Историческая справка
Глюкокортикоиды - стероидные гормоны, вырабатываемые корой надпочечников. Этот термин относится также к полусинтетическим препаратам, таких как пред- низолон, дексаметазон и другие, которые являются производными гидрокортизона, наиболее активного природного глюкокортикоида.
Употребление глюкокортикоидов в качестве лекарственных средств началось в 40-х гг. XX века. В 1937 г. из коры надпочечников выделили минералокортикоид де- зоксикортикостерон, в 40-х гг - глюкокортикоиды кортизон и гидрокортизон. Вскоре был осуществлен их синтез.
Основным наиболее активным глюкокортикоидом, образующимся в организме человека, является гидрокортизон (кортизол), менее активные представлены кортизоном, кортикостероном, 11-дезоксикортизолом, 11-дегидрокортикостероном.
Продукция гормонов надпочечников находится под контролем ЦНС и связана с функцией гипофиза. Адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ, кортикотро- пин) является физиологическим стимулятором коры надпочечников. Кортикотропин усиливает образование и выделение глюкокортикоидов. Последние, в свою очередь, влияют на гипофиз, угнетая синтез кортикотропина и уменьшая, таким образом, дальнейшую стимуляцию надпочечников (по принципу отрицательной обратной связи). Длительное введение глюкокортикоидов (кортизона и его аналогов) может привести к угнетению и атрофии коры надпочечников, а также к снижению образования не только АКТГ, но и гонадотропных и тиреотропного гормонов гипофиза.
Классификации глюкокортикоидов
АТС классификация
Н: ГОРМОНАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ (ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ)
Н02 Кортикостероиды для системного применения
Н02А Простые препараты кортикостероидов для системного применения Н02АА Минералокортикоиды
Н02АА02 Флудрокортизон Н02АВ Глюкокортикоиды
Н02АВ01 Бетаметазон Н02АВ02 Дексаметазон Н02АВ04 Метилпреднизолон H02AB06 Преднизолон Н02АВ08 Триамцинолон Н02АВ09 Гидрокортизон Н02АВ10 Кортизон Н02АВ18 Мазипредон
Системные глюкокортикоиды можно разделить на несколько групп.
Классификация по происхождению

• Природные (гидрокортизон, кортизон).
• Синтетические (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон).

Классификация по продолжительности действия (в скобках - биологический (из тканей) период полувыведения (T1/2 биол.))

• глюкокортикоиды короткого действия (T1/2 биол. - 8-12 ч.): гидрокортизон, кортизон;
• глюкокортикоиды средней продолжительности действия (T1/2 биол. - 1836 ч.): преднизолон, преднизон, метилпреднизолон;
• глюкокортикоиды длительного действия (T1/2 биол. - 36-54 ч.): триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.

Продолжительность действия глюкокортикоидов зависит от пути и места введения, вводимой дозы, растворимости лекарственной формы (мазипредон - водорастворимая форма преднизолона). После употребления per os или в/в введении продолжительность действия зависит от T1/2 биол., при в/м введении - от растворимости лекарственной формы и T1/2 биол., при локальных инъекциях - от растворимости лекарственной формы и специфического пути/места введения.
Фармакокинетика
При приеме внутрь глюкокортикоиды всасываются быстро и почти полностью в верхних отделах тонкой кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 ч. Еда несколько замедляет скорость их всасывания, при этом не уменьшает его степень.
Инъекционные формы глюкокортикоидов выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенные - сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимые и при парентеральном введении имеют быстрое и относительно кратковременное действие. В неотложных ситуациях являются препаратами выбора и вводятся в/в, при в/м введении максимальный эффект развивается через 1-2 ч. Среди водорастворимых существуют и эфиры, которые являются пролекарствами, например, метилпреднизолон сулептанат. После в/в введения он быстро гидролизуеться с высвобождением активного метилпред- низолона.
Ацетаты и ацетониды - мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки и т. д. При в/м введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 ч., с максимумом - через 4-8 дней и продолжительности действия до 4 недель. Нельзя вводит их в/в.
В плазме глюкокортикоиды связаны с белками - транскортином и альбумином. При этом, природные глюкокортикоиды связываются с белком на 90 %, а полусинтетические глюкокортикоиды - на 40-60 %. Этим обусловлена высокая концентрация в тканях полусинтетических глюкокортикоидов и их более высокая активность.
Глюкокортикоиды метаболизируются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболизируются быстрее и имеют менее длительный период полувыведения, чем полусинтетические. Кортизон и преднизон подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты - гидрокортизон и преднизолон, соответственно. Фторированные глюкокортикоиды (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения.
Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не проводится.
Фармакодинамика
Механизм действия глюкокортикоидов до конца не выяснен. Считают, что действие глюкокортикоидов на клетки-мишени осуществляется, главным образом, на уровне регуляции транскрипции генов. Оно опосредуется взаимодействием глюкокортикоидов со специфическими глюкокортикоидными внутриклеточными рецепторами (альфа-изоформа). Эти ядерные рецепторы способны связываться с ДНК и относятся к семейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции. Рецепторы глюкокортикоидов обнаружены практически во всех клетках. Однако, в разных клетках их количество варьирует, они также могут различаться по молекулярной массе, сродству к гормону и другим физико-химическим характеристикам. Внутриклеточные рецепторы, представляющие собой цитозольные белки, неактивны и входят в состав гетерокомплексов, включающих также белки теплового шока (heat shock protein, Hsp90 и Hsp70), иммунофилин с молекулярной массой 56 000 и др. Белки теплового шока способствуют поддержанию оптимальной конформации гормоносвязывающего домена рецептора и обеспечивают высокое сродство рецептора к гормону.
После проникновения через мембрану внутрь клетки, глюкокортикоиды связываются с рецепторами, что приводит к активации комплекса. При этом олигомерный белковый комплекс диссоциирует - отсоединяются белки теплового шока (Hsp90 и Hsp70) и иммунофиллин, в результате чего рецепторный белок, входящий в комплекс в виде мономера, приобретает способность димеризоваться. Вслед за этим комплексы «глюкокортикоид + рецептор» транспортируются в ядро, где взаимодействуют с участками ДНК и регулируют (активируют или подавляют) процесс транскрипции определенных генов (эффект генома). Это приводит к стимуляции или супрессии образования м-РНК. Вследствие трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А2 и, тем самым, угнетает синтез про- стагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.
Ряд эффектов глюкокортикоидов (например, быстрое ингибирование глюкокортикоидами секреции АКТГ) развиваются очень быстро и не могут быть объяснены экспрессией генов (т. н. эффекты внегеномных глюкокортикоидов). Такие свойства могут быть опосредованы нетранскрипторными механизмами, либо взаимодействием с обнаруженными в некоторых клетках рецепторами глюкокортикоидов на плазматической мембране. Полагают также, что эффекты глюкокортикоидов могут реализовываться на разных уровнях в зависимости от дозы. Например, при низких концентрациях глюкокортикоидов (gt; 10-12 моль/л) проявляются геномные эффекты (для их развития требуется более 30 мин.), при высоких - внегеномные.
Основные клинические эффекты

1. Влияние на водно-электролитный обмен

Глюкокортикоиды замедляют выделение из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев, усиливают выведение калия. Такие минералокортикоидные эффекты в большей мере присущи природным глюкокортикоидам (кортизону и гидрокортизону), в меньшей - полусинтетическим (преднизону, преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов - триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона - минералокортикоидная активность отсутствует.
Глюкокортикоиды подавляют всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате развивается гипокальциемия и гиперкальциурия.

2. Влияние на углеводный обмен

Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия до развития стероидного диабета. Глюкокортикоиды являются контринсулярными гормонами.

3. Влияние на белковый обмен

Глюкокортикоиды подавляют синтез белка, усиливают процессы катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это приводит к похудению, мышечной слабости, атрофии кожи и мышц, стриям, кровоизлияниям, замедлению заживления ран. Как следствие распада белкового матрикса кости и гипокальциемии развивается остеопороз.

4. Влияние на жировой обмен

Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса - липогенез.

5. Влияние на сердечно-сосудистую систему

Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина-II. Уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов эти изменения могут привести к сосудистому коллапсу.

6. Противовоспалительное действие

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов обусловлено многими факторами, ведущим из которых является подавление активности фосфолипазы А2. Глюкокортикоиды действуют опосредованно: увеличивают экспрессию генов, кодирующих синтез липокортинов (анексинов), индуцируют продукцию этих белков, один из которых - липомодулин - ингибирует активность фосфолипазы А2. Угнетение этого фермента приводит к угнетению высвобожденные арахидоновой кислоты и торможению образования нескольких медиаторов воспаления - простагландинов, лейко- триенов, тромбоксана, фактора активации тромбоцитов и др. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают экспрессию гена, кодирующего синтез ЦОГ-2, дополнительно блокируя образование провоспалительных простагландинов.
Глюкокортикоиды улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления, вызывают вазоконстрикцию капилляров, уменьшают экссудацию жидкости. Стабилизируют клеточные мембраны, в т. ч. мембраны лизосом, предотвращая выход лизосомальных ферментов и снижая их концентрацию в месте воспаления.
Таким образом, глюкокортикоиды влияют на альтернативную и экссудативную фазы воспаления, препятствуют распространению воспалительного процесса.
Ограничение миграции моноцитов в очаг воспаления и торможение пролиферации фибробластов обусловливают антипролиферативное действие.
Г люкокортикоиды подавляют образование мукополисахаридов, ограничивая тем самым связывание воды и белков плазмы в очаге ревматического воспаления. Подавляют активность коллагеназы, препятствуя деструкции хрящей и кости при ревматоидном артрите.

7. Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие

Глюкокортикоиды подавляют пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный
иммунитет, который лежит в основе их применения при трансплантации органов и тканей. Глюкокортикоиды тормозят образование и нарушают кинетику Т-лимфоци- тов (больше Т-хелперов, чем Т-супрессоров), снижают их цитотоксическую активность. В-лимфоциты устойчивы к действию глюкокортикоидов, но введение высоких доз метилпреднизолона ведет к снижению концентрации иммуноглобулинов, что связано с первоначальным усилением их катаболизма и последующим торможением синтеза. В то же время, у больных с иммунодефицитом они снижают супрессорную активность лимфоцитов, восстанавливая тем самым уровень иммуноглобулинов. Глюкокортикоиды препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных веществ.
В последние годы выявлена способность глюкокортикоидов воздействовать на систему цитокинов, синтез которых моноцитами и макрофагами имеет важное значение для иммунорегуляции и развития воспаления. Глюкокортикоиды подавляют выработку так называемых «провоспалительных» цитокинов (интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей), которые участвуют в механизмах иммунного ответа, влияя на Т-клеточное распознавание антигенов. Этим цитокинам отводят большую роль в патогенезе ревматических заболеваний, бактериального менингита.

8. Влияние на систему крови

Глюкокортикоиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению. В то же время, они стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.
При интерпретации анализа крови следует учитывать, что после приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечается снижение уровня лимфоцитов, моноцитов эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза и, возможно, небольшим сдвигом формулы влево. Максимум изменений в крови происходит через 4-6 ч., восстановление первоначального состояния - через 24 ч. После завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии изменения сохраняются в течение 1-4 недель.

9. Влияние на эндокринную систему

Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательного обратной связи. Г люкокортикоиды вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является следствием прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза. Уменьшение уровня половых гормонов рассматривается как один из факторов развития глюкокортикоидного остеопороза.
Общие показания к назначению глюкокортикоидов
Существует три различных вида глюкокортикоидной терапии.

1. Заместительная терапия

Употребление глюкокортикоидов при надпочечниковой недостаточности, когда используют физиологические дозы глюкокортикоидов. Для заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности глюкокортикоиды могут применяться в течение всей жизни. При этом кортизон или гидрокортизон вводятся с учетом циркадного ритма - 2/3 дозы утром и 1/3 вечером. Другие глюкокортикоиды принимают один раз в день утром.

2. Супрессивная терапия

Употребление глюкокортикоидов при адреногенитальном синдроме в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что ведет к угнетению секреции АКТГ и дальнейшего снижения гиперсекреции андрогенов корой надпочечников. В этом случае только 1/3 суточной дозы кортизона или гидрокортизона дается утром, а 2/3 дозы вечером. Вторым вариантом является назначение глюкокортикоидов равными дозами 3 раза в день.

3. Фармакодинамическая терапия

Наиболее частый вариант использования глюкокортикоидов в фармакологических дозах. Фармакодинамическая терапия распределяется на системную и местную. При системной терапии глюкокортикоиды назначают в расчете на их противовоспалительное, противоаллергическое, иммуносупрессивное, противошоковое и противорвотное действия. При большинстве заболеваний они вызывают симптоматическое улучшение и не влияют на первопричину заболевания, то есть лечение этими препаратами не является этиотропным.
При проведении системной фармакодинамической терапии могут быть использованы различные пути введения и режимы дозирования глюкокортикоидов в зависимости от состояния больного (табл. 1).
Показания в терапевтической клинике
1. Ревматические заболевания
Г люкокортикоиды в ревматологии являются наиболее эффективными и универсальными противовоспалительными препаратами, которые имеют выраженную иммуномодулирующую активность. Благодаря этому достигнут прогресс в лечении большинства ревматических заболеваний, прежде всего системной красной волчанке. При системной склеродермии, системных васкулитах, ревматической полимиалгии, дерматомиозите, полимиозите, гигантоклеточном артериите они являются средствами первой линии.
У больных системной красной волчанкой, в зависимости от проявлений заболевания и его хода, глюкокортикоиды могут назначаться как системно, так и местно (табл. 2).
Таблица 1

Режимы дозирования глюкокортикоидов при системной (			армакотерапии
Режим дозирования	Показание	Комментарий	Эффек тивность	Нежела тельные реакции
Внутрь, низкая доза (lt; 10 мг преднизо- лона) 1 раз в день	Поддерживающая терапия	Физиологическая доза, послабление симптомов заболевания	+	+
Средняя доза (gt; 10 мг преднизо- лона), альтернирующая схема (через день)	Заболевание легкой и средней тяжести; поддерживающая терапия	Более редкое развитие побочных реакций меньшее подавление гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы	+ +	+
Умеренная/высокая доза один раз в день	Контроль активности заболевания	Выраженный эффект при многих ревматических заболеваниях; редкие побочные реакции, чем при разделении на несколько приемов	+ +	+ +
Умеренная/высокая доза в несколько приемов	Быстрый контроль активности заболевания	Более значительный эффект, чем при однократном приеме эквивалентной дозы	+ + +	+ + +
«Мини-пульс» (100-200 мг преднизолона в течение 2-5 дней)	Быстрый контроль активности тяжелого заболевания	Более быстрый эффект; возможность последующего использования низкой поддерживающей дозы	+ + +	+ +
Внутримышечно депо-глюкокорти коиды	Ограниченное использование	Временное улучшение состояния	+ +	+ +
Внутривенно пульс-терапия	Безотлагательная терапия тяжелых, угрожающих жизни заболеваний	Быстрый эффект; возможность последующего использования низкой поддерживающей дозы	+ + + +	+ + + +

Таблица 2
Способы назначения глюкокортикоидов при системной красной волчанке

Проявления и течение заболевания	Способ назначения
Кожные проявления	Местное употребление или введение в очаг поражения
Незначительная активность заболевания	Преднизолон lt; 0,5 мг/кг/сут. (или другой глюкокортикоид в эквивалентной дозе) в один или несколько приемов
Выраженная активность заболевания	Внутрь: Преднизолон - 1 мг/кг/сут. (или другой глюкокортикоид в эквивалентной дозе) в один или несколько приемов; длительность курса не больше 4 недель. Внутривенно: Метилпреднизолон - 1 г или 15 мг/кг за 30 мин. в течение 1-4 дней

Основные принципы использования глюкокортикоидов связаны с путем их использования.
Системная терапия:

• низкие дозы;
• высокие дозы;
• альтернирующая терапия;
• пульс-терапия;
• сочетанная (в первую очередь с цитостатиками).

Локальная терапия:

• внутрисуставное, периартикулярное и др. введение.

Местная терапия (мази, капли, аэрозоль).
Системное употребление глюкокортикоидов - наиболее эффективный метод лечения ревматических заболеваний, позволяет существенно улучшить прогноз и про - должительность жизни пациентов.
При ревматических заболеваниях используют глюкокортикоиды короткого действия - преднизолон и метилпреднизолон, после приема которых активность АКТГ возобновляется через 24-36 ч. Длительный прием триамцинолона и дексамета- зону нежелательный. Триамцинолон приводит к более частому развитию мышечной атрофии, исхудания, слабости, поражения ЖКТ, а дексаметазон - к выраженному подавлению функции коры надпочечников и значительной задержки жидкости в организме.
В лечении глюкокортикоидами условно выделяют 5 основных фаз:

• индукция глюкокортикоидов короткого действия в дозе, которая приблизительно отвечает 1 мг/кг/сут. преднизолона с 8-часовым интервалом;
• консолидация: переход на однократный прием всей дозы в утренние часы;
• снижение: скорость его зависит от дозы, возможный переход на альтернирующую терапию;
• поддерживающее лечение (минимально эффективная доза препарата);
• профилактика осложнений глюкокортикоидной терапии (начинается с фазы индукции).

Обычно доза глюкокортикоидов варьирует от 40 до 100 мг/сут. (0,5 мг/кг/сут. - 1,5 мг/кг/сут. в пересчете на преднизолон). Сначала дневную дозу препарата делят на 3 приема, затем переходят на однократный прием в утренние часы. В табл. 3 представлены основные показания к системному применению глюкокортикоидов при ревматических заболеваниях.
Подбор начальной дозы глюкокортикоидов, длительность терапии, темпов ее снижения, следует проводить не эмпирически, а ориентируясь на стандартизированные клинико-лабораторные параметры активности заболевания.

2. Бронхиальная астма

Эффект глюкокортикоидов обусловлен двумя факторами: притеснением в бронхах аллергического воспаления и повышением чувствительности бета-2-рецепторов бронхов к симпатомиметикам и катехоламинам.
При обострении бронхиальной астмы на любой ступени лечения рекомендуется назначать «спасительный» курс глюкокортикоидов перорально.
Таблица 3
Основные показания к системному применению глюкокортикоидов

Заболевание	Показание	Препарат
Ревматоидный артрит	Неэффективность НПВП или противопоказание для назначения НПВП (+ базисная терапия)	Преднизолон 10 мг/сут.
	Ревматоидный васкулит	Преднизолон 1 мг/кг/сут. + ЦФ 1-2 мг/кг/сут.
Системная красная волчанка	Артрит, низкая активность болезни	Преднизолон 15 мг/сут.
	Поражение почек, ЦНС	Преднизолон 1 мг/кг/сут. + ЦФ
Полимиозит/дерматом иозит		Преднизолон 1 мг/кг/сут.
Синдром Шегрена	Васкулит	Преднизолон 1 мг/кг/сут.
Узелковый полиартериит и синдром Чарга- Стросса	Умеренная активность	Преднизолон 1 мг/кг/сут.
	Высокая активность	Преднизолон 1 мг/кг/сут. + ЦФ 1-2 мг/кг/сут.
Гранулематоз Вегенера		Преднизолон 1 мг/кг/сут. + ЦФ 1-2 мг/кг/сут.
Системная склеродермия	Миозит, плеврит, васкулит, перикардит, артрит	Преднизолон 15-60 мг/сут.
Синдром эозинофилии-миалгии		Преднизолон 1 мг/кг/сут.
Рецидивирующий полихондрит		Преднизолон 0,5-1,0 мг/кг/сут.
Побочные эффекты базисной терапии		Преднизолон 15-60 мг/сут.

Показания к нему:
- прогрессивное ухудшение состояния больного и снижение объема форсиро-
ванного выдоха за 1 секунду;

• снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду ниже 60 % от нормы;
• нарушение сна, вызванное бронхиальной астмой;
• сохранение утренних симптомов на протяжении дня;
• снижение эффективности ингаляционных бронхолитиков;
• необходимость введения бета-2-стимуляторов с помощью стационарного ингалятора или инъекций.

Схема проведения «спасительного» курса: 30-60 мг/сут. преднизолона (или эквивалентная доза другого препарата) в виде однократного приема в течение 2 дней, в последующие дни при стабилизации состояния - снижение дозы и отмена. Детям - 1-2 мг/кг в течение 1-5 дней, не снижая дозу.
Необходимо учитывать следующие особенности употребления глюкокортикоидов у больных бронхиальной астмой:

• При тяжелом приступе их следует применять как можно раньше, поскольку они предотвращают внезапную смерть, снижают вероятность рецидива.
• При тяжелом приступе необходимо вводить в/в быстродействующий глюкокортикоид (преднизолона фосфат, гидрокортизона гемисукцинат и другие). Если нет возможности парентерального введения, больной должен принять глюкокортикоид перорально.
• Эффект глюкокортикоидов отмечается лишь через 1-2 ч. после в/в введения. Поэтому необходимо комбинировать глюкокортикоиды с бета-2-стимулято- рами и/или аминофиллином (эуфиллином).
• Ингаляционные глюкокортикоиды (беклометазона дипропионат и другие) являются средством профилактики приступов бронхиальной астмы, они способствуют снижению дозы системных глюкокортикоидов или вообще позволяют обойтись без их назначения. При обострении бронхиальной астмы перед назначением ингаляционного глюкокортикоида можно провести короткий (57 дней) курс глюкокортикоидов перорально.

3. Воспалительные заболевания толстой кишки

Глюкокортикоиды применяются в виде коротких курсов для индукции ремиссии. При неспецифическом язвенном колите, особенно при локализации в дистальном отделе, глюкокортикоиды применяют как препараты первой линии в виде свечей или клизм (гидрокортизон, преднизолон).
При средней и тяжелой формах неспецифического язвенного колита и болезни Крона преднизолон (преднизон) применяют перорально (40-60 мг/день). Парентерально глюкокортикоиды вводят стационарным больным с тяжелой/молниеносной формой в течение 7-10 дней (40-60 мг/день). После возобновления нормального питания больных переводят на преднизолон перорально с последующей постепенной отменой. В любом случае следует стремиться к более коротким курсам глюкокор - тикоидов.
Для уменьшения системного действия применяют специальные эфиры предни- золона (метасульфобензоат) или новые препараты (беклометазона дипропионат, тиксокортола пивалат, будезонид). Перспективным является употребление будезо- нида в виде специальной оральной лекарственной формы с контролируемым высвобождением в толстом кишечнике. При болезни Крона будезонид по эффективности равняется преднизолону, но превосходит его по переносимости и в меньшей степени подавляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Учитывая, что эффект от лечения развивается медленно (максимум через 4-8 недель), будезонид рекомендуется применять длительно для поддержки стойкой ремиссии.

4. Отек мозга

Г люкокортикоиды предотвращают и ослабляют выраженность вазогенного отека мозга, который развивается при опухолях мозга, некоторых инфекциях (абсцесс мозга, бактериальный менингит). При этом типе отека первичным является повышение проницаемости гемато-энцефалического барьера, в результате чего происходит проникновение во внеклеточное пространство осмотически активных веществ и воды. Эффект глюкокортикоидов обусловлен их стабилизирующим влиянием на мембраны клеток эндотелия сосудов мозга. Наиболее эффективными препаратами при вазогенном отеке мозга является дексаметазон, бетаметазон и метилпреднизолон.
Однако глюкокортикоиды неэффективны при целюлярном (цитотоксическом) отеке мозга, где первичным является повреждение клеток мозга. Этот тип отека присущ для ишемично-гипоксических поражений мозга (асфиксия, тромбоз, кровоизлияние, эмболия и другие).

5. Инфекционные заболевания

Глюкокортикоиды при инфекциях применяют в ситуациях, когда чрезмерно выраженные иммунные реакции могут быстрее усилить имеющийся патологический процесс, чем привести к его разрешению. Несмотря на частое назначение глюкокортикоидов при тяжелых формах инфекций, их эффект объективно доказан только при ограниченном количестве инфекционных заболеваний.
При пневмоцистной пневмонии (у больных СПИДОМ) глюкокортикоиды, применяемые в первые 72 ч. от начала введения антибиотиков, значительно ослабляют воспаление, улучшают оксигенацию, снижают частоту развития дыхательной недостаточности и смертности.
При туберкулезном перикардите назначение глюкокортикоидов приводит к быстрому улучшению состояния больных и снижению летальности. При туберкулезном менингите снижают риск развития осложнений, в частности, гидроцефалии. Дексаметазон в этом случае вводится в/м в дозе 12 мг/день взрослым и 8 мг/день детям с массой тела менее 25 кг в течение 3 недель с постепенной отменой в последующие 3 недели.
При тифозной лихорадке глюкокортикоиды снижают смертность больных с шоком (дексаметазон: первая доза - 3 мг/кг, дальше восемь доз по 1 мг/кг каждые 6 ч., в/в).
Терапевтический эффект глюкокортикоидов также подтвержден при столбняке, инфекционном мононуклеозе с прогрессирующей бронхообструкцией, гнойном менингите (особенно вызванному Haemophilus influenzae), тяжелых формах ларинготра- хеобронхита («ошибочный круп»), аллергическом бронхолегочном аспергилезе.
Эффект глюкокортикоидов не доказан при церебральных формах малярии, вирусному бронхиолите, остром вирусном гепатите, хроническом гепатите B, септическом шоке, вирусе простого герпеса.
В любом другом случае к необходимости использования глюкокортикоидов необходимо подходить индивидуально, ввиду соотношения возможной пользы и риска от их употребления.
При бактериальном менингите у детей, вызванному Haemophilus influenzae, и, возможно, Streptococcus pneumoniae, доказанная эффективность короткого курса дексаметазона. Дексаметазон снижает летальность, уменьшает лихорадку, купирует отек мозга и улучшает неврологический прогноз, включая уменьшение случаев потери слуха.
Эффект дексаметазона обусловлен торможением индуцированного продуктами распада бактерий высвобождения из макрофагов, астроцитов и других клеток, биологически активных веществ - цитокинов (интерлейкин-1-6 и другие), про- стагландинов, фактора активации тромбоцитов, - которые увеличивают проницаемость гемато-энцефалического барьера, вызывают менингеальное воспаление, повышают внутричерепное давление и ухудшают мозговой кровоток. Кроме того, дексаметазон снижает образование окиси азота, который усиливает повреждение нервной ткани.
Принципиально важно, чтобы первая доза дексаметазона была введена, как минимум, за 10-15 мин. до начала употребления антибиотиков, поскольку они вызывают лизис микроорганизмов, при котором происходит высвобождение указанных выше биологически активных веществ под действием фрагментов разрушенной бактериальной клетки. Дексаметазон вызывает некоторое снижение проницаемости гемато-энцефалического барьера, однако она сохраняется на уровне, достаточному для прохождения антибиотиков, которые используются при менингите.
Дозирование: по 0,15 мг/кг внутривенно каждые 4 ч. в течение 4 дней.
Меры предосторожностей: необходимо следить за состоянием ЖКТ, при развитии кровотечения или мелены препарат отменяется. Не следует применять эту методику у новорожденных (не доказанная эффективность) и при вирусном менингите.
Основные принципы использования

1. Принципы длительной терапии глюкокортикоидами:

• назначать только когда не достигнут терапевтический эффект при лечении другими, менее активными лекарственными средствами. Исключение составляют надпочечная недостаточность, адреногенитальный синдром, опасные для жизни заболевания;
• начинать с наименьшей эффективной дозы, которую по необходимости можно увеличить до получения желаемого эффекта;
• подбирать дозу индивидуально, больше в зависимости от характера заболевания, реакции больного, лечения, чем от возраста или массы тела;
• по получении желаемого эффекта дозу следует постепенно снижать к минимальной, на которой сохраняется клинический эффект;
• использовать глюкокортикоиды средней длительности действия;
• принимать с учетом циркадного ритма, можно один раз на сутки;
• после стабилизации состояния больного переходить на альтернирующую терапию.

2. Хронотерапевтичний подход

Учитывая циркадний физиологичный ритм выделения глюкокортикоидов, при постоянном лечении нельзя делить суточную дозу на 3-4 части и принимать через равные промежутки времени, поскольку при этом растет риск угнетения гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы. Прием утром снижает опасность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и развития остеопороза, поскольку утром гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных глюкокортикоидов.
В большинстве случаев препараты глюкокортикоидов следует принимать в виде одной утренней дозы, особенно это касается препаратов длительного действия. Другим вариантом является прием большей части препарата (2/3-3/4) утром и меньшей части, которая осталась, около полудня.

3. Альтернирующая терапия

Альтернирующая терапия используется у больных, которым планируется длительный пероральный курс глюкокортикоидов. Она заключается в назначении препарата через день в виде одной дозы. Эта доза должна быть в 2 раза больше той, которая использовалась до перехода на альтернирующую терапию.
Преимущества альтернирующей терапии:

• меньшее угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение