Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы
Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают расслабление скелетных мышц (миорелаксацию) вследствие блокады передачи нервных импульсов с двигательных нервов на мышцы. Препараты этой группы называются также миорелаксантами периферического действия, в отличие от веществ, которые вызывают расслабление скелетных мышц, действуя на ЦНС (миорелаксанты центрального действия, см. бензодиазепины, стр. 230).
В зависимости от механизма нервно-мышечного блока выделяют миорелаксанты антидеполяризующего (недеполяризующего) действия и миорелаксанты деполяризующего действия.
Миорелаксанты антидеполяризующего действия
Вещества этой группы блокируют Н-холинорецепторы, локализованные на концевой пластинке скелетных мышц, и препятствуют их взаимодействию с аце- тилхолином, в результате чего ацетилхолин не вызывает деполяризацию мембраны мышечных волокон - мышцы не сокращаются. Такое состояние называется нервно-мышечным блоком. Однако при повышении концентрации ацетилхоли- на в синаптической щели (например, при применении антихолинэстеразных средств) ацетилхолин конкурентно вытесняет миорелаксант из связи с Н-холи- норецептором и вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны — происходит восстановление нервно-мышечной передачи. Вещества, действующие подобным образом, называются миорелаксантами антидеполяризующего конкурентного действия.
Первым препаратом этой группы был алкалоид тубокурарин - основное действующее вещество стрельного яда кураре. В состав этого яда входят экстракты южноамериканских растений вида Strychnos и Chondodendron. Индейцы Южной Америки использовали кураре во время охоты на животных, смазывая им наконечники стрел. Кураре, попав в организм животного, вызывало паралич скелетных мышц и животное теряло способность двигаться, но его мясо было пригодно к употреблению в пищу. Впоследствии было установлено, что по химической структуре тубокурарин является четвертичным аммониевым соединением и не всасывается из ЖКТ.
Вещества, близкие тубокурарину по действию, стали называть курареподобны- ми средствами. Большинство курареподобных средств, так же как тубокурарин, относятся к четвертичным аммониевым соединениям. В молекуле большинства веществ имеются два положительно заряженных атома азота (катионные центры), которые и взаимодействуют с анионными структурами Н-холинорецепто- ров скелетных мышц, вызывая нервно-мышечный блок.
Антидеполяризующие миорелаксанты в основном относятся к двум химическим группам:
В зависимости от продолжительности вызываемого ими нервно-мышечного блока выделяют препараты: длительного действия (30 мин и более) — тубокурарин, пипекуроний; средней продолжительности действия (20—30 мин) — атракурий, векуроний, рокуроний; короткого действия (10 мин) - мивакурий.
Продолжительность действия курареподобных средств в основном определяется характером их элиминации. Наиболее продолжительно действуют вещества, которые главным образом выделяются почками (пипекуроний). Вещества средней продолжительности действия в большей степени выделяются вместе с желчью в неизмененном виде и в виде метаболитов (векуроний и рокуроний), или подвергаются спонтанному гидролизу в плазме крови (атракурий). Короткое действие мивакурия связано с тем, что он быстро разрушается холинэстеразой плазмы крови (псевдохолинэстераза).
Курареподобные средства используются для расслабления скелетных мышц при хирургических операциях. Под действием курареподобных средств мышцы расслабляются в следующей последовательности: сначала мышцы лица, гортани, шеи, затем мышцы конечностей, туловища и в последнюю очередь дыхательные мышцы — наступает остановка дыхания. При выключении дыхания больного переводят на искусственную вентиляцию легких.
Кроме того, курареподобные средства применяют для устранения тонических судорог при столбняке и при отравлении стрихнином. При этом расслабление скелетных мышц способствует устранению судорог.
Побочные эффекты некоторых курареподобных средств (тубокурарин, атракурий, мивакурий) связаны главным образом с их способностью высвобождать гистамин. Это может быть причиной гипотензии, бронхоспазма, покраснения кожи, а также реже — других анафилактоидных реакций. В большей степени высвобождению гистамина способствует тубокурарин. Способность высвобождать
Пипекурония бромид
гистамин практически отсутствует у препаратов из группы аминостероидов, но некоторые из них (панкуроний, рокуроний) оказывают умеренное ваголитичес- кое действие (возможна тахикардия).
Антагонистами миорелаксантов антидеполяризующего действия являются антихолинэстеразные средства. Угнетая активность ацетилхолинэстеразы, они предотвращают гидролиз ацетилхолина и таким образом увеличивают его концентрацию в синаптической щели. Ацетилхолин вытесняет препарат из связи с Н-холинорецепторами, что приводит к восстановлению нервно-мышечной передачи. Антихолинэстеразные средства (в частности, неостигмин) применяют для прерывания нервно-мышечного блока или устранения остаточных явлений после введения антидеполяризующих мышечных релаксантов.
Миорелаксанты деполяризующего действия
Суксаметония йодид (Дитилин, Листенон, Миорелаксин)
Суксаметония йодид по химическому строению представляет собой удвоенную молекулу ацетилхолина.
Суксаметония йодид
Суксаметоний взаимодействует с Н-холинорецепторами, локализованными на концевой пластинке скелетных мышц, подобно ацетилхолину и вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны. При этом мышечные волокна сокращаются, что проявляется в виде отдельных подергиваний скелетных мышц - фасцикуляций. Однако в отличие от ацетилхолина суксаметоний обладает устойчивостью к ацетилхолинэстеразе (он гидролизуется только холинэстеразой плазмы крови) и поэтому практически не разрушается в синаптической щели. В результате суксаметоний вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны концевой пластинки. Это приводит к нарушению нервно-мышечной
передачи и расслаблению скелетных мышц. При этом выделяющийся в синаптическую щель ацетилхолин лишь усиливает деполяризацию мембраны и углубляет нервно-мышечный блок.
Антихолинэстеразные средства не устраняют действие суксаметония (не являются его антагонистами). Более того, подавляя активность ацетилхолинэсте- разы и холинэстеразы плазмы крови, они усиливают и удлиняют его действие.
Суксаметоний применяется при интубации трахеи, эндоскопических процедурах (бронхо-, эзофаго-, цистоскопии), кратковременных операциях (наложение швов на брюшную стенку, вправление вывихов, репозиция костных отломков), для устранения тонических судорог при столбняке.
После внутривенного введения суксаметония его миопаралитическое действие начинается через 30 с—1 мин, и продолжается до 10 мин. Такое кратковременное действие препарата связано с его быстрым разрушением псевдохолинэстеразой плазмы крови (образуются холин и янтарная кислота). При генетической недостаточности этого фермента действие суксаметония может продолжаться до
Побочные эффекты: послеоперационные мышечные боли (что связывают с микротравмами мышц во время их фасцикуляций), угнетение дыхания (апноэ), гиперкалиемия и аритмии сердца, гипертензия, повышение внутриглазного давления, рабдомиолиз и миоглобинемия, гипертермия. Суксаметоний противопоказан при глаукоме, нарушении функции печени, анемии, беременности, злокачественной гипертермии, в грудном возрасте.
Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполяризующего и деполяризующего действия приведены в таблице 8.2.
Таблица 8.2. Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполяризующего и деполяризующего действия
Диоксоний является препаратом смешанного типа действия.
Диоксоний сочетает в себе свойства деполяризующих и недеполяризующих миорелаксантов. Сначала он вызывает кратковременную деполяризацию, которая сменяется недеполяризующим блоком.
Вводят диоксоний внутривенно. Мышечное расслабление наступает через 1— 3 мин и продолжается 20—40 мин.
Курареподобные препараты применяются только в условиях стационара и самостоятельное введение их больными недопустимо.
Взаимодействие миорелаксантов периферического действия с другими лекарственными средствами
Основные препараты
В зависимости от механизма нервно-мышечного блока выделяют миорелаксанты антидеполяризующего (недеполяризующего) действия и миорелаксанты деполяризующего действия.
Миорелаксанты антидеполяризующего действия
Вещества этой группы блокируют Н-холинорецепторы, локализованные на концевой пластинке скелетных мышц, и препятствуют их взаимодействию с аце- тилхолином, в результате чего ацетилхолин не вызывает деполяризацию мембраны мышечных волокон - мышцы не сокращаются. Такое состояние называется нервно-мышечным блоком. Однако при повышении концентрации ацетилхоли- на в синаптической щели (например, при применении антихолинэстеразных средств) ацетилхолин конкурентно вытесняет миорелаксант из связи с Н-холи- норецептором и вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны — происходит восстановление нервно-мышечной передачи. Вещества, действующие подобным образом, называются миорелаксантами антидеполяризующего конкурентного действия.
Первым препаратом этой группы был алкалоид тубокурарин - основное действующее вещество стрельного яда кураре. В состав этого яда входят экстракты южноамериканских растений вида Strychnos и Chondodendron. Индейцы Южной Америки использовали кураре во время охоты на животных, смазывая им наконечники стрел. Кураре, попав в организм животного, вызывало паралич скелетных мышц и животное теряло способность двигаться, но его мясо было пригодно к употреблению в пищу. Впоследствии было установлено, что по химической структуре тубокурарин является четвертичным аммониевым соединением и не всасывается из ЖКТ.
Вещества, близкие тубокурарину по действию, стали называть курареподобны- ми средствами. Большинство курареподобных средств, так же как тубокурарин, относятся к четвертичным аммониевым соединениям. В молекуле большинства веществ имеются два положительно заряженных атома азота (катионные центры), которые и взаимодействуют с анионными структурами Н-холинорецепто- ров скелетных мышц, вызывая нервно-мышечный блок.
Антидеполяризующие миорелаксанты в основном относятся к двум химическим группам:
- бензилизохинолины (тубокурарин, атракурий, мивакурий);
- аминостероиды (пипекуроний, векуроний, рокуроний).
В зависимости от продолжительности вызываемого ими нервно-мышечного блока выделяют препараты: длительного действия (30 мин и более) — тубокурарин, пипекуроний; средней продолжительности действия (20—30 мин) — атракурий, векуроний, рокуроний; короткого действия (10 мин) - мивакурий.
Продолжительность действия курареподобных средств в основном определяется характером их элиминации. Наиболее продолжительно действуют вещества, которые главным образом выделяются почками (пипекуроний). Вещества средней продолжительности действия в большей степени выделяются вместе с желчью в неизмененном виде и в виде метаболитов (векуроний и рокуроний), или подвергаются спонтанному гидролизу в плазме крови (атракурий). Короткое действие мивакурия связано с тем, что он быстро разрушается холинэстеразой плазмы крови (псевдохолинэстераза).
Курареподобные средства используются для расслабления скелетных мышц при хирургических операциях. Под действием курареподобных средств мышцы расслабляются в следующей последовательности: сначала мышцы лица, гортани, шеи, затем мышцы конечностей, туловища и в последнюю очередь дыхательные мышцы — наступает остановка дыхания. При выключении дыхания больного переводят на искусственную вентиляцию легких.
Кроме того, курареподобные средства применяют для устранения тонических судорог при столбняке и при отравлении стрихнином. При этом расслабление скелетных мышц способствует устранению судорог.
Побочные эффекты некоторых курареподобных средств (тубокурарин, атракурий, мивакурий) связаны главным образом с их способностью высвобождать гистамин. Это может быть причиной гипотензии, бронхоспазма, покраснения кожи, а также реже — других анафилактоидных реакций. В большей степени высвобождению гистамина способствует тубокурарин. Способность высвобождать
Пипекурония бромид
гистамин практически отсутствует у препаратов из группы аминостероидов, но некоторые из них (панкуроний, рокуроний) оказывают умеренное ваголитичес- кое действие (возможна тахикардия).
Антагонистами миорелаксантов антидеполяризующего действия являются антихолинэстеразные средства. Угнетая активность ацетилхолинэстеразы, они предотвращают гидролиз ацетилхолина и таким образом увеличивают его концентрацию в синаптической щели. Ацетилхолин вытесняет препарат из связи с Н-холинорецепторами, что приводит к восстановлению нервно-мышечной передачи. Антихолинэстеразные средства (в частности, неостигмин) применяют для прерывания нервно-мышечного блока или устранения остаточных явлений после введения антидеполяризующих мышечных релаксантов.
Миорелаксанты деполяризующего действия
Суксаметония йодид (Дитилин, Листенон, Миорелаксин)
Суксаметония йодид по химическому строению представляет собой удвоенную молекулу ацетилхолина.
Суксаметония йодид
Суксаметоний взаимодействует с Н-холинорецепторами, локализованными на концевой пластинке скелетных мышц, подобно ацетилхолину и вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны. При этом мышечные волокна сокращаются, что проявляется в виде отдельных подергиваний скелетных мышц - фасцикуляций. Однако в отличие от ацетилхолина суксаметоний обладает устойчивостью к ацетилхолинэстеразе (он гидролизуется только холинэстеразой плазмы крови) и поэтому практически не разрушается в синаптической щели. В результате суксаметоний вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны концевой пластинки. Это приводит к нарушению нервно-мышечной
передачи и расслаблению скелетных мышц. При этом выделяющийся в синаптическую щель ацетилхолин лишь усиливает деполяризацию мембраны и углубляет нервно-мышечный блок.
Антихолинэстеразные средства не устраняют действие суксаметония (не являются его антагонистами). Более того, подавляя активность ацетилхолинэсте- разы и холинэстеразы плазмы крови, они усиливают и удлиняют его действие.
Суксаметоний применяется при интубации трахеи, эндоскопических процедурах (бронхо-, эзофаго-, цистоскопии), кратковременных операциях (наложение швов на брюшную стенку, вправление вывихов, репозиция костных отломков), для устранения тонических судорог при столбняке.
После внутривенного введения суксаметония его миопаралитическое действие начинается через 30 с—1 мин, и продолжается до 10 мин. Такое кратковременное действие препарата связано с его быстрым разрушением псевдохолинэстеразой плазмы крови (образуются холин и янтарная кислота). При генетической недостаточности этого фермента действие суксаметония может продолжаться до
- 6 ч. Миорелаксирующее действие препарата можно прекратить переливанием свежей нитратной крови, которая содержит активную псевдохолинэстеразу.
Побочные эффекты: послеоперационные мышечные боли (что связывают с микротравмами мышц во время их фасцикуляций), угнетение дыхания (апноэ), гиперкалиемия и аритмии сердца, гипертензия, повышение внутриглазного давления, рабдомиолиз и миоглобинемия, гипертермия. Суксаметоний противопоказан при глаукоме, нарушении функции печени, анемии, беременности, злокачественной гипертермии, в грудном возрасте.
Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполяризующего и деполяризующего действия приведены в таблице 8.2.
Таблица 8.2. Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполяризующего и деполяризующего действия
|
Показатели |
Антидеполяризующие миорелаксанты |
Деполяризующие миорелаксанты |
|
Механизм развития нервно-мышечного блока |
Блокада Н-холинорецепторов концевой пластинки скелетных мышц, устранение деполяризующего действия ацетилхолина |
Стойкая деполяризация постсинаптической мембраны нервно- мышечного синапса |
|
Фазы действия |
Фаза расслабления |
Фаза мышечной фасцикуляции Фаза расслабления |
|
Влияние антихолин - эстеразных средств |
Устранение нервно-мышечного блока |
Усиление и удлинение нервно- мышечного блока |
Диоксоний является препаратом смешанного типа действия.
Диоксоний сочетает в себе свойства деполяризующих и недеполяризующих миорелаксантов. Сначала он вызывает кратковременную деполяризацию, которая сменяется недеполяризующим блоком.
Вводят диоксоний внутривенно. Мышечное расслабление наступает через 1— 3 мин и продолжается 20—40 мин.
Курареподобные препараты применяются только в условиях стационара и самостоятельное введение их больными недопустимо.
Взаимодействие миорелаксантов периферического действия с другими лекарственными средствами
|
Курареподобные средства |
Взаимодействующий препарат (группа препаратов) |
Результат взаимодействия |
|
Атракурий, другие антидеполяризующие мио- релаксанты |
Аминогликозиды, линкомицин, клин- дамицин и некоторые другие антибиотики, соли магния, антагонисты кальция, лидокаин, новокаин. Средства для ингаляционного наркоза: изофлуран, энфлуран |
Усиление и удлинение миорелак- сирующего действия |
|
|
Антихолинэстеразные средства |
Уменьшение или полное устранение миорелаксирующего действия |
|
Суксаметоний (дитилин) |
Аминогликозиды, лидокаин, новокаин, хинидин, соли магния и лития |
Удлинение миорелаксирующего действия |
|
|
Антихолинэстеразные средства |
Усиление и удлинение миорелаксирующего действия |
|
|
Наркотические анальгетики |
Усиление угнетающего действия на дыхание |
Основные препараты
|
Международное непатентованное название |
Патентованные (торговые) названия |
Формы выпуска |
|
Тубокурарина хлорид (Tubocurarini chloridum) |
Тубокуран |
Ампулы по 1, 5 мл 1% раствора |
|
Атракурия бесилат (Atracurii besilas) |
Тракриум |
Ампулы по 5 и 2, 5 мл 1% раствора |
|
Пипекурония бромид (Pipecuronii bromidum) |
Ардуан |
Ампулы, содержащие по 0,004 г |
|
Суксаметония йодид (Suxametonii iodidum) |
Дитилин Листенон Миорелаксин |
Ампулы по 5 и 10 мл 2% раствора |
|
Диоксоний (Dioxonium) |
Диоксоний |
Ампулы по 5 мл 0, 1% раствора |
Источник: Р.Н. Аляутдин, «Фармакология» 2004