Метаанализ - объективный количественный подход к соотношению результатов различных, но сопоставимых исследований. Ясно, что любое отдельно взятое исследование слишком мало, и суммирование данных даст более полное представление о проблеме, поэтому цель мета-анализа состоит в сопоставлении данных всех доступных исследований, предоставлении сводных данных, оценке предложенных гипотез и средней терапевтической эффективности, а также формировании общих выводов.
Важно, что метаанализу должны подвергаться только рандомизированные исследования, включающие одинаковое лечение у схожих групп пациентов, имеющие идентичные конечные цели, дизайн и характеристики ведения больных. Объединение всех исследований - нелегкая задача, так как данные некоторых из них могут быть не опубликованы и, следовательно, недоступны. Большинство опубликованных метаанализов имеет недостаточно высокое качество, и их изучение наводит на мысль о статистической неполноценности метода. Кроме того, метаанализ - расчетный, а не прямой метод измерения, что ограничивает его применение.
Достойный пример полноценного метаанализа - метаанализ исследований эффективности тромболизиса у больных с острым ИМ [73], применения иАПФ у лиц с СН [67] и эндартерэктомии из общей сонной артерии у пациентов с транзиторными ишемическими атаками, малыми формами инсультов в сочетании со стенозом сонных артерий [74]. Было установлено, что тромболизис наиболее эффективен у пациентов с подъемом сегмента ST (по данным ЭКГ) либо впервые диагностированной БЛНПГ; применение иАПФ эффективно у пациентов с СН любой степени, а эндартерэктомию следует проводить у больных с сужением просвета сонной артерии более чем 70%.
Существуют такие примеры метаанализов, когда данные ряда малых исследований были опровергнуты результатами одного крупного испытания. Например, результаты метаанализа исследования в/в введения сульфата магния при лечении ИМ, опубликованные в 1993 г. [75], были кардинально изменены в 1995 г. под влиянием более крупного испытания ISIS-4 [76]. К таким же случаям можно отнести исследование применения ацетилсалициловой кислоты для профилактики преэклампсии [77]. Наиболее вероятное объяснение в каждом случае замены данных метаанализов более мелких исследований результатами более крупных испытаний - их лучший конечный результат. Проблема склонения данных метаанализов в ложноположительную сторону остается одной из самых важных, но имеет простое решение - поиск неопубликованных данных.
ОТДЕЛЬНЫЕ КЛАССЫ ПРЕПАРАТОВ
В табл. 11.4-11.13 представлены данные об эффективности большинства сердечно-сосудистых препаратов. ЛС распределены в зависимости от фармакологических классов.
Таблица 11.4. Инотропные препараты [78, 79]

Показания к применению	Механизм действия	Фармакокинетик а [80, 81]	Побочные эффекты	Основные нерекомендуемые комбинации (противопоказани я)
Дигоксин (экстракт наперстянки) [82]
СН [83-86]	Ингибитор Na+/K+- АТФазы (периферический). Стимуляция блуждающего нерва (центральная)	Биодоступность - 75%. Связывание белками плазмы - 20%. Почечный клиренс - 90%. Период полужизни в плазме крови - 36 ч	Низкий терапевтически й индекс: рекомендован. Сердечные: желудочковые аритмии, изменения ЭКГ. Внесердечные: тошнота, нарушение цветового зрения, психопатии[87]	Большое количество: петлевые диуретики, антиаритмические препараты, р- адреноблокаторы (АВ-блокада II- III степени, в отсутствие пейсмейкера - ЖЭС, предсердная тахикардия с синдромом WPW, ЖТ, гипокалиемия)
Р Р Эноксимон [88], милринон [89]
Острая СН	Ингибитор фосфодиэстеразы 3. Усиление сократимости миокарда, вазодилатация	Только в/в введение. Быстрое повышение сердечной сократимости (515 мин), стабильное в течение всего периода инфузии, быстрое выведение	Сердечные аритмии. Головная боль	Не выражены (обструктивная кардиомиопатия, тяжелый аортальный стеноз, ФП, гиповолемия, аневризма ЛЖ)
Симпатомиметики [90]
Эпинефрин: острая СН, анафилактически й шок	Агонист а- и р- адрено-рецеп- торов, спазм сосудов, положительный инотропный и хронотропный эффект	В/в и п/к введение	Аллергические реакции на дисульфид натрия	а- и р- Адреноблокаторы (желудочковая аритмия, обструктивная кардиомиопатия, стенокардия)
Изопреналин (изотеренолР): АВ-блокады,	Неселективный р- агонист: повышение	Период полужизни в плазме крови - 3-	Тахикардия, аритмии, стенокардия,	Галогеновые анестетики (усиливают

"сердечный арест" или остановка сердца	сердечного выброса, вазо- и бронходилатация	7 ч. Выводится почками	головные боли. Аллергические реакции на дисульфид натрия	аритмию). р-Адреноблокаторы (снижение эффекта, тахикардия более 130 в минуту, интоксикация дигоксином, ИМ)
Допамин [91, 92]: низкий сердечный выброс после операций на сердце; кардиогенный шок	Агонист допаминовых рецепторов (в низких дозах): диуретический, положительный инотропный эффект. р-Агонист (в средней дозе): положительный инотропный эффект, вазодилатация. а-Агонист (в высоких дозах), вазоспазм	Только в/в введение. Период полужизни в плазме крови - 2 мин	Аритмии, тошнота. Аллергические реакции на дисульфид натрия	Не разводить растворами. Галогены, ингибиторы моно- аминооксидазы (обструктивная кардиомиопатия, тяжелый аортальный стеноз)
Добутамин [93, 94]: острая СН	ргАгонист: усиливает сократимость миокарда и сердечный выброс	Только в/в введение. Период полужизни в плазме крови - 2 мин	Тахикардия, повышение АД, аритмии, ишемия миокарда	в- Адреноблокаторы - ослабление эффекта (обструктивная кардиомиопатия, тяжелый аортальный стеноз)
р Допексамин : острая СН	р2-Агонист (ингибитор обратного захвата адреналина) и агонист допаминовых рецепторов: усиление сердечного выброса, вазодилатация	Только в/в введение. Период полужизни в плазме крови - 67 мин	Тахикардия, аритмии, стенокардия, тошнота	Адреноблокаторы - ослабление эффекта. Ингибиторы моноаминооксидаз ы (обструктивная кардиомиопатия, тяжелый аортальный стеноз, феохромоцитома)
р Левозименданр [95, 96]	Усиливает чувствительность к кальцию, положительный инотропный эффект, вазодилатация	Только в/в введение. Период полужизни в плазме крови - 1 ч. Период полужизни активного метаболита - 7080 ч	Аритмии, тошнота, головная боль, ощущение сердцебиения, головокружение ,гипотензия

Таблица 11.5. Антиаритмические препараты [97]

Показания к применению	Механизм действия	Фармакокинетика	Побочные эффекты	Основные нерекомендуемые комбинации (противопоказани я)
Класс I [98]
ЦибензолинР [99, 100]: профилактика повторной ЖТ при отсутствии СН	Отрицательный инотропный эффект, увеличение времени сокращения, блокада дополнительных сокращений	Биодоступность - 90%, не связывается с белками плазмы, период полужизни в плазме крови - 7 ч (увеличивается у пожилых). Выводится почками (60% в неизмененном виде)	СН, блокады, аритмии, тремор, головокружение, тошнота	в- Адреноблокаторы, антиаритмические препараты II класса (ИМ, СН, АВ- блокада при наличии пейсмейкера)
Дизопирамид° [101]: желудочковые аритмии, НЖТ, профилактика электрошока у пациентов с автоматическ им водителем ритма	Уменьшение амплитуды потенциала автоматизма, увеличение рефрактерного периода, замедление проведения, отрицательный инотропный эффект	Внутрь и в/в. Биодоступность - 90-100%. Период полужизни в плазме крови вариабелен. Метаболизируется с антихолинергически ми субстанциями	СН, блокады, аритмии. Ассоциированны е с эффектами атропина: острая задержка мочи, сухость во рту, нарушения зрения	в- Адреноблокаторы, антиаритмические препараты I класса, эритромицинР (ИМ, СН, АВ-блокада при наличии пейсмейкера, удлинение интервала Q-T , глаукома, миастения)
Флекаинид [102]: желудочковые аритмии, НЖТ, профилактика электрошока у пациентов с автоматическ им водителем ритма	Увеличение рефрактерного периода, замедление проведения, отрицательный инотропный эффект	Биодоступность - 90-100%, период полужизни в плазме крови - 14 ч. Выводится почками	СН, АВ-блокада, аритмии, неврологические нарушения	в- Адреноблокаторы, антиаритмические препараты, ингибиторы ацетилхолинэстера зы (ИМ, СН, АВ- блокада при наличии пейсмейкера)
Лидокаин: профилактика желудочковых аритмий у пациентов с острым ИМ	Действие на уровне желудочков - уменьшение аритмии. Не влияет на проводимость и сократимость	Только в/в введение. Метаболизируется в печени (CYP1A2, 3A4). Выводится почками	Влияние на ЦНС (++), дыхательную систему, снижение АД, аритмии, "сердечный арест"	Антиаритмические препараты I класса, циметидин, амиодарон, в- адреноблокаторы (АВ-блокада, эпилепсия)
Фенитоин: аритмии, вызванные приемом препаратов	Антиэпилептическо е средство	Только в/в введение	Фибрилляция желудочков, нарушение проведения, нарушения со	Аллергические реакции

наперстянки			стороны ЦНС
Пропафенон [103]	Предсердия: увеличение времени проведения и рефрактерного периода, замедление предсердножелудочковой проводимости. Желудочки: увеличение времени проведения и рефрактерного периода. Блокада р-адрено- рецепторов и отрицательный инотропный эффект	Биодоступность - 100%. Период полужизни в плазме крови - 4 ч. Выводится печенью	СН, АВ-блокада, аритмии, тремор, головные боли, тошнота, извращение вкуса, редко - гепатит	Р- Адреноблокаторы, антиаритмические препараты I класса (ИМ, СН АВ- блокада, цирроз печени)
Гидрокинидин р [104]: желудочковые аритмии, НЖТ, профилактика электрошока у пациентов с автоматическ им водителем ритма	Снижение автоматизма, скорости проведения, возбудимости. Отрицательный инотропный, антихолинергическ ий, вазодилатирующий эффект	Биодоступность - 80%. Высокое сродство к тканям. Период полужизни в плазме крови - 7-9 ч. Выводится почками	Аритмии, нарушения проведения, анемия, нарушения со стороны ЖКТ	Р- Адреноблокаторы, антиаритмические препараты, некоторые антипсихотические средства (СН, АВ- блокада при наличии пейсмейкера, удлинение интервала Q-T, дигоксиновая интоксикация, двунаправленная ЖТ)
Класс II: р-адреноблокаторы (см. табл. 11.9)
Класс III
Амиодарон [105]: профилактика ЖТ и НЖТ и фибрилляции, замедление и устранение ФП и ТП [106]	Влияет преимущественно на третью фазу потенциала действия. Брадикардия, уменьшение адренергических влияний, увеличение рефрактерного периода, замедление проведения по	Биодоступность - 30-80%. Действует медленно. Рекомендован длительный прием. Период полужизни в плазме крови долог и вариабелен - от 20 до 100 дней. Выводится преимущественно печенью. Действует на протяжении 1030 дней после	Отложения в роговице, нейропатия зрительного нерва, фотосенситизац ия, гипо- и гипертиреоз, интерстициальна я пневмопатия, тремор, гепатит, брадикардия	Все ЛС, замедляющие реполяризацию (риск развития двунаправленной ЖТ). Антипсихотические препараты, антиаритмические средства, усиливающие брадикардию. Циклоспорин

	дополнительным путям. Усиление коронарного кровотока. Отрицательный инотропный эффект отсутствует	отмены [107]. В/в введение [108]		(редукция его метаболизма амиодароном). Необходим контроль концентрации калия в крови (брадикардия, нарушение автоматизма синусового узла, АВ-блокада, гипертиреоз, аллергическая реакция на йод, беременность, кормление грудью)
р Дронедорон [109, 110]: профилактика ЖТ и НЖТ и фибрилляции, замедление и устранение ФП и ТП	См. амиодарон	Хорошо всасывается (7094%) при приеме с пищей. Биодоступность зависит от пресистемного метаболизма и в случае приема натощак составляет 15%. Связь с белками плазмы крови - более 98%. Преимущественно метаболизируется (более 84%) в 310 раз менее активный N- дебутил. 84% дозы выводится с калом. Период полужизни - 30 ч	Нет йодзависимых эффектов	См. амиодарон
Ибутилид° [111, 112]: устранение ФП и ТП	Увеличивает длительность потенциала действия	Только в/в введение. Низкий захват белками плазмы. Период полужизни в плазме крови - 6 ч. Метаболизируется в печени. Выводится почками	Двунаправленна я ЖТ, ЛЖ- тахикардия (в основном у пациентов с дисфункцией ЛЖ), внутрисердечная блокада	Все ЛС, замедляющие реполяризацию (риск развития двунаправленной ЖТ). Необходим контроль концентрации калия в крови (ЛЖ- тахикардия, нарушение автоматизма синусового узла, АВ-блокада, СН, удлинение интервала Q-T, ИМ, гипокалиемия, гипомагниемия)

Аденозина
фосфат,
трифосаденин
: ослабление
узловой
тахикардии
Пуринергический
агонист:
замедление
предсердно
желудочкового
проведения
Только в/в введение. Очень короткий период полужизни в плазме крови
Головная боль, чувство тревоги, головокружение, тошнота
Дипиридамол
(ингибитор
обратного захвата
аденозина),
теофиллин, кофеин
(антагонисты
аденозина).
Бронхиальная
астма, АВ-блокада
при наличии
пейсмейкера,
удлинение
интервала Q-T ,
гипотензия,
нестабильная
стенокардия
Таблица 11.6. Гиполипидемические средства

Показания к применению	Механизм действия	Фармакокинети ка	Побочные эффекты	Основные нерекомендуемые комбинации (противопоказания )
Никотиновая кислота [113, 114]: гиперхолестеринеми я (высокое содержание ЛПНП и низкая концентрация ЛПВП) при использовании в комбинации со статинами	Снижение концентрации свободных жирных кислот, стимуляция липопротеинлипаз ы, снижение содержания ЛПНП (8-16%), триглицеридов (1435%) и повышение концентрации ЛПВП (16-26%)	Резорбции подвергается 6076% препарата. Эффект первого прохождения через печень вариабелен. Метаболизируетс я в печени. Выводится почками	Кожные и аллергически е реакции. Повышение активности АСТ и АЛТ в крови	Никотиновая кислота может усиливать токсическое влияние статинов на печень и мышцы посредством ингибирования ГМК- КоА-редуктазы (аллергические реакции, печеночная недостаточность, язвы желудка, артериальные кровотечения)
Фибраты [115, 116]
Безафибрат°, ципрофибрат, фенофибрат: гиперхолестеринеми я типа НА, гипертриглицеридем ия типа ИБ, III и IV	Агонист рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPAR-a): ингибирование синтеза ХС и триглицеридов, снижение концентрации ЛПНП (15-25%) и	Высокая биодоступность. Высокое сродство к белкам плазмы. Период полужизни зависит от конкретного препарата. Выводится	Транзиторно увеличивает активность АСТ и АЛТ в крови (следует прекратить прием при тройном превышении нормы). Рабдомиолиз	Ингибиторы ГМК- КоА-редуктазы (усиливают мышечную токсичность). Препараты, снижающие функцию почек. Антагонисты витамина К. Циклоспорин

	триглицеридов (3050%), увеличение содержания ЛПВП (10-15%)	почками	(следует прекратить прием при пятикратном превышении активности КФК)	(печеночная, почечная недостаточность, фотосенсибилизаци я)
Гемфиброзил [117]: гиперхолестеринеми я при невозможности приема статинов, гипертриглицеридем ия	Усиливает периферический липолиз, метаболизм ХС печени, синтез ЛПОНП	Биодоступность - 100%. Высокое сродство к белкам плазмы. Метаболизируетс я в печени. Ингибирует ряд печеночных ферментов: CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 и UGTA3. Выводится почками	Рабдомиолиз (следует прекратить прием при пятикратном превышении активности КФК)	Ингибиторы ГМК- КоА-редуктазы (усиливают мышечную токсичность). Репаглинид, розиглитазон, антагонисты витамина К (печеночная, почечная недостаточность, фотосенсибилизаци я, аллергические реакции, образование камней в желчных протоках)
Эзетимиб [118]: гиперхолестеринеми я при приеме в сочетании со статинами	Ингибирование NPC1L1 в тонкой кишке (уменьшение всасывания ХС и фитостеролов)	Высокое сродство к белкам плазмы. Метаболизируетс я в печени. Выводится с желчью [119]	Редко головные боли, боли в животе, диарея	Холестираминп, антагонисты витамина К (аллергические реакции, печеночная недостаточность, беременность, кормление грудью)
Статины
Аторвастатин, флувастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин [120]: гиперхолестеринеми я (тип IIa), гипертриглицеридем ия (тип IIb, III), первичная (артериальная гипертензия, сахарный диабет 2го типа) и вторичная профилактика коронарных событий	Ингибитор ГМК- КоА-редуктазы. Снижает концентрацию ЛПНП (40-60%) и триглицеридов (2040%). Повышает содержание ЛПВП (5-10%) [121, 122]	Высокий эффект первого прохождения. Путь выведения зависит от конкретного препарата	Мышечная боль, рабдомиолиз (следует прекратить прием при пятикратном превышении активности КФК) [123, 124]. Транзиторно увеличивает активность АСТ и АЛТ в крови (следует прекратить прием при троекратном превышении нормы)	Фибраты (усиливают мышечную токсичность). Итраконазол, кетоконазол, р стирипентол , р делевирдинр, п телитромицин (аллергические реакции, печеночная недостаточность, беременность, кормление грудью) [125]

Колестирамин:	Блокирует	Не подвергается	Снижает	Желчные кислоты,
гиперхолестеринеми	внутрипеченочный	резорбции	всасывание	антагонисты
я	цикл желчных		витаминов A,	витамина К,
	кислот,		D и E. Аборт,	препараты
	увеличивает		диарея, боль	наперстянки,
	частоту включения		в животе	тиреоидные
	в них ХС			гормоны (аллергические реакции, печеночная недостаточность, образование камней в желчных протоках)

Таблица 11.7. Мочегонные средства

Показания к применению	Механизм действия	Фармакокинети ка	Побочные эффекты	Основные нерекомендуемы е комбинации (противопоказан ия)
Калийсберегающие диуретики
Спиронолактон (табл. 11.8): гипертензия [126], ХСН с низким сердечным выбросом III-IV стадии по NYHA [64], диуретикиндуцирован ная гипокалиемия, первичный альдостеронизм, вторичный альдостеронизм, ассоциированный с цирротическими, нефротическими отеками, отеками при застойной сердечной недостаточности [127]	В высоких дозах - калийсберегающ ий диуретик (ингибитор Na+- К+-АТФазы)	Пролекарство, активируется в печени с образованием канреоната калия. Длительность действия - 48 ч	Гиперкалиемия, гинекомастия, дисменорея, импотенция, гипотензия, дегидратация (острая или тяжелая почечная недостаточност ь, печеночная недостаточност ь)	Соли калия или другие калийсберегающи е диуретики
Амилорид, триамтерен: гипертензия, диуретикиндуцирован ная гипокалиемия, отеки при ХСН, циррозе	№+-К+-АТФазы в дистальной части петли		Гиперкалиемия, гипотензия, дегидратация (острая или тяжелая почечная недостаточност ь)	При тяжелой почечной недостаточности - соли калия или другие калийсберегающи е диуретики
Петлевые диуретики
Фуросемид, буметанид: ХСН [128, 129], гипертензия	Обеспечение выведения натрия путем	Биодоступность - 65%. Связь с белками плазмы	Метаболически е побочные эффекты:	Функциональная острая почечная недостаточность,

(если противопоказаны тиазидные диуретики, например, клиренс креатинина менее 30 мл/мин на 1,73 м2), отеки сердечной или почечной этиологии, гиперкальциемия	блокирования K+-Na+-Cl-- котранспортера в восходящей части петли Генле. В/в введение вызывает дилатацию сосудов легких при острой СН	крови - 96-98%. Выводится почками. Период полужизни в плазме крови - 50 мин	повышение концентрации глюкозы, сахарный диабет, гипокалиемия, гипомагниемия, гипотензия, дегидратация, глухота, гиперурикемия, подагра, кожные аллергические реакции	печеночная энцефалопатия, тяжелая гипонатриемия, гипокалиемия, дегидратация, почечная обструкция
Тиазидные диуретики
Р БенфлюметиазидР, гидрохлоротиазид, индапамид: гипертензия [130-132]	Обеспечение натрий-уреза путем блокирования работы K+-Na+- Cl-- котранспортера в дистальной части трубочек, открытие калиевых каналов	Гидрохлоротиаз ид: биодоступность - 60-80%; связывание с белками плазмы крови - 40%. Выводится почками на 90%. Период полужизни в плазме крови - 625 ч	Метаболически е побочные эффекты: повышение концентрации глюкозы, сахарный диабет, гипокалиемия, гипонатриемия, гипотензия, дегидратация, гиперкальциеми я, гиперурикемия, подагра, кожные аллергические реакции	Аллергическая реакция на сульфамиды; тяжелая почечная недостаточность, печеночная энцефалопатия
Антагонисты аргинин-вазопрессина
Толваптан: острая и устранение симптомов некомпенсированной ХСН (не лицензирован) [133, 134], гипонатриемия	Антагонист рецепторов вазопрессина: несахарный диабет	Период полужизни в плазме крови - 68 ч	Жажда, сухость во рту, гипернатриемия

Таблица 11.8. Препараты, действующие на ренин-ангиотензин-альдестероновую систему

Показания к применению	Механизм действия	Фармакокинет ика	Побочные эффекты	Основные нерекомендуем ые комбинации (противопоказан ия)
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Беназеприл°,	Ингибирование АПФ	Зависит от	Гипотензия,	Ангионевротическ

каптоприл,	приводит к снижению	препарата.	кашель (5-	ий отек, II и
цилазаприл,	образования	Пролекарства,	10%),	III триместр
эналаприл,	ангиотензина II и	активирующиес	гиперкалиемия	беременности
фозиноприл,	разрушения	я в печени:	, поражение
р имидаприлр,	брадикинина,	беназеприлп,	почек
лизиноприл,	вазодилатации и	цилазаприл,	(особенно в
р моксиприлр,	антипролиферативно	эналаприл,	условиях
периндоприл, р квинаприлр,	му эффекту	фозиноприл, р моксиприлр,	двустороннего
			стеноза),
рамиприл,		периндоприл,	сосудистый
трандолаприл,		квинаприлр,	отек
зофеноприл:		рамиприл,
гипертензия [135,		трандолаприл,
136], все степени СН		зофеноприл
с низкой ФВ		(выводятся
(каптоприл,		печенью).
эналаприл,		Накапливаются
лизиноприл,		при печеночной
рамиприл,		недостаточност
трандолаприл, [137,		и: цилазаприл,
138], вторичная		лизиноприл,
профилактика		рамиприл,
последующих ИМ		зофеноприл.
(каптоприл,		Выводятся
эналаприл,		почками и
лизиноприл,		накапливаются
рамиприл,		при почечной	предыдущая к содержанию следующая Источник: Кэмм А. Джон, Люшер Томас Ф., Серруис П.В., «Болезни сердца и сосудов.Часть 3 (Главы 11-15)» 2011 А так же в разделе «  МЕТААНАЛИЗ »   ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА КАК ОСНОВА ФАРМАКОТЕРАПИИ   СТАТИСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ   СТАНДАРТЫ ОТЧЕТОВ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ   КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ   ГРУППОВОЙ АНАЛИЗ   РАЗМЕР ВЫБОРКИ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ   ИНТЕРПРЕТАЦИЯ КРИВОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ   ДАЛЬНЕЙШИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ   СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ