Историческая справка
В 1956 г. Хитчингсом, Элион и их сотрудниками был открыт аллопуринол. Изначально он позиционировался как противоопухолевый препарат (антиметаболит), но на практике оказался неактивным.
На фоне дальнейших исследований выяснилось, что аллопуринол является субстратом и ингибитором ксантиноксидазы, благодаря чему тормозит инактивацию меркаптопурина и снижает концентрацию мочевой кислоты в плазме и ее выведение с мочой. В 1986 г. клинические испытания показали эффективность аллопуринола для лечения подагры.
АТС классификация
М: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА
М04 Средства, применяемые при подагре
М04А Средства, применяемые при подагре
М04АА Препараты, угнетающие образование мочевой кислоты
М04АА01 Аллопуринол
Фармакокинетика
При приеме внутрь около 90 % препарата абсорбируется в пищеварительном тракте. Максимальные значения его концентрации в плазме крови отмечаются через 1-1,5 ч. Аллопуринол под действием ксантиноксидазы превращается в оксипуринол (его активный метаболит). Период полувыведения аллопуринола составляет 1-2 ч., оксипуринола - около 15 ч., в связи с этим угнетение активности ксантиноксидазы может длиться на протяжении 24 ч. после однократного приема препарата. Основная часть аллопуринола и его активного метаболита (около 80 %) выводятся из организма с мочой, остальные 20 % выделяются с фекалиями.
Аллопуринол и оксипуринол не связываются с белками плазмы крови, а распределяются в тканевой жидкости.
Фармакодинамика
Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы - фермента катализирующего превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту, являющуюся конечным продуктом пуринового обмена. Под его влиянием концентрация мочевой кислоты в сыворотке и моче понижаются, а экскреция более легкораствори - мых ксантина и гипоксантина с мочой увеличивается. Препарат уменьшает содержание уратов в плазме крови и предотвращает отложение их в тканях и почках. Благодаря этому аллопуринол эффективен как при первичной (подагра), так и вторичной (связанной с опухолями) гиперурикемии. Снижение продукции мочевой кислоты зависит от величины доз препарата.
Показания и принципы использования в терапевтической клинике

• Заболевания, сопровождающиеся гиперурикемией (лечение и профилактика): первичная и вторичная подагра, мочекаменная болезнь с образованием уратов.
• Первичная и вторичная гиперурикемия, возникающая при патологических процессах, сопровождающихся усиленным распадом нуклеопротеидов и повышением содержания мочевой кислоты в крови, в т. ч. при различных гемато- бластомах (остром лейкозе, хроническом миелолейкозе, лимфосаркоме и др.).
• Цитостатическая и лучевая терапия опухолей.
• Массивная терапия ГКС, когда вследствие интенсивного распада тканей значительно повышается количество пуринов в крови.
• Нарушения пуринового обмена у детей.
• Псориаз.
• Обширные травматические повреждения, вследствие ферментных нарушений (синдром Леша-Нихена).
• Мочекислая нефропатия с нарушением функции почек (почечная недостаточность).
• Рецидивирующие смешанные оксалатно-кальциевые почечные камни (при наличии урикозурии).

Правила назначения и дозирование
Принимают аллопуринол внутрь после еды. Дозы устанавливают в зависимости от содержания мочевой кислоты в крови. Минимальная терапевтическая доза 0,1 г в сутки, максимальная - 0,8 г. При умеренной (около 7-10 мг %) гиперурикемии принимают по 0,2-0,4 г в сутки в течение 2-3 недель, а затем переходят на поддерживающую дозу 0,2-0,3 г в сутки (в 2-3 приема).
При тяжелых формах подагры, значительных отложениях уратов в тканях и высокой гиперурикемии (свыше 10 мг %) назначают до 0,6-0,8 г дробно (не более 0,2 г на прием) в течение 2-4 недель, затем переходят на поддерживающие дозы (0,1-0,3 г в сутки) в течение нескольких месяцев.
Средняя суточная доза при применении препарата с целью профилактики гиперурикемии во время лучевой терапии и химиотерапии опухолей составляет 0,4 г. Аллопуринол принимают за 2-3 дня до начала терапии (или одновременно) и продолжают прием на протяжении нескольких дней после окончания специфической терапии.
Детям в возрасте до 6 лет препарат назначают в суточной дозе 5 мг/кг массы тела; от 6 до 10 лет - 10 мг/кг/сут. Кратность приема составляет 3-4 раза в сутки.
При комплексном лечении эпилепсии у детей доза препарата составляет 4-5 мг/кг 2 раза в сутки в течение 10 дней; перерыв между повторными курсами - 1,5-2 мес.
После прекращения приема аллопуринола урикемия и урикозурия возвращаются на 3-4-й день к исходному уровню, поэтому лечение должно быть длительным. Пропуски в приеме препарата свыше 2-3 дней нежелательны.
Побочные действия

• Пищеварительная система: диспепсия, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, гипербилирубинемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз и ЩФ, редко - гепатонекроз, гепатомегалия, гранулематозный гепатит.
• Нервная система: головная боль, неврит, парестезии, парез, депрессия, амнезия, нарушение сна.
• Органы кроветворения: агранулоцитоз, анемия, эозинофилия, лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.
• Сердечно-сосудистая система: перикардит, брадикардия, повышение АД, васкулит.
• Опорно-двигательный аппарат: миалгия, артралгия.
• Органы чувств: извращение вкуса, нарушение зрения.
• Мочеполовая система: ОПН, интерстициальный нефрит, периферические отеки, гематурия, протеинурия, снижение потенции, бесплодие, гинекомастия.
• Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, мультиформная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура, дерматиты, редко - бронхоспазм.
• Другие: сахарный диабет, фурункулез, некротическая ангина, лимфоадено- патия, гипертермия, гиперлипидемия, алопеция, обезвоживание, носовые кровотечения.

Противопоказания

• Беременность и период лактации.
• Тяжелые нарушения функции печени и почек (азотемия).
• Первичный (идиопатический) гемохроматоз (или его наличие в семейном анамнезе).
• Бессимптомная гиперурикемия.
• Острый приступ подагры.
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
При лечении гемобластом противоопухолевыми препаратами (метотрексат,
циклофосфан, меркаптопурин, азатиоприн и др.) с одновременным применением аллопуринола, который, в свою очередь, вызывает угнетение энзимного окисления выше указанных препаратов, усиливается их противоопухолевая активность и значительно повышается токсичность. В связи с этим дозы противоопухолевых средств в таких случаях должны быть снижены на 50 %.
При одновременном применении аллопуринола с препаратами ампициллина увеличивается риск появления сыпи на коже.
Алопуринол также усиливает эффекты (в том числе нежелательных) антикоагулянтов непрямого действия, антипирина, дифенина, теофиллина, поскольку замедляется их инактивация в печени.
Аллопуринол не следует применять вместе с железосодержащими лекарственными средствами, что связано с возможным накоплением железа в печени.
Под влиянием тиазидных диуретиков, фуросемида, этакриновой кислоты, а также тиофосфамида антигиперурикемическое действие аллопуринола снижается, так как эти препараты повышают уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.