорецепто- ров под действием тиреоидных гормонов, хотя эффект адреноблокаторов может сводиться к выключению нормального катехоламинового компонента регуляции функции различных тканей и не затрагивать прямого действия тиреоидных гормонов.
Молекулярные механизмы действия. Проникая в клетки-мишени, тиреоидные гормоны связываются со специфическими внутриклеточными рецепторами. У человека найдены два гена, кодирующие рецепторы йодтиронинов (а и р) и расположенные соответственно на 3-й и 17-й хромосомах. Оба они определяют синтез рецепторных белков, сродство которых к Т3 в 10 раз превышает сродство к Т4. В клетках различных тканей присутствуют рецепторы обоих видов, но в разных соотношениях. Наследственная резистентность к тиреоидным гормонам связана с мутациями p-рецепторного гена.
Комплекс Т3 с рецептором, расположенный в клеточном ядре, вступает во взаимодействие с ядерной ДНК, изменяет скорость транскрипции РНК и соответственно скорость синтеза белка. Понятно, что обшее ускорение синтеза белка не позволяет объяснить возникновение высокоспецифичных эффектов тиреоидных гормонов. Поиски конкретного белка (или белков), изменение скорости синтеза которого можно было бы связать с проявлениями гипо- или гипертиреоза, пока не дают достаточно убедительных результатов. Под влиянием Т4 и особенно Т3 меняется синтез многих специфических мРНК (среди которых мРНК ГР, тяжелой цепи миозина и др.). В печени, например, тиреоидные гормоны регулируют около 8 % генома. Однако изменение активности многих генов может быть не прямым, а косвенным эффектом Т3 (например, следствием активации синтеза ГР). Особое внимание в последние годы привлекает белок, кодируемый мРНК- S14. Количество этой мРНК после введения Т3 уже через 4 ч возрастает в 20—30 раз. Имеющиеся данные позволяют предполагать, что она кодирует белок, имеющий непосредственное отношение к процессам синтеза жирных кислот. Если учесть, что тиреоидные гормоны одновременно ускоряют р- окисление жирных кислот (активируя карнитинпальмитоилтрансферазу), то окажется, что под влиянием этих гормонов ускоряется так называемый бесполезный (“футильный”) цикл, единственным результатом которого являются увеличение продукции тепла и рост потребления кислорода. При введении Т3 и Т4 ускоряются и другие “футильные” циклы обмена веществ. В связи с этим интересно отметить, что при тяжелых нетиреоидных заболеваниях и травмах, а также при голодании содержание Т3 в сыворотке снижается. Торможение “футильных” циклов в таких условиях могло бы быть адаптивной реакцией, направленной на сохранение энергии для жизненно важных и репаративных процессов.
Ядерному механизму действия тиреоидных гормонов в настоящее время придают основное значение, но продолжают изучать возможность и других механизмов, в частности митохондриальных. Долгое время полагали, что тиреоидные гормоны “разобщают” окислительное фосфорилирование в митохондриях, вследствие чего часть образующейся в процессе окисления энергии теряется в виде тепла. При этом для образования нормального количества АТФ требовалось бы ускорить обмен веществ (и соответственно увеличить потребление кислорода). Однако этот эффект регистрируется лишь при очень высоких (токсических) концентрациях йодтиронинов (преимущественно in vitro), и поэтому он вряд ли имеет физиологическое значение. В то же время не исключена возможность прямого действия тиреоидных гормонов на митохондрии, которые увеличиваются в числе и размерах и в которых возрастают содержание и активность многих ферментов (в частности, ферментов дыхательной цепи).
Рассматривается и прямое действие Т3 и Т4 на транспортные механизмы плазматических мембран (например, на транспорт аминокислот и ионов) с участием аденилатциклазы и мембранной АТФазы.
Регуляция. Практически все процессы синтеза и секреции йодтиронинов в щитовидной железе регулируются ТТГ аденогипофиза. ТТГ стимулирует поглощение железой йодида из крови, повышая активность йодид- ного “насоса” или увеличивая число таких “насосов” на базальной мембране фолликулярных клеток, повышает активность ТПО и усиливает синтез Тг. Образование микроворсинок (псевдоподий), эндоцитоз коллоидных капель, их слияние с лизосомами и распад тиреоглобулина с высвобождением Т3 и Т4 в кровь — все эти процессы также стимулируются ТТГ. Секреция тиреоидных гормонов после введения ТТГ возрастает уже через несколько минут. ТТГ оказывает и тоническое “поддерживающее” влияние на щитовидную железу и ее кровоснабжение. При избытке ТТГ увеличиваются число и размеры фолликулярных клеток, возрастает кровоснабжение щитовидной железы и в конечном счете ее масса (гиперплазия).
Эффекты ТТГ опосредуются стимуляцией мембранной аденилатцикла- зы с последующим образованием цАМФ, который активирует протеинки- назу. Последняя фосфорилирует сериновые и треониновые группы внутриклеточных белков. Какие из фосфорилированных белков определяют различные эффекты ТТГ, пока неясно. Более того, нельзя даже сказать, все ли его эффекты опосредуются системой аденилатциклаза — цАМФ.
Активации аденилатциклазы предшествует связывание ТТГ со специфическим рецептором на базальной мембране фолликулярных клеток. В настоящее время структура рецептора ТТГ расшифрована. Показано также, что образующийся лиганд-рецепторный комплекс подвергается “интернализации” в клетку, но играет ли это какую-либо роль в механизме внутриклеточных эффектов ТТГ или десинситизации щитовидной железы к его действию, остается неясным. Рецепторы ТТГ (присутствующие также на мембранах жировых и тестикулярных клеток) представляют особый интерес, потому что в определенных обстоятельствах они приобретают свойства антигенов, к которым вырабатываются различные аутоантитела, и этот процесс играет важнейшую роль в патологии щитовидной железы.
ТТГ секретируется тиреотрофными клетками, которые занимают переднебоковые части аденогипофиза и составляют лишь около 5 % всех клеток этой железы. Гормон представляет собой гликопротеин (содержащий 16 % углеводов) и состоит из двух разных нековалентно связанных субъединиц — ос- и (3. Альфа-субъединица ТТГ по аминокислотной последовательности идентична таковой в других гликопротеиновых гормонах гипофиза (ЛГ, ФСГ) и плацентарных гонадотропинах, но отличается от них составом углеводов. Биологическую и иммунологическую специфичность придает ТТГ (3-субъединица. Однако отдельно от а-субъединицы она лишена способности взаимодействовать с рецептором и вызывать биологические эффекты. Одна а-субъединица также биологически неактивна. Гликозилиро- вание субъединиц способствует их объединению и может определять соотношение между биологической и иммунологической активностью гормона. Описаны случаи секреции гипофизом неактивного ТТГ. ТТГ или подобное ему вещество вырабатывается и лейкоцитами. В отличие от других гипофизарных гормонов уровень ТТГ в крови (менее 6 мЕД/л) на протяжении 1 сут практически не меняется, и поэтому даже его разовое определение может дать полезную клиническую информацию. Уровень ТТГ почти не зависит от возраста и у взрослых (в отличие от новорожденных) почти не реагирует на холод.
Продукция гипофизарного ТТГ в свою очередь находится под контролем гипоталамических гормонов — стимулирующего ТРГ и ингибирующего соматостатина. Нейрогормон ТРГ представляет собой трипептид, наибольшая концентрация которого обнаруживается в медиобазальном гипоталамусе. Продуцирующие ТРГ нейроны конвергируют к срединному возвышению, откуда этот гормон по гипоталамо-гипофизарной портальной системе сосудов поступает к тиреотрофным клеткам аденогипофиза. Для выделения ТРГ в 1969 г. потребовалось 50 т гипоталамической ткани, полученной от 300 ООО овец.
Введение ТРГ вызывает быстрый подъем уровня ТТГ в крови, который достигает максимума через 15—45 мин и нормализуется через 1—4 ч. Реакция ТТГ на ТРГ несколько снижается с возрастом и у женщин (особенно в преовуляторной фазе) выше, чем у мужчин.
Рецепторы ТРГ расположены на плазматической мембране клеток аденогипофиза и подвергаются так называемой снижающей регуляции (т.е. их количество при длительном воздействии высоких доз лиганда уменьшается). Эффект ТРГ на тиреотрофные клетки опосредуется фосфолипазой С, гидролизом фосфатидилинозитола с образованием диацилглицерина и инози- толтрифосфата и в конечном счете — резким увеличением концентрации свободных ионов Са в клетке. Это активирует перемещение секреторных гранул к клеточной поверхности и их слияние с плазматической ме
Щитовидной (или тиреоидной) эта железа была названа Томасом Уортоном в 1656 г., хотя о ее существовании знали еще врачи глубокой древности, считавшие, что она выполняет чисто “эстетическую” функцию, придавая красоту шее. Слово “тиреоидная” (от греческого thyreos — удлиненный щит) отражает не столько форму этого органа, который состоит из двух долей, сколько его прилегание к одному из хрящей гортани, действительно напоминающему по форме греческий шит (щитовидный хрящ).
Анатомия. Масса щитовидной железы здорового взрослого человека составляет около 18—20 г. Железа заключена в фиброзную капсулу. Две ее доли, располагающиеся по обе стороны трахеи, соединены тонким перешейком, который пересекает второе и третье хрящевое кольцо трахеи, и от него иногда отходит вверх так называемая пирамидальная доля. Позади каждой из долей щитовидной железы (у их верхнего и нижнего полюсов) лежат две мелкие (не более 5 мм) околощитовидые железы. В желобках между трахеей и боковыми долями щитовидной железы проходят возвратные ветви гортанных нервов.
Щитовидная железа обильно снабжается кровью, главным образом по верхним и нижним тиреоидным артериям, отходящим соответственно от наружных сонных и подключичных артерий. Правая доля железы нередко крупнее левой, получает больше крови, и в ней чаще образуются узлы. При сужении входа в грудную полость (например, при массивном загрудинном зобе) вены щитовидной железы набухают, что значительно осложняет хирургические операции на железе. Разветвленная сеть лимфатических капилляров железы сливается в сосуды, идущие вдоль тиреоидных вен и впадающие в многочисленные лимфатические узлы шеи и переднего средостения.
Иннервация щитовидной железы осуществляется как адренергическими (от шейных симпатических ганглиев), так и холинергическими (от блуждающего нерва) волокнами, идущими в составе гортанных нервов. Принято считать, что эти волокна оказывают лишь косвенное влияние на функцию щитовидной железы, регулируя кровоток в ней. Однако адренергические волокна заканчиваются не только на сосудах железы, но и непосредственно на ее фолликулярных клетках и, таким образом, могут прямо изменять продукцию тиреоидных гормонов.
Гистология и эмбриология. Щитовидная железа состоит из клеток двух разных видов: фолликулярных и парафолликулярных (светлых, или С-кле- ток). Последних гораздо меньше, они рассеяны между фолликулами и отличаются от основной массы тиреоидных (фолликулярных) клеток происхождением, функцией и механизмами регуляции.
Фолликулярные клетки формируют в железе многочисленные микроскопические фолликулы, каждый из которых состоит из центральной полости, заполненной коллоидом и окруженной одним слоем кубовидных эпителиальных клеток. При повышении .активности щитовидной железы эти клетки приобретают цилиндрическую форму, пролиферируют и вдаются в полость коллоида, которая соответственно уменьшается (железа в целом может при этом увеличиваться вследствие пролиферации клеток и кровенаполнения). При снижении тиреоидной активности происходят обратные изменения: клетки уплощаются, а коллоидная полость увеличивается.
Фолликулярные клетки обращены своими вершинами в просвет фолликула (коллоидную полость), а своими основаниями прилежат к базальной мембране капилляров. Величина этих клеток зависит не только от активности железы, но и от потребления йода. В их цитоплазме обнаруживается множество капель коллоида диаметром до 2 мкм. Ядра обычно расположены ближе к основанию клеток. Фолликулы щитовидной железы собраны в конгломераты, окруженные сетью кровеносных сосудов, клетками и волокнами соединительной ткани, плазматическими и тучными клетками. Эти конгломераты образуют различного размера дольки. Под электронным микроскопом на вершине фолликулярных клеток (их апикальной поверхности) видны микроворсинки, проникающие в полость фолликула. Через эти ворсинки осуществляется пино- или эндоцитоз капель коллоида из полости фолликула в цитоплазму. Помимо коллоидных капель, в цитоплазме присутствуют электронно-плотные лизосомы. Часть из них сливается с коллоидными каплями, образуя так называемые фаголизосомы. В них происходит протеолиз коллоида (состоящего главным образом из белка тиреоглобулина) с высвобождением тиреоидных гормонов. В фолликулярных клетках содержатся развитая грубая эндоплазматическая сеть, митохондрии и аппарат Гольджи, а также сеть микротрубочек, по которым продукты клеточной жизнедеятельности перемещаются к той или иной поверхности клетки.
Овальной формы парафолликулярные клетки (С-клетки) щитовидной железы, продуцирующие полипептидный гормон кальцитонин, содержат больше митохондрий, чем фолликулярные клетки, а также многочисленные гранулы. Введение кальция вызывает дегрануляцию этих клеток.
Щитовидная железа развивается из выпячивания первичной глотки, которое сливается с частью четвертого глоточного кармана, будучи связанной с дном глотки щитовидно-язычным протоком. Обычно от него остается только слепое отверстие на границе между передними двумя третями и задней третью языка. Развивающаяся щитовидная железа включает в себя ультимобранхиальное тельце из пятого глоточного кармана, которое и служит источником парафолликулярных клеток.
Развитие щитовидной железы у плода человека можно разделить на 3 стадии. С 47-го по 72-й день внутриутробного развития (преколлоидная стадия) в железе не удается обнаружить ни центральной полости фолликулов, ни органического йода. Эта стадия сменяется стадией “начала образования коллоида” (с 73-го по 80-й день) и, наконец, железа приобретает способность продуцировать йодтиронины. С 80-го дня начинается рост фолликулов.
На 2-й стадии своего развития щитовидная железа плода впервые проявляет способность концентрировать радиоактивный йод и связывать его
в органической форме. В это же время в
железе начинает синтезироваться тирок-
син.
Нарушения эмбриогенеза щитовид-
ной железы могут определять различного
рода ее аномалии у взрослого человека.
Помимо уже упомянутого появления пи-
рамидальной доли (наиболее частая ано-
малия), к ним относятся кисты щитовид-
но-язычного протока, язычная щитовид-
ная железа, а также срединные и боковые
остатки тиреоидной ткани. Все они могут
быть единственной тиреоидной тканью в
организме и обладают повышенной склон-
ностью к опухолевому перерождению.
Язычная щитовидная железа образуется в
тех случаях, когда тиреоидная ткань в процессе своего отделения от дна
первичной глотки остается на прежнем месте. Размерами и формой она
обычно напоминает ягоду малины. Ее увеличение может приводить к дис-
фагии и сужению дыхательных путей. Иногда по ходу эмбриональной миг-
рации щитовидной железы остаются участки тиреоидной ткани и развива-
ются кисты щитовидно-язычного протока, располагающиеся по средней
линии и эпизодически выделяющие свое содержимое. Очень редко абер-
рантная тиреоидная ткань локализуется по бокам от основной железы, чаще
за нее принимают метастазы фолликулярного рака в лимфатические узлы.
Синтез и секреция тиреоидных гормонов. Синтез.
Хотя в щитовидной железе человека образуется и кальцитонин (продукт
С-клеток), собственно тиреоидными гормонами называют лишь продукты
фолликулярных клеток — йодированные тиронины [тетрайодтиронин, или
тироксин (Т4), и трийодтиронин (Т3)] (рис. 4.1).
Необходимой составной частью тиреоидных гормонов является йод,
который поступает в организм с пищей и водой в виде йодидов. С помощью
активного процесса (йодидного насоса), тесно связанного с системой
№+К+-АТФазы базальной мембраны и, возможно, со специальным пере-
носчиком, фолликулярные клетки накапливают йодид против химического
и электрического градиентов: внутриклеточная концентрация этого иона
обычно в 25—50 раз превышает его концентрацию в плазме крови. Каждый
грамм щитовидной железы содержит примерно 600 мкг йода. Захват йода —
процесс насыщаемый и конкурентно ингибируется близкими анионами.
К нему имеет непосредственное отношение так называемый эффект Воль-
фа — Чайкова: временное ингибирование транспорта йодида и образования
йодтирозинов фармакологическими дозами йода. Эффект Вольфа — Чайко-
ва может объясняться обратными соотношениями между содержанием
органического йода в железе и активностью транспорта (захвата) йодида.
У здоровых людей происходит быстрое “ускользание” щитовидной железы
из-под ингибирующего транспорта йодида действия больших доз йода.
В клетках йодид под действием пероксидазной системы, локализован-
ной вблизи апикальной мембраны, быстро окисляется, приобретая более
реакционноспособную форму. Эта форма йода столь же быстро подвергается
“органификации”, присоединяясь к остаткам молекул аминокислоты тиро-
зина, входящим в состав тиреоглобулина, который синтезируется в фолли
кулярных югетках. Вначале тирозильные остатки йодируются по одному или двум участкам молекулы, образуя моно- и дийод- тирозильные остатки в молекулах тиреоглобулина. После этого тиреоглобулин изменяет свою структуру таким образом, что йодированные остатки сближаются друг с другом, облегчая реакцию конденсации между ними. В результате этой реакции образуются три- и тетрайодированные тиронильные группы, остающиеся в составе Тг.
Как уже отмечалось, йодирование ти- розильных остатков и реакция конденсации происходят при непременном участии ти- реоидной пероксидазы (ТПО), локализованной в микросомальной фракции фолликулярных клеток (тиреоцитов). Этот фермент активен лишь в присутствии Н202, донором которой могут служить различные реакции. Содержащий йодтирозины и йодтиронины Тг “запасается” в фолликулах в виде коллоида.
Тг представляет собой очень крупный растворимый гликопротеин с мол. массой 660 кД и константой седиментации 19S. Он состоит из двух одинаковых субъединиц. Ген Тг расположен на 8-й хромосоме. Как и все белки, предназначенные “на экспорт” из клеток, Тг синтезируется вместе с сигнальным пептидом, который направляет молекулу в цистерны эндоплаз- матической сети. После отщепления сигнального пептида происходит так называемый процессинг полипептидной цепи, который включает ее глико- зилирование и “дозревание” в экзоцитозных пузырьках, доставляющих Тг к апикальной мембране клеток. Поскольку молекула Тг содержит 140 тиро- зильных остатков, при полном ее йодировании она должна была бы содержать 280 атомов йода. Однако йодируется лишь небольшая доля остатков тирозина и содержание йода обычно не превышает 15 атомов на моль Тг. Что касается активных тиреоидных гормонов, то их содержание составляет примерно 3 моля Т4 и 0,3 моля Т3 на моль Тг. Врожденные нарушения йодирования Тг связаны в основном с недостаточностью ТПО или ее кофакторов.
Секреция. Щитовидная железа — единственный эндокринный орган, в котором происходит двунаправленное перемещение продуктов, предназначенных для секреции в кровь: синтезируемый и содержащий йодтиронины Тг вначале пересекает апикальную мембрану клеток, откладываясь в коллоидной полости фолликула, а затем вновь поступает в клетки и перемещается к базальной их мембране, высвобождая по пути йодтиронины, которые и выделяются в кровь (рис. 4.2). Именно механизмы переноса коллоидных капель в клетку, а не последующие превращения Тг ограничивают скорость всего процесса образования свободных тиреоидных гормонов.
Оказавшись в клетке, капли коллоида сливаются с лизосомами, образуя фаголизосомы, в которых под действием протеолитических ферментов молекулы Тг разрушаются с высвобождением в цитоплазму его йодированных компонентов. Моно- и дийодтирозины быстро дейодируются цитоплазматическими дегалогеназами, а образующиеся при этом молекулы тирозина и йодида вновь используются для синтеза Тг и его йодирования. Обратному использованию подвергается не весь образующийся в клетках йодид. При
мерно 50 мкг его ежедневно секретируется в кровь (“утечка йодида”). Молекулы же Т3 и Т4 практически полностью секретируются в кровь.
В щитовидной железе образуется преимущественно тироксин (Т4). Средние концентрации Т3 и Т4 в тиреоидной ткани составляют примерно 0,02 и 0,3 мкмоль/г (15 и 200 мкг/г) соответственно, тогда как в плазме концентрация Т4 колеблется от 5 до 11 мкг/100 мл (64,3—141 мМ), а Т3- от 80 до 180 нг/100 мл (1,27—2,76 мМ). В крови присутствуют и другие йодтиронины (реверсивный Т3, уксуснокислые производные Т4 и Т3, ди- и монотиронины), но их количество незначительно, а биологическая роль ничтожна. Уровень йодтиронинов в плазме достигает пика сразу после рождения (вероятно, в связи с реакцией тиреотропина на резкое охлаждение), но затем постепенно снижается и впоследствии практически не меняется. Хотя заболевания щитовидной железы у женщин встречаются чаще, чем у мужчин, уровень йодтиронинов в плазме, их продукция и обмен в норме почти не имеют половых различий (особая ситуация — беременность, см. раздел 4.11).
Щитовидную железу нельзя рассматривать как орган, все клетки которого синтезируют и секретируют гормоны с одинаковой скоростью. Различается не только активность разных фолликулярных клеток (что отчасти связано с разной активностью ТПО в них), но и их реакция на ростовые и секреторные стимулы. Фармакологические дозы йодида не только блокируют захват и органификацию йода (эффект Вольфа — Чайкова) щитовидной железой, но и резко тормозят секрецию тиреоидных гормонов. Аналогичным действием обладает и литий.
Транспорт и метаболизм тиреоидных гормонов. Попав в кровь, Т3 и Т4 разносятся по организму в основном в связанном с белками плазмы виде. Т4 обладает высоким сродством к глобулину {тироксин-, или тиронинсвязы- вающий глобулин, ТСГ). Т4 связывается и с преальбумином (тироксинсвязы- воющий преальбумин, ТСПА, или транстиретин) и в небольших количествах — с альбуминовой фракцией плазмы. Из общего количества Т4 в крови 75 % связано с ТСГ, 15—20 % — с ТСПА и менее 0,05 % остаются в свободном состоянии.
Трийодтиронин транспортируется преимущественно в связанном с ТСГ виде. С альбумином связаны очень малые его количества, а с ТСПА он практически не связывается. Поскольку Т3 обладает меньшим сродством к белкам плазмы, чем Т4, содержание свободной его формы в плазме существенно выше (около 0,5 %), чем свободной формы Т4. Поэтому последний дольше сохраняется в крови (биологический период полужизни — ti^ — примерно 7—9 дней) и позднее начинает действовать (приблизительно через 72 ч), чем ТЗ, ti^ которого составляет 2 дня, а латентный период 12 ч.
ТСГ представляет собой гликопротеин с мол. массой 54 000. Он вырабатывается в печени, присутствует в крови в концентрации 1—1,5 мг/100 мл и обладает единственным местом связывания Т4 и Т3. Его связывающая емкость составляет 20 мкг/100 мл. В физиологических условиях тиреоидные гормоны занимают лишь около */з связывающих мест этого белка.
Эстрогены уменьшают печеночный клиренс тиреоидных гормонов и усиливают синтез ТСГ, что приводит к увеличению количества йодтиронинов в крови (например, при беременности). Напротив, тестостерон и его аналоги значительно снижают уровень ТСГ в крови. В отсутствие беременности, однако, содержание последнего у женщин практически не отличается от такового у мужчин; его уровень почти не зависит от возраста.
Транстиретин (ТСПА) имеет мол. массу 56 ООО и состоит из 4 одинаковых субъединиц, образующих центральный канал, в котором и находится место связывания Т4. Каждая молекула этого белка способна связывать две молекулы Т4, но “оккупация” гормоном одного связывающего места резко ослабляет сродство второго. Связывающая емкость ТСПА составляет примерно 300 мкг/100 мл, что соответствует его концентрации в крови 25—30 мг/100 мл.
Связанные и свободные формы гормонов находятся в динамическом равновесии. Это означает, что любое уменьшение концентрации свободного гормона в крови автоматически ведет к уменьшению связывания, и наоборот. Поскольку способностью проникать в клетки, взаимодействовать со специфическими рецепторами и вызывать биологические эффекты обладают лишь свободные гормоны (не связанные с белками плазмы), понятно, что не только сама щитовидная железа, но и белки плазмы служат источником свободных гормонов, т.е. играют важнейшую роль в определении “тиреоид- ного статуса” организма.
Свободные йодтиронины относительно легко проникают сквозь мембрану клеток. Перенос Т3 и Т4 в клетки насыщаем и зависит от доступности АТФ и внеклеточной концентрации Na+.
Внутриклеточные эффекты тиреоидных гормонов тесно связаны с процессами их дейодирования. Тироксин может подвергаться дейодированию в различные соединения, сохраняющие йод в своей структуре, пока не превратится в полностью лишенный йода тиронин. Самым важным из таких превращений является конверсия Т4 в более активный Т3. Секреция Т3 нормальной щитовидной железой определяет лишь 20 % внетиреоидного количества этого гормона, а остальное ее количество образуется в результате монодейодирования наружного тирозильного кольца Т4 в периферических тканях. Таким образом, клетки сами регулируют количество активного гормона в своем ближайшем окружении, поскольку Т3 в пересчете на моль гораздо активнее Т4. Превращение (конверсия) Т4 в Т3 катализируется различными дейодиназами, обладающими как субстратной, так и тканевой специфичностью. Различают два типа дейодиназ. Одна из них (тип 1) отщепляет йод в 5^положении наружного кольца молекулы Т4 с образованием активного Т3, остающегося в плазме, тогда как другая (тип 2) образует Т3 преимущественно для внутриклеточного использования. Механизмы регуляции активности 51-дейодиназ различаются в разных тканях. Существование механизма клеточной конверсии Т4 в Т3 позволяет считать Т4 прогормоном, аТ3- истинным гормоном. Однако и сам Т4 способен вызывать Р?Д эффектов, обладая, по-видимому, собственными рецепторами в некоторых клетках-мишенях.
Периферические ткани могут превращать Т4 не только в более активный Т3, но и в практически лишенный активности рТ3 (реверсивный Т3), в котором атом йода отсутствует во внутреннем кольце молекулы. В щитовидной железе образуется менее 3 % присутствующего в крови рТ3 (14—32 нг/100 мл, или около 0,3 нмоль/л); остальное его количество образуется вследствие периферической конверсии Т4 в тканях. Регуляторы переключения конверсии с 5*- на 5-дейодирование точно неизвестны, но основное значение имеет, по-видимому, обеспеченность организма энергией. При голодании, например, когда необходимо сохранять энергию, преобладает конверсия Т4 в рТ3. На этот процесс влияют также многие гормоны и лекарственные вещества.
У человека выводятся с мочой лишь следовые количества йодтиронинов и йодтирозинов. Отщепившийся йод реутилизируется в щитовидной железе или поступает в почки, а затем в мочу. Некоторое количество Т4 обнаруживается в кале. Соотношение количеств йода, поступающих в щитовидную железу и почки, зависит от состояния железы, которая в норме аккумулирует примерно 15 % содержащегося в организме йода; остальное его количество выводится с мочой. Однако при дефиците йода в окружающей среде или гиперактивности щитовидной железы она поглощает гораздо больший процент этого элемента.
Помимо дейодирования, йодтиронины подвергаются в организме и другой ферментативной трансформации: дезаминированию, соединению с серной и глюкуроновой кислотами и (в ограниченной степени) расщеплению эфирной связи между двумя кольцами тирониновой молекулы. Дезаминирование и декарбоксилирование тиреоидных гормонов приводят к образованию их уксуснокислых аналогов (тетрак и триак). Триак обладает биологической активностью, но из-за низкой его концентрации в крови это, вероятно, не играет роли в поддержании тиреоидного статуса тканей. Глю- курониды и сульфаты йодтиронинов образуются в печени и выводятся с желчью.
Физиологические эффекты. Эффекты тиреоидных гормонов зависят от возраста. Плоду и новорожденному эти гормоны абсолютно необходимы для морфологического и функционального развития мозга и организма в целом. Их недостаточность в этот период имеет резчайшие анатомические и психологические последствия. Йодтиронины матери проникают через плаценту лишь в ограниченном количестве; поэтому нормальные рост и развитие плода во внутриутробном периоде зависят главным образом от его собственных тиреоидных гормонов.
В зрелом организме на первый план выступают метаболические эффекты тиреоидных гормонов, суммирующиеся в так называемый калоригенный эффект — повышение основного обмена за счет роста потребления кислорода и увеличения теплопродукции. Т3 и Т4 вызывают качественно одни и те же изменения метаболизма и активности клеток.
Основной обмен. В большинстве клеток организма под действием тиреоидных гормонов возрастает потребление кислорода. Наиболее заметными исключениями являются клетки зрелого мозга, селезенки и тестикул. При избытке тиреоидных гормонов основной обмен может возрастать вдвое, а при тяжелом гипотиреозе падать на 50—60 %. Возрастание основного обмена связано с увеличением числа и размеров митохондрий и повышением внутриклеточной концентрации многих ферментов (в частности, ферментов дыхательной цепи). Кроме того, расход энергии под действием йодтиронинов увеличивается и благодаря повышению активности Na+, К+-АТФазы и транспорта Na+ и К+ через клеточную мембрану. Возрастание основного обмена сопровождается некоторым повышением температуры тела и снижением переносимости тепла вследствие стимуляции механизмов теплоотдачи. При снижении уровня йодтиронинов в крови, напротив, уменьшается переносимость холода.
Белковый обмен. Влияние йодтиронинов на белковый обмен имеет особое значение для роста и развития организма. При недостаточности тиреоидных гормонов ребенок остается низкорослым, несмотря на нормальную концентрацию соматотропина в плазме; при их избытке, напротив, рост ребенка вначале ускоряется, но заращение эпифизов длинных костей происходит раньше положенного срока, и окончательный рост тоже может быть меньше нормального.
Хотя тиреоидные гормоны усиливают анаболические и катаболические процессы в сфере белкового обмена, при избыточном их содержании в крови распад белка преобладает над его синтезом. Это проявляется атрофией и слабостью мышц и снижением массы тела. При снижении же уровня тиреоидных гормонов задержка азота несколько превышает его выведение из организма (положительный азотистый баланс), что тоже связано с большим замедлением распада, чем синтеза белка. Одно из следствий усиления распада белка при повышенном уровне Т3 и Т4 заключается в том, что в печень поступает больше аминокислот — субстратов глюконеогенеза. Помимо своего прямого действия на белковый обмен (и соответственно на рост тканей), тиреоидные гормоны оказывают многообразное влияние на функцию других поддерживающих рост гормональных систем. При недостаточности тироксина, например, снижается чувствительность соматотрофных клеток гипофиза к таким стимулам, как гипогликемия, а также уменьшается печеночная продукция инсулиноподобного фактора роста (ИФР1) и его основного связывающего белка — ИФР-СБЗ.
Жировой обмен. В жировой ткани и других клетках йодтиронины не только усиливают липолиз, но и стимулируют липогенез и окисление жирных кислот. Однако при повышении уровня тиреоидных гормонов преобладают катаболические эффекты, что проявляется уменьшением общих запасов жира в организме, похуданием и снижением концентрации липидов (триглицеридов, холестерина и фосфолипидов) в крови. При снижении же уровня тиреоидных гормонов концентрации холестерина и других липидов в плазме возрастают, а масса тела увеличивается. Действие Т3 и Т4 на жировой обмен отчасти связано с потенцированием эффектов катехоламинов.
Углеводный обмен. Трийодтиронин и тироксин непосредственно (вследствие стимуляции ферментных систем) и опосредованно (вследствие потенцирования эффектов других гормонов) усиливают все стороны углеводного обмена. Под их влиянием возрастают всасывание глюкозы в ЖКТ, поглощение глюкозы периферическими клетками (мышечной и жировой ткани), а также гликолиз, глюконеогенез и гликогенолиз. Некоторые из этих эффектов (по крайней мере отчасти) связаны с модулированием действия катехоламинов и инсулина. Многие из эффектов йодтиронинов зависят от их дозы, чем и объясняется их двухфазное действие на углеводный обмен.
Обмен витаминов. Одним из результатов общих метаболических эффектов тиреоидных гормонов является возрастание потребности в витаминах Ткоферментах). Кроме того, Т4 и Т3 непосредственно стимулируют печеночный синтез витамина А из каротинов.
Влияние на ЦНС. Как уже отмечалось, йодтиронины необходимы для психического развития. При недостаточности этих гормонов у ребенка не развиваются межклеточные контакты в мозге, отмечаются гипоплазия нейронов коры больших полушарий и задержка миелинизации нервных волокон. Через некоторое время эти изменения становятся необратимыми. У взрослых недостаточность тиреоидных гормонов проявляется замедлением умственных процессов, ослаблением памяти и потерей инициативности. Характерно также замедление времени расслабления рефлексов.
Сердечно-сосудистые эффекты. В результате возрастания основного обмена увеличивается потребность тканей в кислороде. Это играет важную роль в повышении минутного объема сердца и расширении кожных сосудов (способствуя теплоотдаче). Однако тиреоидные гормоны действуют на сердце и непосредственно, повышая частоту сердечных сокращений (положительный хронотропный эффект). При небольшом повышении уровня гормонов в плазме возрастает и сила сокращений сердца (положительный инотропный эффект), но при значительном и длительном повышении их концентрации сила сердечных сокращений уменьшается вследствие, вероятно, преобладания распада белков сердечной мышцы.
Влияние на костную ткань. Под влиянием тиреоидных гормонов усиливается как резорбция, так и синтез костной ткани, но преобладает первый процесс. Поэтому при избытке Т3 или Т4 наблюдаются деминерализация костей, гиперкальциемия и потеря кальция и фосфора с мочой и калом. Ускоряется и распад белкового (коллагенового) матрикса кости.
Прочие эффекты. Тиреоидные гормоны играют важнейшую роль в регуляции содержания глюкозаминогликанов и протеогликанов в соединительной ткани. Накопление этих соединений при недостаточности йодтиронинов приводит к задержке Na, воды и белка. В легких Т4 и Т3 усиливают диффузию кислорода и вместе с глюкокортикоидами регулируют синтез сурфактанта. В почках при недостаточности тиреоидных гормонов снижаются клубочковая фильтрация и экскреция свободной воды, что приводит к гипонатриемии, хотя общее количество Na в организме увеличивается. Нередко развивается анемия (обычно нормоцитарная и нормохромная). Наконец, под влиянием тиреоидных гормонов возрастает скорость распада многих лекарственных соединений и других гормонов, что обычно связывают с “гиперметаболизмом”.
Взаимоотношения с катехоламинами. Известно, что (3-блокаторы ослабляют тахикардию и ряд других проявлений тиреотоксикоза. Это издавна объясняли повышением активности симпатической нервной системы при избыточном содержании тиреоидных гормонов в крови. Оказалось, однако, что уровень катехоламинов в таких условиях не только не возрастает, но, напротив, снижается. Не возрастает и импульсация по симпатическим нервам. Сохраняется, правда, возможность усиления синтеза (3-адренорецепто- ров под действием тиреоидных гормонов, хотя эффект адреноблокаторов может сводиться к выключению нормального катехоламинового компонента регуляции функции различных тканей и не затрагивать прямого действия тиреоидных гормонов.
Молекулярные механизмы действия. Проникая в клетки-мишени, тиреоидные гормоны связываются со специфическими внутриклеточными рецепторами. У человека найдены два гена, кодирующие рецепторы йодтиронинов (а и р) и расположенные соответственно на 3-й и 17-й хромосомах. Оба они определяют синтез рецепторных белков, сродство которых к Т3 в 10 раз превышает сродство к Т4. В клетках различных тканей присутствуют рецепторы обоих видов, но в разных соотношениях. Наследственная резистентность к тиреоидным гормонам связана с мутациями p-рецепторного гена.
Комплекс Т3 с рецептором, расположенный в клеточном ядре, вступает во взаимодействие с ядерной ДНК, изменяет скорость транскрипции РНК и соответственно скорость синтеза белка. Понятно, что обшее ускорение синтеза белка не позволяет объяснить возникновение высокоспецифичных эффектов тиреоидных гормонов. Поиски конкретного белка (или белков), изменение скорости синтеза которого можно было бы связать с проявлениями гипо- или гипертиреоза, пока не дают достаточно убедительных результатов. Под влиянием Т4 и особенно Т3 меняется синтез многих специфических мРНК (среди которых мРНК ГР, тяжелой цепи миозина и др.). В печени, например, тиреоидные гормоны регулируют около 8 % генома. Однако изменение активности многих генов может быть не прямым, а косвенным эффектом Т3 (например, следствием активации синтеза ГР). Особое внимание в последние годы привлекает белок, кодируемый мРНК- S14. Количество этой мРНК после введения Т3 уже через 4 ч возрастает в 20—30 раз. Имеющиеся данные позволяют предполагать, что она кодирует белок, имеющий непосредственное отношение к процессам синтеза жирных кислот. Если учесть, что тиреоидные гормоны одновременно ускоряют р- окисление жирных кислот (активируя карнитинпальмитоилтрансферазу), то окажется, что под влиянием этих гормонов ускоряется так называемый бесполезный (“футильный”) цикл, единственным результатом которого являются увеличение продукции тепла и рост потребления кислорода. При введении Т3 и Т4 ускоряются и другие “футильные” циклы обмена веществ. В связи с этим интересно отметить, что при тяжелых нетиреоидных заболеваниях и травмах, а также при голодании содержание Т3 в сыворотке снижается. Торможение “футильных” циклов в таких условиях могло бы быть адаптивной реакцией, направленной на сохранение энергии для жизненно важных и репаративных процессов.
Ядерному механизму действия тиреоидных гормонов в настоящее время придают основное значение, но продолжают изучать возможность и других механизмов, в частности митохондриальных. Долгое время полагали, что тиреоидные гормоны “разобщают” окислительное фосфорилирование в митохондриях, вследствие чего часть образующейся в процессе окисления энергии теряется в виде тепла. При этом для образования нормального количества АТФ требовалось бы ускорить обмен веществ (и соответственно увеличить потребление кислорода). Однако этот эффект регистрируется лишь при очень высоких (токсических) концентрациях йодтиронинов (преимущественно in vitro), и поэтому он вряд ли имеет физиологическое значение. В то же время не исключена возможность прямого действия тиреоидных гормонов на митохондрии, которые увеличиваются в числе и размерах и в которых возрастают содержание и активность многих ферментов (в частности, ферментов дыхательной цепи).
Рассматривается и прямое действие Т3 и Т4 на транспортные механизмы плазматических мембран (например, на транспорт аминокислот и ионов) с участием аденилатциклазы и мембранной АТФазы.
Регуляция. Практически все процессы синтеза и секреции йодтиронинов в щитовидной железе регулируются ТТГ аденогипофиза. ТТГ стимулирует поглощение железой йодида из крови, повышая активность йодид- ного “насоса” или увеличивая число таких “насосов” на базальной мембране фолликулярных клеток, повышает активность ТПО и усиливает синтез Тг. Образование микроворсинок (псевдоподий), эндоцитоз коллоидных капель, их слияние с лизосомами и распад тиреоглобулина с высвобождением Т3 и Т4 в кровь — все эти процессы также стимулируются ТТГ. Секреция тиреоидных гормонов после введения ТТГ возрастает уже через несколько минут. ТТГ оказывает и тоническое “поддерживающее” влияние на щитовидную железу и ее кровоснабжение. При избытке ТТГ увеличиваются число и размеры фолликулярных клеток, возрастает кровоснабжение щитовидной железы и в конечном счете ее масса (гиперплазия).
Эффекты ТТГ опосредуются стимуляцией мембранной аденилатцикла- зы с последующим образованием цАМФ, который активирует протеинки- назу. Последняя фосфорилирует сериновые и треониновые группы внутриклеточных белков. Какие из фосфорилированных белков определяют различные эффекты ТТГ, пока неясно. Более того, нельзя даже сказать, все ли его эффекты опосредуются системой аденилатциклаза — цАМФ.
Активации аденилатциклазы предшествует связывание ТТГ со специфическим рецептором на базальной мембране фолликулярных клеток. В настоящее время структура рецептора ТТГ расшифрована. Показано также, что образующийся лиганд-рецепторный комплекс подвергается “интернализации” в клетку, но играет ли это какую-либо роль в механизме внутриклеточных эффектов ТТГ или десинситизации щитовидной железы к его действию, остается неясным. Рецепторы ТТГ (присутствующие также на мембранах жировых и тестикулярных клеток) представляют особый интерес, потому что в определенных обстоятельствах они приобретают свойства антигенов, к которым вырабатываются различные аутоантитела, и этот процесс играет важнейшую роль в патологии щитовидной железы.
ТТГ секретируется тиреотрофными клетками, которые занимают переднебоковые части аденогипофиза и составляют лишь около 5 % всех клеток этой железы. Гормон представляет собой гликопротеин (содержащий 16 % углеводов) и состоит из двух разных нековалентно связанных субъединиц — ос- и (3. Альфа-субъединица ТТГ по аминокислотной последовательности идентична таковой в других гликопротеиновых гормонах гипофиза (ЛГ, ФСГ) и плацентарных гонадотропинах, но отличается от них составом углеводов. Биологическую и иммунологическую специфичность придает ТТГ (3-субъединица. Однако отдельно от а-субъединицы она лишена способности взаимодействовать с рецептором и вызывать биологические эффекты. Одна а-субъединица также биологически неактивна. Гликозилиро- вание субъединиц способствует их объединению и может определять соотношение между биологической и иммунологической активностью гормона. Описаны случаи секреции гипофизом неактивного ТТГ. ТТГ или подобное ему вещество вырабатывается и лейкоцитами. В отличие от других гипофизарных гормонов уровень ТТГ в крови (менее 6 мЕД/л) на протяжении 1 сут практически не меняется, и поэтому даже его разовое определение может дать полезную клиническую информацию. Уровень ТТГ почти не зависит от возраста и у взрослых (в отличие от новорожденных) почти не реагирует на холод.
Продукция гипофизарного ТТГ в свою очередь находится под контролем гипоталамических гормонов — стимулирующего ТРГ и ингибирующего соматостатина. Нейрогормон ТРГ представляет собой трипептид, наибольшая концентрация которого обнаруживается в медиобазальном гипоталамусе. Продуцирующие ТРГ нейроны конвергируют к срединному возвышению, откуда этот гормон по гипоталамо-гипофизарной портальной системе сосудов поступает к тиреотрофным клеткам аденогипофиза. Для выделения ТРГ в 1969 г. потребовалось 50 т гипоталамической ткани, полученной от 300 ООО овец.
Введение ТРГ вызывает быстрый подъем уровня ТТГ в крови, который достигает максимума через 15—45 мин и нормализуется через 1—4 ч. Реакция ТТГ на ТРГ несколько снижается с возрастом и у женщин (особенно в преовуляторной фазе) выше, чем у мужчин.
Рецепторы ТРГ расположены на плазматической мембране клеток аденогипофиза и подвергаются так называемой снижающей регуляции (т.е. их количество при длительном воздействии высоких доз лиганда уменьшается). Эффект ТРГ на тиреотрофные клетки опосредуется фосфолипазой С, гидролизом фосфатидилинозитола с образованием диацилглицерина и инози- толтрифосфата и в конечном счете — резким увеличением концентрации свободных ионов Са в клетке. Это активирует перемещение секреторных гранул к клеточной поверхности и их слияние с плазматической ме