Бурное развитие психо- и нейрофармакологии в последние 10-15 лет обусловлено несколькими факторами. Во-первых, разработка методов качественного и количественного анализа специфического связывания фармакологических лигандов в середине 1970-х годов материализовала понятие "рецептор" и открыла практически неограниченные перспективы для поиска и характеристики новых рецепторов. Дальнейшее развитие молекулярной биологии и фармакологии, давшее возможность клонирования генов, контролирующих экспрессию рецепторных белков, идентифицировать системы вторичных и третичных внутриклеточных посредников, опосредующих эффекты активации рецепторов, позволило еще более приблизиться к осознанию многообразия и полифункциональности рецепторов.
Во-вторых, высокотехнологичные методы анализа избирательности взаимодействия химических веществ с биологическими субстратами привели к появлению большого количества биологически активных веществ, селективно связывающихся с определенными подтипами рецепторов.
В-третьих, по мере накопления данных о неоднородности анатомического распределения различных рецепторов появилась возможность фармакологического контроля активности конкретных областей и проекций мозга.
Пристальное внимание в последнее время привлекает нейромедиаторная система, использующая в качестве посредников возбуждающие аминокислоты, такие как глутамат и аспартат. В отечественной литературе по этой проблеме был опубликован ряд обобщающих работ (Дамбинова, 1989; Лапин, Рыжов, 1989; Петров и соавт., 1997; Раевский, 1989). Вместе с тем объем информации по фармакологии глутамат- ергической системы, растет настолько быстро, что необходимость нового анализа имеющихся данных и рассмотрения перспектив дальнейших исследований стала очевидной. Наиболее хорошо изучен подтип глутаматных рецепторов, который назван по имени одного из селективных агонистов, N-метил-о-аспартата (NMDA). В первой главе настоящей книги детально рассмотрен NMDA-рецепторный комплекс как потенциальная мишень действия лекарственных средств. Акцент сделан на классификации глутаматных рецепторов, строении и основных физиологических функциях NMDA-рецепторного комплекса, которые во многом определяют нейро- и психотропные свойства антагонистов NMDA-рецепторов.
Несмотря на значительный терапевтический потенциал антагонистов NMDA- рецепторов (глава 2; судорожные расстройства, ишемические поражения головного мозга, нейродегенеративные заболевания, хронические болевые синдромы и др.), существует ряд факторов, лимитирующих клиническое применение антагонистов NMDA-рецепторов (психотомиметический и аддиктивный эффекты, расстройства памяти, развитие толерантности).
Известно, что NMDA-рецепторный комплекс имеет сложную надмолекулярную структуру с несколькими связывающими участками, и у антагонистов, действующих на различные участки этого комплекса, побочные эффекты выражены неодинаково. Данные сравнительной фармакологии антагонистов NMDA-рецепторов свидетель
ствуют о том, что определенные подклассы антагонистов не только лишены большинства негативных эффектов, присущих типичным антагонистам NMDA-рецепторов (например фенциклидину), но и могут найти применение для лечения и профилактики подобных нарушений, вызываемых представителями других классов фармакологических средств (например наркотическими анальгетиками).
В главах 3-5 представлены сведения об участии глутаматергической системы в механизмах формирования лекарственной толерантности и зависимости. Хотя клинических данных еще недостаточно, экспериментальные работы, выполненные на животных, убедительно свидетельствуют, что антагонисты глутаматных рецепторов угнетают развитие толерантности и сенситизации к различным психоактивным веществам, а также блокируют проявления лекарственного абстинентного синдрома и способны предотвращать рецидивирование наркоманий.
Несмотря на присутствие глутаматных рецепторов в больших количествах практически во всех областях мозга, применение антагонистов этих рецепторов может оказывать достаточно специфическое избирательное воздействие. Полученные нами экспериментальные данные позволили предположить наличие нескольких психофизиологических механизмов, которые, с одной стороны, подтверждают возможность получения положительного клинического эффекта от применения антагонистов NMDA-рецепторов (например концепция "внутрилекарственного обусловливания", модифицированная теория обучения типа "стимул-реакция"), а с другой, являются поводом для пересмотра подходов к разработке лекарственных средств на основе веществ, блокирующих глутаматергическую передачу.
Настоящая работа предназначена как для исследователей, работающих в области экспериментальной нейро- и психофармакологии, так и для клиницистов, которым представленные данные могут служить отправной точкой для планирования клинических испытаний и поиска новых направлений применения антагонистов глутаматных рецепторов.
Отметим, что антагонисты глутаматных рецепторов не получили еще широкого клинического применения, разрешены лишь несколько препаратов (мемантин, дек- строметорфан). Возможно это обусловлено отсутствием единой общепринятой концепции, которая определяла бы цели и задачи поиска и применения антагонистов глутаматных рецепторов. Результаты клинических испытаний последних 3-4 лет показали, что дальнейшее продвижение антагонистов глутаматных рецепторов в медицинскую практику определяется тем, насколько быстрым и успешным будет создание подобной концепции. Авторы попытались систематизировать имеющиеся данные и сформировать цельное представление о психофармакологическом профиле последствий блокады глутаматергической передачи.
Авторы выражают признательность И. В. Белозерцевой, И. А. Сухотиной, Н. А. Пат- киной, О. А. Драволиной, С. Г. Семеновой, И. О. Медведеву, О. Н. Незнановой, Е. А. Блохиной, А. В. Иванову, С. В. Иванову (СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова), Р. Л. Балсте- ру, П. М. Бирдсли, М. Токарж, С. И. Бауэну, К. Вилмор (Медицинский колледж штата Виргиния), В. Данишу (Мерц+Ко.), Я. М. ван Ри, М. А. Ф. М. Герритс, Г. Вол- теринку (Университет г. Утрехта) за помощь в планировании и проведении экспериментов, а также за многочисленные дискуссии и обсуждения, во многом определившие характер выполненных исследований и содержание данной монографии. Авторы также благодарны своим семьям за всестороннюю помощь и терпение, которые позволили в течение длительного времени уделять значительные усилия анализу литературы и имеющихся данных и написанию книги.
Эксперименты, результаты которых представлены в книге, выполнены в отделе психофармакологии Института фармакологии им. А. В. Вальдмана Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова в рамках ГНТП России "Национальные приоритеты в медицине и здравоохранении", отраслевых научно-исследовательских программ Минздрава РФ № 621 "Изыскание и изучение средств фармакотерапии наркотоксикоманий и алкоголизма в ряду веществ, влияющих на ионные каналы и нейрональные рецепторы" и № 739 "Разработка и изучение методов лекарственного и немедикаментозного лечения болевых синдромов в эксперименте и клинике", грантов от Национальных институтов здоровья США (DA-01442, NIDA INVEST Fellowship № 3096, FIRCA №R03TW00714, контракт №N01MH30003), Голландской организации в поддержку научных исследований (NWO-07-13-087), а также при поддержке фармацевтических компаний "Новартис" ("Сандоз"; Швейцария), "Синтелабо" (Франция), "Мерц+Ко." (Германия), "КоСенсис" (США), "Пфайзер" (США).
Список сокращений

• а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксгзол-пропионовая кислота
• аденилатциклаза
• боковой амиотрофический склероз
• большое ядро шва
• вентральная тегментальная область
• у-аминомасляная кислота
• лимбический гностический модуль
• сенсомоюрный гностический модуль
• долговременная депрессия
• долговременная потенциация
• протеинкиназаА
• протеинкиназаС
• префронтальная кора
• прилежащее ядро перегородки
• N-метил-о-аспарагиновая кислота
• тонически активные нейроны
• циклический аденозинмонофосфат
• фосфолипаза
• фосфопротеины
• черная субстанция
• центральное околоводопроводное вещество
• электроэнцефалография