Факторы, определяющие распределение лекарственных веществ

  Распределение свободной фракции лекарственных веществ из крови в другие органы и ткани наблюдается в разной степени и с разными скоростями. Множество факторов определяют распределение:
  • способ введения лекарственного препарата;
  • связывание с белками плазмы крови;
  • 81 —

  • интенсивность кровообращения в органе или ткани;
  • химическая природа лекарственного вещества и связанная с ней возможность препарата проникать через мембраны;
  • накопление в жировой ткани и др. депо (табл. 2.4);
  • конкурентное взаимодействие данного лекарственного вещества с другими экзо- или эндогенными молекулами.

При прочих равных условиях только два фактора лимитируют поступление действующего вещества в органы и ткани. Это:
  • интенсивность кровообращения;
  • способность лекарственного вещества проходить через биологические барьеры.

Рассмотрим эти факторы подробнее.
Таблица 2.4. Примеры депо лекарственных препаратов

Компартмент

ЛС

Плазма крови

Диазепам, фенилбутазон

Клетки

Макролидные антибиотики

Жировая ткань

Амиодорон

Костная ткань

Тетрациклины

Влияние интенсивности кровообращения на поступление лекарственных веществ               в органы и ткани
Так как лекарственные вещества поступают в эфферентные органы и ткани с током крови, объемная скорость кровотока в ткани и удельное кровоснабжение (перфузия) лимитируют скорость поступления препарата из крови в ткани. Как следует из данных табл. 2.5, скорость кровотока и перфузия в различных органах сильно варьирует, что обуславливает их неравномерное поступление в ткани (рис. 2.7). В органы с богатым кровоснабжением (почки, головной мозг) за 6 мин поступает примерно 100% ЛВ (от его максимального содержания в данной ткани). За это же время в орган с плохой перфузией (жировая ткань) поступает порядка 20%. Таким образом, в органы с хорошим кровоснабжением препараты могут поступать быстро, что способствует быстрому развитию терапевтического эффекта.
Рассчитаем влияние перфузии на скорость поступления лекарственных веществ в ткани. Пусть в ткань объемом VT поступает артериальная кровь с концентрацией лекарственного препарата CA, а оттекает венозная с концентрацией CV. Концентрацию лекарственного вещества в ткани обозначим соответственно СТ, объемную скорость кровотока — Q (рис. 2.8).
Скорость поступления лекарственного вещества определяется как разница между его концентрациями в артериальной и венозной крови, умноженная на объемную скорость кровотока:
Скорость поступления = Q х (Ca — Cv).
  • 82 —

Таблица 2.5. Объем кровотока в различных органах и тканях в нормальных условиях у человека с массой 70 кг8

Орган или ткань

Объем, % объема тела

Объемный
кровоток,
мл/мин

% от сердечного выброса

Удельное кровоснабжение, мл/мин на 1 мл ткани

Головной мозг

2

700

14

0,5

Жировая ткань

20

200

4

0,03

Кожа (холодная погода)

11

300

6

0,04

Костный мозг

16

250

5

0,02

Кровь

7

5000

100


Легкие

1,6

5000

100

10

Мышцы (поперечнополосатые, в покое)

43

750

15

0,025

Надпочечники

0,03

25

0,2

1,2

Печень

2,3

1350

27

0,8

Почки

0,5

1100

22

4

Селезенка

0,3

77

1,5

0,4

Сердце

0,4

200

4

0,6

Щитовидная железа

0,03

50

1

2,4

Организм в целом

100

5000

100

0,071

e
Лекарственное вещество поступает из крови в ткань до тех пор, пока в ткани его концентрация не станет максимальной. В этих условиях в течение некоторого времени концентрация препарата в ткани и венозной крови сохраняется на постоянном уровне. Тогда распределение лекарственного вещества ткань/кровь можно охарактеризовать равновесной константой, называемой коэффициентом распределения:
K _ Ct _ Ct
Kp _ n _ n Cv              Ca
Чем больше коэффициент распределения, тем больше лекарственного вещества поступает из крови в ткань.
Скоростное поступление препарата в ткань характеризует коэффициент:
где отношение Q/VT характеризует объемную скорость перфузии ткани.
Можно показать, что в пределе концентрация лекарственного препарата определяется выражением:
CT = KpCa (1—e-Kt1)
Формула (2.8) была использована для построения рис. 2.7. Величины удельного кровоснабжения были взяты из табл. 2.5.
Ткань
e
Рис. 2.8. Расчет влияния перфузии на скорость поступления лекарственных веществ в ткань
CA, Cv, Ct — концентрация лекарственного вещества в артериальной, венозной крови и ткани Q — объемная скорость кровотока Vt — объем ткани
  • Итак                            —
  1. Если проникновение лекарственного вещества в ткань лимитируется перфузией, то скорость его поступления в ткань повышается при увеличении:

а)              концентрации ЛВ в артериальной крови;
б)              скорости объемного кровотока;
в)              коэффициента распределения.
  1. Чем больше величина коэффициента распределения, тем больше лекарственного вещества поступает из крови в ткань. Коэффициент распределения в первую очередь зависит от проницаемости лекарственных веществ через биомембраны.

Поступление лекарственных веществ в ткани через
  •               гистогематические барьеры

Виды Рассмотренные выше закономерности распределения лекар- гистогематических ственных веществ касались случая их свободного поступления барьеров в органы и ткани. Однако в организме есть "привилегирован-
  • 84 —

ные" органы, окруженные гистогематическими барьерами, (ГГБ), которые ограничивают поступление препаратов в ткани. Основными барьерами являются:
  • гематоэнцефалический (ГЭБ);
  • гематоофтальмический;
  • гематотестикулярный;
  • гематофолликулярный.

Наиболее изученным барьером является гематоэнцефали- ческий, он же является основным (с точки зрения фармакокинетики), т.к. способность лекарственных веществ проникать через ГЭБ означает возможность наличия у них центральных эффектов.
Проницаемость лекарственных веществ через ГЭБ в первую очередь определяется их липофильностью, которая напрямую связана с их химической структурой (см.рис. 1.19). В качестве иллюстрации этого положения на рис. 2.9 показана связь между концентрацией лекарственного вещества в цереброспинальной жидкости и его ли- пофильностью.
Благодаря гематоэнцефалическому барьеру осуществляется конт роль поступления молекул из кровотока в центральную нервную систему и цереброспинальную жидкость. Он состоит из (рис. 2.10):
  • эндотелиальных клеток сосудов головного мозга. Эти клетки соединены плотными контактами, которые ограничивают межклеточный транспорт. Характерной их особенностью является четкая специализация базальной и латеральной мембраны, что делает их сходными с клетками эпителия. Эндотелиальные клетки головного мозга содержат примерно в 4—5 раз больше митохондрий, чем эндотелиальные клетки других органов, что говорит о высокой энергетической активности этих клеток;
  • базальной мембраны;
  • глиальных клеток, в первую очередь астроцитов, которые выделяют трофические и другие биологические активные факторы, регулирующие активность эндотелиальных клеток. Таким образом, при поступлении из крови в центральную

нервную систему молекулам лекарственных веществ приходится преодолевать не один, а несколько барьеров. Через эти барьеры могут проникать:
  • липофильные лекарственные вещества;
  • низкомолекулярные вещества (преимущественно неорганические ионы);
  • лекарственные вещества, имеющие специальные переносчики (транспортные системы).

amp;
Следует иметь в виду, что проницаемость гематоэнцефали- ческого (как и любого другого гистогематического) барьера возрастает при его повреждении, например, при травме, воспалении10 (табл. 2.6). Кроме того, отметим, что в центральной нервной системе есть участки, лишенные гематоэн- цефалического барьера или имеющие повышенную проницаемость барьера. Это — обонятельные нервы[1], дно желудочков мозга11. Через эти участки осуществляется ограниченный транспорт лекарственных веществ, для которых ГЭБ непроницаем.
Выделяют следующие основные виды транспортеров, осуществляющих перенос лекарственных веществ через гематоэнце- фалический барьер16:
  • для монокарбоновых аминокислот;
  • для органических ионов.

Эти транспортеры являются насыщаемыми (см.рис. 1.20). Поэтому неограниченное повышение концентрации лекарственного вещества в плазме крови приводит лишь к лимитированному увеличению его содержания в центральной нервной системе.
Гематотестикулярный барьер образован эндотелиальными клетками сосудов, базальной мембраной, собственной оболочкой семенных канальцев, клетками Сертоли и интерстиции, а также белковой оболочкой яичек. Через барьер осуществляется селективный транспорт а- и Р-глобулинов, гормонов, ряда низкомолекулярных веществ. Путем диффузии поступают ли- пофильные соединения.
Гематофолликулярный барьер формируют тека-клетки созревающего фолликула, фолликулярного эпителия и его базальной мембраны. Не существует прямого контакта между фолликулярной жидкостью и яйцеклеткой; трофические потребности созревающей яйцеклетки обеспечиваются клетками гранулезы. После атрезии фолликул
  • 87 —

лишается и гематофолликулярного барьера. Известно, что существуют специфические транспортные системы, осуществляющие избирательный перенос ряда лекарственных веществ через гематофолликулярный барьер, однако классифицировать эти вещества в настоящее время затруднительно. Вероятно, путем диффузии через гемато- фолликулярный барьер могут поступать липофильные соединения.
Гематоофтальми- Благодаря гематоофтальмическому барьеру обеспечивает- ческий барьер ся постоянство химического состава водянистой влаги. Она осуществляет поставку питательных веществ в хрусталик и роговую оболочку, не имеющих собственной капиллярной системы. Водянистая влага образуется постоянно, поступает в переднюю камеру глаза и вливается в шлеммов канал. Часть водянистой влаги удаляется через сосуды радужки, часть — через лимфатические сосуды зрительных нервов. Через гематоофтальмический барьер избирательно поступают белки, аминокислоты, аскорбиновая кислота и в меньшей степени — электролиты. Неизбирательно по градиенту концентрации путем диффузии поступают липофильные соединения.
  • Итак -

  1. Гидрофобные низкомолекулярные лекарственные вещества легко проникают через гистогематические барьеры преимущественно путем простой диффузии. Некоторые гидрофильные лекарственные вещества избирательно поступают через ГГБ за счет белков-переносчиков.
  2. Проницаемость лекарственных веществ через гематоэнце- фалический барьер предполагает возможность развития центральных эффектов этих ЛВ. Путем диффузии через ГЭБ поступают только липофильные вещества. Исключения составляют участки ЦНС, лишенные ГЭБ или повышенной проницаемости (оболочки обонятельных нервов, дно желудочков мозга). Через них осуществляется ограниченный транспорт ЛВ, для которых гематоэнцефалический барьер непроницаем.

Резюме
После попадания в системный кровоток ЛВ распределяется по различным органам и тканям организма. Характер распределения ЛВ определяется сочетанием нескольких факторов.
Наиболее значимые из них: степень связывания ЛВ с белками плазмы крови; объемная скорость кровотока и удельное кровоснабжение органа (перфузия); растворимость ЛВ в липидах; способность ЛВ проникать через гистогематические барьеры.

Источник: Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич, «Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств» 2005

А так же в разделе «  Факторы, определяющие распределение лекарственных веществ »