1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ

С точки зрения биогенеза антибиотики рассматривают как вторичные метаболиты. Вторичные метаболиты — это низкомолекулярные природные продукты, которые 1) синтезируются только некоторыми видами микроорганизмов; 2) не выполняют каких-либо явных функций при росте клеток и часто образуются после прекращения роста культуры; клетки, синтезирующие эти вещества, легко утрачивают способность к синтезу в результате мутаций; 3) часто образуются в виде комплексов сходных продуктов.
Первичные метаболиты — нормальные продукты обмена клетки, такие как аминокислоты, нуклеотиды, коферменты и т. д., необходимые для роста клеток.
Б. ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ПЕРВИЧНЫМ
И ВТОРИЧНЫМ МЕТАБОЛИЗМОМ
Изучение биосинтеза антибиотиков состоит в установлении последовательности ферментативных реакций, в ходе которых один или несколько первичных метаболитов (или промежуточных продуктов их биосинтеза) превращаются в антибиотик. Необходимо помнить о том, что образование вторичных метаболитов, особенно в больших количествах, сопровождается значительными изменениями в первичном метаболизме клетки, поскольку при этом клетка должна синтезировать исходный материал, поставлять энергию, например в форме АТР, и восстановленные коферменты. Неудивительно поэтому, что при сравнении штаммов, синтезирующих антибиотики, со штаммами, не способными к их синтезу, обнаруживаются значительные различия в концентрации ферментов, которые прямо не участвуют в синтезе данного антибиотика.

2. ОСНОВНЫЕ БИОСИНТЕТИЧЕСКИЕ ПУТИ

Ферментативные реакции биосинтеза антибиотиков в принципе не отличаются от реакций, в ходе которых образуются первичные метаболиты. Их можно рассматривать как вариа
ции реакций биосинтеза первичных метаболитов, конечно, за некоторыми исключениями (например, есть антибиотики, содержащие нитрогруппу — функциональную группу, которая никогда не встречается у первичных метаболитов и которая образуется при специфическом окислении аминов).
Механизмы биосинтеза антибиотиков можно разделить на три основные категории.

1. Антибиотики, происходящие от единственного первичного метаболита. Путь их биосинтеза состоит из последовательности реакций, модифицирующих исходный продукт таким же образом, как и при синтезе аминокислот или нуклеотидов.
2. Антибиотики, происходящие от двух или трех разных первичных метаболитов, которые модифицируются и конденсируются с образованием сложной молекулы. Аналогичные случаи наблюдаются и в первичном метаболизме при синтезе некоторых коферментов, например фолиевой кислоты или кофермен- та А.
3. Антибиотики, берущие начало от продуктов полимеризации нескольких сходных метаболитов с образованием основной структуры, которая в дальнейшем может модифицироваться в ходе других ферментативных реакций.

В результате полимеризации образуются антибиотики четырех типов: 1) полипептидные антибиотики, образующиеся путем конденсации аминокислот; 2) антибиотики, образованные из ацетат-пропионатных единиц в реакциях полимеризации, сходных с реакцией биосинтеза жирных кислот; 3) терпеноидные антибиотики, происходящие из ацетатных единиц в пути синтеза изопреноидных соединений; 4) аминогликозидные антибиотики, образующиеся в реакциях конденсации, сходных с реакциями биосинтеза полисахаридов.
Эти процессы сходны с процессами полимеризации, обеспечивающими образование некоторых компонентов мембраны и клеточной стенки.
Необходимо подчеркнуть, что основная структура, полученная путем полимеризации, далее обычно модифицируется; к ней даже могут присоединиться молекулы, образующиеся с помощью других биосинтетических путей. Особенно часто встречаются гликозидные антибиотики — продукты конденсации одного или нескольких сахаров с молекулой, синтезированной в пути 2.
Г. СИНТЕЗ аСЕМЕЙСТВ» АНТИБИОТИКОВ
Часто штаммы микроорганизмов синтезируют несколько близких в химическом и биологическом отношении антибиотиков, составляющих «семейство» (антибиотический комплекс). Образование «семейств» характерно не только для биосинтеза
•антибиотиков, а является общим свойством вторичного метаболизма, связанным с довольно большим' размером промежуточных продуктов. Биосинтез комплексов родственных соединений осуществляется в ходе следующих метаболических путей.

1. Биосинтез «ключевого» метаболита в одном из путей, описанных в предыдущем разделе.

Рифамицин У
п
OKUC/I.
Рифамицин В

Протарифамицин I h
З-атна-5- окси5ензайная кислота +в' Метилмаланатных единиц + 2 Малонатные единицы
Рис. 6.1. Пример метаболического дерева: биосинтез рифамицина (объяснения см. в тексте; структурные формулы соответствующих соединений приведены на рис. 6.17 и 6.23).

2. Модификация ключевого метаболита с помощью довольно распространенных реакций, например путем окисления метальной группы в спиртовую и далее в карбоксильную, восстановления двойных связей, дегидрирования, метилирования, эте- рификации и т. д.
3. Один и тот же метаболит может быть субстратом двух или нескольких таких реакций, приводящих к образованию двух или большего числа различных продуктов, которые в свою очередь могут подвергаться различным превращениям с участием ферментов, давая начало «метаболическому дереву».
4. Один и тот же метаболит может образовываться в двух (или более) различных путях, в которых изменяется только
   порядок ферментных реакций, давая начало «метаболической сети».

Довольно своеобразные концепции метаболического дерева и метаболической сети можно пояснить следующими примерами: биогенез семейства рифамицинов (дерево) и эритромицинов (сеть). Первым метаболитом при биогенезе семейства рифамицинов является проторифамицин I (рис. 6.1), который можно рассматривать как ключевой метаболит. В последовательности

Рис. 6.2. Пример метаболической сети: биосинтез эритромидииов (объяснения см. в тексте; структурные формулы соответствующих соединений приведены иа рис. 6.22).
(Зритромицин В)
реакций, порядок которых неизвестен, проторифамицин I превращается в рифамицин W и рифамицин S, завершая часть синтеза с использованием единственного пути («ствол» дерева). Рифамицин S является начальной точкой разветвления нескольких альтернативных путей: конденсация с двууглеродным фрагментом дает начало рифамицину О и рафимицинам L и В. Последний в результате окисления анза-цепи превращается в рифамицин Y. Отщепление одноуглеродного фрагмента при окислении рифамицина S ведет к образованию рифамици- на G, а в результате неизвестных реакций рифамицин S превращается в так называемый рифамициновый комплекс (рифамицины А, С, D и Е). Окисление метальной группы при С-30 дает начало рифамицину R.
Ключевым метаболитом семейства эритромицина является эритронолид В (Эр.В), который превращается в эритромицинА (наиболее сложный метаболит) с помощью следующих четырех реакций (рис. 6.2): 1) гликозилирование по положению 3 пу
тем конденсации с микарозой (Мик.) (реакция I); 2) превращение микарозы в кладинозу (Клад.) в результате метилирования (реакция II); 3) превращение эритронолида В в эри- тронолид А (Эр.А) в результате гидроксилирования по положению 12 (реакция III); 4) конденсация с дезозамином (Дез.) в положении 5 (реакция IV).
Поскольку порядок этих четырех реакций может варьировать, возможны различные метаболические пути, а вместе взятые они составляют метаболическую сеть, представленную на рис. 6.2. Нужно отметить, что имеются также пути, которые представляют собой комбинацию дерева и сети.