ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОЛОГИЯ И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ
Первое упоминание о ГКМП датировано 1958 г., когда Дональд Тир (Donald Teare) описал асимметричную гипертрофию миокарда, обнаруженную при аутопсии у девяти пациентов, которые принадлежали к шести различным семьям и умерли в результате ВСС. При гистологическом исследовании миокарда были обнаружены разнонаправленные мышечные волокна, разделенные соединительной тканью. Это оригинальное описание серии случаев продемонстрировало четыре кардинальных особенности заболевания: беспричинную гипертрофию ЛЖ с дезориентацией кардиомиоцитов, семейный характер нарушения и ассоциацию с ВСС.
Это описание совпало с растущим интересом к обнаруживаемой у молодых людей без поражения АК обструкции выходного тракта ЛЖ, которую в то время называли идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом. В последующие два десятилетия стало ясно, что ни асимметричное распределение, ни присутствие обструкции не являются обязательным условием для установления диагноза ГКМП. Это связано с тем, что были описаны концентрические, верхушечные и эксцентрические случаи гипертрофии. Обструкцию выходного тракта ЛЖ, которая имеет особую клиническую и прогностическую значимость, обнаруживали менее чем у одной четверти пациентов с ГКМП.
ГЕНЕТИКА
Ключевым событием в понимании ГКМП стала идентификация мутаций в гене тяжелых цепей р- миозина [1] (см. главу 9). Позднее были определены и другие саркомерные белки, вовлеченные в развитие ГКМП: а-тропонин, тропонин Т и I, миозинсвязывающий белок С, регуляторные легкие цепи миозина, эссенциальные легкие цепи миозина, сердечный актин, тайтин, тяжелые цепи сердечного а-миозина и тропонин С. Это привело к созданию теории, рассматривающей ГКМП как поражение саркомеров или сократительного аппарата клеток. Анализ взаимосвязи генотипа и фенотипа показал, что существование гипертрофии нельзя считать обязательным условием для установления диагноза ГКМП. Например, мутация в гене тропонина Т может быть ассоциирована с отсутствием или незначительной гипертрофией миокарда, но сопряжена с высоким риском ВСС
.              Это укрепило представление о ГКМП как о наследственном заболевании, при котором в результате мутаций генов саркомерных белков возникает дезориентация кардиомиоцитов с фиброзом или без него, гипертрофией миокарда и патологическими изменениями сосудов микроциркуляторного русла (сужением интрамуральных венечных артерий). Для ГКМП характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Пенетрация неполная и зависит от возраста: 55% - в возрасте 10-29 лет, 75% - в возрасте 30-49 лет и 95% - у носителей генов в возрасте старше 50 лет
.
ФЕНОКОПИИ
Недавно внимание исследователей привлекли несаркомерные варианты ГКМП - так называемые фенокопии. Заболеваемость ГКМП во взрослой популяции населения составляет один случай на 500 человек, но только у 60% взрослого населения с ГКМП присутствует мутация в генах саркомерных белков. У небольшой доли больных ГКМП, возможно, существует неизвестный в настоящее время дефект белков саркомера, но его наличием нельзя полностью объяснить развитие заболевания у оставшихся 40% пациентов. Действительно, у большинства детей с гипертрофией ЛЖ нет патологических изменений саркомеров, но присутствуют метаболические нарушения, митохондриальные цитопатии и синдромы с характерными экстракардиальными признаками, которые описаны у взрослых с документированной ГКМП. Рутинное измерение в крови активности а-галактозидазы А среди взрослых пациентов с ГКМП мужского пола обнаружило в 4% случаев недиагностированное ранее заболевание Андерсона-Фабри [4]. Точно так же при тестировании ДНК у больных ГКМП в 1% случаев была диагностирована болезнь Данона [5].
Своевременное обнаружение кардиальных фенокопий ГКМП - крайне важная задача. Во-первых, кардиальный профиль часто отличается от саркомерного варианта ГКМП. Для него характерны нарушение проводимости, прогрессирующая дилатация сердца и СН. Ведение пациентов с этими нарушениями требует особой бдительности в отношении ранней диагностики экстракардиальных
осложнений, таких как скелетная миопатия, ХПН и неврологические нарушения. Кроме того, при кардиальных фенокопиях возможно проведение эффективного специфического лечения, такого как заместительная ферментная терапия при болезни Фабри, которая может в корне изменить течение заболевания. И, наконец, в генетическом семейном консультировании большое значение имеет обнаружение рецессивных, сцепленных с хромосомой Х наследственных митохондриальных заболеваний, которые клинически могут протекать как ГКМП.
ГИПОТЕЗЫ ПАТОГЕНЕЗА
Для ГКМП характерно клиническое, морфологическое и генетическое разнообразие форм, что следует из определения этого заболевания. Следует помнить, что гипертрофия ЛЖ при ГКМП может быть субклинической. Напротив, дезориентация мышечных волокон (дискомплексация, феномен "disarray”) может присутствовать при синдроме Нунана и атаксии Фридриха, но этот морфологический феномен среди фенокопий встречается крайне редко. Развитие ГКМП может сопровождаться широким спектром генетических дефектов (табл. 18.1).
Таблица 18.1. Гены, мутации которых ассоциированы с развитием гипертрофической кардиомиопатии и ее фенокопий*
Саркомерные мутации (неэффективная утилизация АТФ)
Тяжелые цепи р-миозина
а-Тропонин
Тропонин Т
Тропонин I
Миозинсвязывающий белок С Регуляторные легкие цепи миозина Эссенциальные легкие цепи миозина Сердечный актин Тайтин
Тяжелые цепи а-миозина Тропонин С
Метаболические заболевания
Уменьшение субстрата для синтеза АТФ Болезни накопления гликогена Дефицит р-киназы фосфорилазы Дефицит CD36 и карнитина
Снижение активности ферментов дыхательной цепи
Заболевание Андерсона-Фабри
Нарушение регуляции АТФ
Аденозинмонофосфаткиназа
Другие
Болезнь Данона (мутация LAMP-2)
Митохондриальные цитопатии
Нарушение синтеза АТФ
Митохондриальные заболевания, такие как MELAS, MERRF, LHON
Атаксия Фридрейха (дефицит фратаксина - ключевого активатора преобразования энергии в митохондриях)
Нарушение транспорта АТФ
Синдром Сенгера
Синдромная ГКМП
Тирозинфосфатаза (синдром Нунана и LEOPARD-синдром)
Примечания. LEOPARD - множественные лентиго, ЭКГ-нару-шения, глазной гипертелоризм, стеноз ЛА, крипторхизм, задержка роста и глухота; LHON - наследственная оптическая нейропатия Лебера; MELAS - митохондриальная энцефаломиопатия, молочный ацидоз, инсульт; MERRF - миоклоническая эпилепсия и "рваные" мышечные волокна.
Чрезвычайно интересной считают концепцию, предполагающую общность механизмов развития саркомерного варианта ГКМП и его кардиальных фенокопий. Одной из первых попыток объяснить развитие дисфункции миокарда при ГКМП была гипотеза контрактильного дефицита [6]. Предполагали, что различные мутации генов саркомерных белков приводят к снижению сократительной способности кардиомиоцитов. Это, в свою очередь, сопровождается усилением внутриклеточного стресса, индуцирующего продукцию трофических и митотических факторов, которые, в конечном счете, и вызывают гипертрофию, дезориентацию мышечных волокон и фиброз. При ДКМП и после перенесенного ИМ нарушается функция цитоскелетных белков, тогда как при ГКМП она сохранена, о чем свидетельствует отсутствие дилатации камер сердца. Результаты, полученные в ранних исследованиях in vitro, показали, что мутации генов тяжелых цепей р-миозина и тропонина Т могут приводить к снижению сократительной способности кардиомиоцитов [7,8]. Этому противоречат данные о том, что отдельные мутации гена тяжелых цепей р-миозина ассоциируются с увеличением ферментативных и механических свойств кардиомиоцитов [9]. Кроме того, мутация в гене тропонина Т может приводить к увеличению подвижности тонких миофиламентов [10,11]. В свою очередь, мутация гена а-тропомиозина может увеличивать силу сокращения под влиянием субмаксимальных концентраций кальция [12]. Патогенез несаркомерных вариантов ГКМП также, но в меньшей степени, можно объяснить, исходя из гипотезы сниженной сократительной способности.
Позднее Ашрафиан (Ashrafian) и соавт. [13] постулировали центральную роль клеточных макроэргов в развитии ГКМП и связанных с ней фенотипов. Дефицит макроэргов может быть результатом патологического синтеза, транспорта, регуляции или утилизации АТФ на любом из этапов.
Нарушения транспорта гликогена (например, в результате дефицита киназы фосфорилазы В), глюкозы или жирных кислот (например, дефицит CD36 и карнитина) уменьшает количество субстрата для продукции АТФ.
Митохондриальные цитопатии и атаксия Фридрейха также могут быть связаны с нарушением синтеза АТФ.
Синдром Сенгера, характеризующийся ГКМП, врожденной катарактой и лактат-ацидозом, ассоциирован с низкой активностью митохондриального транслокатора 1-адениннуклеотида, который отвечает за транспорт АТФ из митохондрий.
Мутации аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы - клеточного топливного расходомера - связаны с синдромом предвозбуждения желудочков при ГКМП, патологическими изменениями проводящей системы и предрасположенностью к ранней дилатации камер сердца и систолической дисфункции.
Есть данные о том, что накопление гликосфинголипидов в лизосомах при болезни Фабри может вызывать снижение активности ферментов дыхательной цепи.
Мутации генов саркомерных белков по-разному влияют на сократительную способность, но общим служит нарушение утилизации АТФ.
Наконец, клеточный дефицит макроэргов нарушает функцию кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума. Увеличение времени поступления внутриклеточного кальция может служить триггерным механизмом развития клеточной гипертрофии, хотя ее более тонкие особенности остаются неизученными. Генетические дефекты, приводящие к формированию ГКМП- подобных фенотипов, могут касаться компонентов сигнальных путей. Примером служат мутации в гене протеина тирозинфосфатазы нерецепторного типа II, которые приводят к развитию синдрома Нунана и к LEOPARD-синдрому (множественные лентиго, ЭКГ-нарушения, глазной гипертелоризм, стеноз ЛА, крипторхизм, задержка роста и глухота).
Гипотеза дефицита макроэргов - попытка урегулировать противоречивые данные о влиянии мутаций генов саркомерных белков на сократительную способность миофибрилл и объяснить причины развития многочисленных кардиальных фенокопий ГКМП. В последние годы начали возникать объективные подтверждения этой гипотезы. В частности, МРТ у больных ГКМП с мутациями генов тяжелых цепей р-миозина, тропонина Т и миозинсвязывающего белка С позволяет обнаружить значительное по отношению к АТФ снижение содержания креатинфосфата в миокарде, который служит индикатором энергетического метаболизма [17]. Следует отметить, что нарушение энергетического метаболизма также отмечают при ИБС и СН. Это следствие гипертрофии, а не первичный дефект клеток. Биоэнергетический дефицит у носителей непенетратных генов без гипертрофии миокарда - аргумент против вторичного характера этого феномена [18]. Тем не менее ценность любой гипотезы зависит от возможности ее применения в клинической практике. Объединение в одну нозологию всех патологических состояний со сходной клинической картиной, в основе которых лежат саркомерные мутации, по-прежнему имеет большое значение для стратификации риска и лечения. Проверка гипотезы энергетического истощения ждет возможности диагностического и терапевтического применения. С клинической точки зрения, многие расстройства, связанные с необъяснимой гипертрофией, имеют мало общего с саркомерными вариантами ГКМП, и более правильным было бы отнести эти расстройства к самостоятельным заболеваниям.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
При ГКМП развивается ряд функциональных нарушений.
ДИАСТОЛИЧЕСКАЯ ДИСФУНКЦИЯ
При ГКМП нарушены обе фазы диастолы - активная и пассивная.
Изоволемическое расслабление в ранней фазе диастолы требует энергозависимого захвата кальция из саркоплазматического ретикулума. Именно поэтому при ГКМП оно имеет большую продолжительность. Дезориентация мышечных волокон, дефицит внутриклеточной энергии и нарушение сродства мутантных саркомерных белков к Ca2+ - потенциальные факторы развития диастолической дисфункции. Увеличение давления в ЛЖ - следствие наполнения желудочка до завершения его активного расслабления. Субэндокардиальная ишемия служит не только фактором, способствующим развитию диастолической дисфункции, но и ее следствием, поскольку задержка снижения давления в ЛЖ может привести к уменьшению эндокардиального коронарного кровотока.
Пассивное расслабление в фазе поздней диастолы определяется податливостью стенок во время наполнения ЛЖ. И гипертрофия, и интерстициальный фиброз вызывают увеличение жесткости миокарда при ГКМП, в результате чего увеличивается давление наполнения и уменьшается коронарный кровоток.
Общепринятым считают ограничение физической нагрузки при ГКМП. Сокращение времени наполнения ЛЖ при высокой ЧСС в сочетании с уменьшением податливости миокарда приводит к сокращению КДО ЛЖ. Это ограничивает возможность последнего увеличивать УО в соответствии с механизмом Франка-Старлинга. Именно поэтому нарушение хронотропной функции - типичный признак ГКМП.