Среди заболеваний, затрагивающих функции ЦНС, эпилепсия является одним из наиболее распространенных. Согласно зарубежной статистике (52) эпилепсией страдают от 4 до 10 человек из 1000, а в мире насчитывается около 50 миллионов больных. Эпилепсией страдают все возрастные группы населения, однако наиболее высокий процент заболевших отмечается в детском возрасте; затем от 15 до 65 лет процент заболевания сохраняется примерно на одинаковом уровне, а в старших возрастных группах он может опять повышаться. Судороги являются клиническим проявлением многих расстройств, однако у 70% больных причина возникновения эпилепсии не ясна. Лечение эпилепсии осуществляется, главным образом, противосудорожными средствами. Особенностью их применения является необходимость длительной и непрерывной терапии. В связи с этим к противосудорожным средствам предъявляются особые требования в отношении их переносимости, побочных и токсических свойств, тщательности подбора дозировок, учета фармакокинетических характеристик.
Противоэпилептические средства имеют давнюю историю. Как известно, одним из первых химических веществ, примененных для лечения эпилепсии, был бромид калия. Вскоре после открытия бромидов в водах Средиземного моря и последующих работ по их лабораторному изучению, это вещество стало известно как седативное средство и в 1857 году было впервые применено сэром Чарльзом Лококом для лечения
эпилептических припадков у истероидных женщин. Однако высокая токсичность бромидов, даже в терапевтических дозах, и низкая эффективность ограничивали их применение.
Принято считать, что синтетическая избирательная противоэпилептическая терапия берет начало с момента внедрения в клиническую практику фенобарбитала после первой публикации в 1912 году данных о его высокой клинической эффективности. Вторым важнейшим этапом развития фармакологии противосудорожных средств явилось открытие через четверть века после фенобарбитала противоэпилептических свойств дифенина, который был синтезирован в 1908 году, а как противосудорожное средство изучен и описан в 1937-1938 годах.
С этого времени и начинается история экспериментальной психофармакологии современных противосудорожных средств, которая насчитывает сейчас почти 60 лет. В 1937 году Putnam и Merrit описали методику на кошках, при помощи которой, используя электрическое раздражение мозга, были впервые получены экспериментальные судороги; и на этой модели было открыто противосудорожное действие дифенина. Эффективность дифенина в клинике эпилепсии , в особенности при “Grand mal”, и психомоторных припадках, было показано Merrit, Putnam в 1938 году, то есть уже через год после установления его активности в эксперименте. Открытие дифенина имело принципиальное значение по многим причинам. Во-первых, оно показало, что наличие седативного и снотворного действия, как у барбитуратов и бромидов, не является необходимым признаком для проявления веществом противосудорожных свойств. Во- вторых, это утвердило значимость экспериментальных лабораторных тестов для открытия и изучения новых противосудорожных средств и, в особенности, исследования зависимости между химическим строением и фармакологической активностью. В-третьих, открытие дифенина - один из редких случаев, когда эффективность психотропного средства была установлена в эксперименте, а не в клинике.
Третьим классом химических соединений, у которых были открыты противосудорожные свойства, являются производные оксазолидиндиона. Препарат триметадион был описан в 1944 году и оказался эффективным для лечения малых эпилептических
припадков. В дальнейшем в 50-е годы для лечения “Petit mal” были предложены вещества из класса сукцинимида (фенсукцимид, метсукцимид, этосукцимид). В это же время в клиническую практику были внедрены фенацемид, ацетазоламид, примидон. В 60-70 годы для лечения эпилепсии были применены препараты бензодиазепинового ряда (клоназепам, диазепам и др.). Затем в клиническую практику вошли производные иминостильбена (карбамазепин) и вальпроевой кислоты.
Несмотря на значительное число используемых противоеудорожных средств, с момента их появления продолжаются интенсивные поиски новых препаратов, которые ведутся в нескольких направлениях.
Первый путь традиционно заключается в модификации молекул известных противоеудорожных средств. Например, анализ литературы с 1958 по 1976 гг. показывает, что за этот период было синтезировано более 800 производных гидантоина, 253 производных барбитуровой кислоты, 497 производных сукцинимидов, 225 производных оксазолидиндиона. Синтез в этих рядах продолжается и в настоящее время.
Вторым направлением поиска является попытка изыскания противоеудорожных свойств у препаратов, используемых в других областях психиатрии и медицины. Примером такого поиска явилось внедрение в качестве противоеудорожных средств бензодиазепиновых транквилизаторов.
Третий путь включает направленный синтез веществ с заранее заданными свойствами, основанием для которого служат патогенетические, биохимические механизмы развития эпилепсии, и это направление поиска представляется наиболее перспективным. Одним из таких направлений явлляется поиск новых веществ на основе представлений о тормозных и возбуждающих нейромедиаторных системах, вовлекающихся в патогенез эпилепсии.
Классификация противоеудорожных средств на основе их химического строения и механизма действия может быть представлена следующим образом:

1. Производные гидантоина: фенитоин (дифенин), метоин, дельтоин, этотоин, альбутоин.
2. Производные барбитуровой кислоты: фенобарбитал

(лепинал,              лепиналлетен),              метилфенобарбитал,
диметоксиметилфенобарбитон, гексамидин, бензонал, бензобамил. Комбинированные препараты:              диаепил
(фенобарбитал, проциклидин), фали-лепсин, таблетки Серейского (фенобарбитал, бромизовал, кофеин, папаверин), глюферал (фенобарбитал, кофеин, кальция глюконат).

3. Производные оксазолиндиона: триметадион (триметин).
4. Производные бензодиазепина: клоназепам (антелепсин, ривотрил), диазепам (фаустан, седуксен), нитразепам (эуноктин), феназепам.
5. Производные сукцинимида: этосуксимид (суксилеп, пикнолепсин, ронтон), фенсуксимид, метсуксимид, пуфемид.
6. Производные иминостильбена: карбамазепин (финлепсин, тегретол, стазепин), окскарбазепин (трилептал).
7. Производные вальпроевой кислоты: ее натриевая соль (ацедипрол, депакин, конвулекс, апилепсин), и ее кальциевая соль (конвульсофин).
8. Производные сульфонамида: сультиам (осполот), диакарб (зонисамид).
9. Кортикотропин и глюкокортикоиды.
10. Агонисты ГАМК: баклофен (лиоресал), вигабатрин, тиагабин, габапентин.
11. Антагонисты возбуждающих аминокислот: ламотригин (ламиктал), тизанидин (сирдалуд).
12. Разные противосудорожные препараты: хлоракон (бекламид), метин дион, хлоралгидрат, ми дока лм, фелбамат, топирамат, ремацемид.

Кроме того, в качестве вспомогательных (дополнительных) средств при лечении эпилепсии используют: L-ДОФА, L- триптофан, флунаризин, холинолитики (экстракт белладонны, спазмолитин), психостимуляторы (кофеин, сиднокарб, ацефен), антиоксиданты (альфа-токоферол, мексидол), нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, ноотропы и др.
Базисный механизм действия протпвоэпилептических средств остается неясным. Выявление и внедрение в лечебную практику традиционных и хорошо известных противосудорожных средств (барбитураты, дифенин, бензодиазепины, карбамазепин и др.) осуществлялось, как правило, на основании представлений о спектре их противосудорожных эффектов, а не на знании патогенеза эпилепсии. Накоплены экспериментальные данные,
свидетельствующие о том, что противосудорожные препараты оказывают влияние на системы, находящиеся на различных уровнях биологической сложности: целый организм, отдельные группы нейронов, отдельные нейроны, молекулярнобиологические механизмы. Показано, что противосудорожные вещества особенно ярко проявляют свой эффект на различных моделях генерализованной эпилепсии, создаваемых у животных введением веществ, вызывающих судороги различного генеза. К таким веществам относятся стрихнин, тиосемикарбазид, коразол, бикукуллин, бемегрид, пикротоксин, прокаин, кокаин и др., которые вызывают генерализованные клонические судороги с тонической фазой или без нее (56). По механизму действия судорожные агенты подразделляются на усиливающие процессы возбуждения, блокирующие тормозные механизмы, нарушающие энергетический метаболизм и тормозящие торнспорт ионов. Целенаправленное использование судорожных агентов с известным механизмом действия позволяет оценить роль этих механизмов в реализации действия противосудорожных средств. Большинство противосудорожных средств оказывает также коррегирующее влияние на судороги, вызванные максимальным и минимальным электрошоком. Общим недостатком исследования механизмов при использовании системного применения судорожных агентов и электрошока является стремительно развивающееся диффузное возбуждение, вызывающее первично-генерализованные судороги у животных. Кроме того, нельзя забывать, что в ряде случаев эпилептические припадки, которые часто рассматривают как первично генерализованные, на самом деле являются фокальными, возникающими из ограниченного эпилептического очага.
В последние годы исследования электрических и клеточных механизмов возникновения судорог существенно расширили представления о патогенезе эпилепсии и определили новые возможности в создании противоэпилептических средств. Согласно теоретическим представлениям, развиваемым Г. Н. Крыжановским (10), основным механизмом, играющим существенную роль в превращении физиологической системы в патологическую, является образование гиперактивной детерминантной структуры, представляющей собой такую часть системы, которая навязывает характер своей активности другим ее частям и определяет, таким образом, деятельность всей
системы в целом. В связи в этим особое значение при изучении механизма возникновения эпилепсии в эксперименте приобретает моделирование эпилептических очагов в различных структурах головного мозга, которые могут играть роль детерминанты, определяющей характер активности, стабилизацию и резистентность эпилептического комплекса как системы. Изучение нейрофизиологических механизмов судорожной активности, проводимое на протяжение ряда лет В. М. Окуджавой (12), привело к развитию важного в теоретическом и практическом отношении представления о том, что с развитием эпилептического процесса, в основном путем “бомбардировки” образований головного мозга, изменяется деятельность структур, функционально связанных с первичным очагом. Последние вовлекаются в эпилептический процесс, вначале зависят от первичного очага, а затем функционируют и самостоятельно, т. е. происходит образование “зеркальных”, вторичных зависимых и независимых очагов. Выявление указанных принципов деятельности головного мозга при эпилепсии послужило основой для формирования представления о том, что эпилептогенный очаг - это не просто группа клеток, способных продуцировать судорожный разряд, а динамическая (в смысле своего состава) постоянно усложняющаяся патологическая структурнофункциональная система, элементы которой могут находиться в различной степени соподчиненности, и роль каждого из них в суммарной деятельности может меняться. Ликвидация детерминантного очага на ранних стадиях процесса приводит к распаду “эпилептической системы”; это вмешательство может быть рациональным и на поздних стадиях и способствовать дестабилизации патологической системы (12). Механизмы формирования патологических синаптических сетей и изменения нейрональной пластичности широко дискутируются за рубежом (24).
Блокада эпилептической активности осуществляется различными путями. Действие противосудорожного препарата может быть направлено на активность отдельных нейронов, изменение условий передачи возбуждения в определенных синаптических образованиях, изменение активности структур мозга, участвующих в регуляции распространения эпилептического разряда. Однако в любом случае
патологическая система дестабилизируется и распадается с определенными закономерностями: в начале подавляются наименее активные структуры, которые в меньшей степени зависят от детерминантного очага. Последним ингибируется бывший детерминантный очаг, который после ликвидации системы представляет собой локальный генератор.
Экспериментальное моделирование хронического эпилептического фокуса, отражающее основные стадии эпилептогенеза, воспроизводится нанесением некоторых паст, содержащих металлы (кобальт и др.), замораживанием отдельных участков коры больших полушарий мозга, а также феноменом киндлинга. В качестве эпилептогенных агентов, обусловливающих формирование генератора патологически усиленного возбуждения, используются различные конвульсанты

• пенициллин, стрихнин, коразол, бемегрид и др.

Высокой активностью в условиях различных моделей обладают все основные противоэпилептические средства. Кроме того, противосудорожные средства оказывают коррегирующий эффект и в отношении судорог, возникающих у животных с генетической предрасположенностью к эпилепсии, когда судорожные припадки возникают спонтанно или в ответ на сенсорную стимуляцию. Отмечено, что главным достоинством таких естественных моделей эпилепсии является то, что они точнее имитируют клиническую эпилепсию, чем любые другие экспериментальные модели. Спонтанно повторяющиеся судороги обнаружены у собак, мышей и крыс, а также у фоточувствительных обезьян.
Противосудорожные препараты оказывают влияние на электрические свойства эпилептогенных групп нейронов в различных отделах мозга: гиппокампе, моторной коре, миндалевидном комплексе, таламусе, базальных ганглиях. При этом вещества оказывают коррегирующее действие на такие электрофизиологические показатели, как активность собственно эпилептогенного очага, распространение возбуждения из очага, прохождение эпилептогенной активности через синапсы, локальные следовые разряды и вторичные разряды в других группах нейронов.
Одним из важных свойств противосудорожных средств является их воздействие на электрические свойства отдельных нейронов. С применением микроэлектородной техники показано
влияние веществ на такие электрические характеристики нейрона, как мембранный потенциал покоя, потенциал действия, постсинаптическое возбуждение, постсинаптическое ингибирование.
На молекулярно-биологическом уровне противосудорожные средства оказывают влияние на следующие основные нарушения, возникающие при эпилепсии: выработку энергии; изменение в уровне и кругообороте синаптических медиаторов (ГАМК, возбуждающие аминокислоты, серотонин, а также ацетилхолин, дофамин, норадреналин) и изменение мембранных градиентов концентрации ионов (Na+, К+, Са2+, С1), которые обеспечивают мембранный потенциал покоя и действия.
Одним из перспективных направлений в этом аспекте является анализ вовлечения в эпилептогенез систем ГАМК и возбуждающих аминокислот. Показано, что повышение концентрации стимулирующих нейромедиаторов или уменьшение содержания тормозных нейромедиаторов в ЦНС может привести к нарушению стабильности мембранных потенциалов, сверхчувствительности нейронов и появлению спонтанных разрядов. В связи с этим, с одной стороны, изучается роль этих нейромедиаторов в механизме действия известных средств, а с другой, делаются попытки целенаправленного синтеза новых противоэпилептических средств. Примером такого подхода является создание препаратов, повышающих уровень ГАМК - вигабатрин, тиагабин и антагониста возбуждающих аминокислот - ламотригин. Более детально биохимические механизмы действия отдельных веществ будут рассмотрены ниже при изложении фармакологических свойств отдельных препаратов.
Среди противоэпилептических средств 9 препаратов определены в России как базисные, важнейшие и жизненно необходимые: фенобарбитал, дифенин, карбамазепин, этосуксимид, вальпроевая кислота и ее соли, морфолеп, гексамидин, клоназепам, диазепам (13).
Фенитоин (5,5 - дифенилгидантоин) является производным гидантоина, близким по химической структуре к барбитуратам. Однако в противоположность им он оказывает противосудорожный эффект без седативного и снотворного эффектов.
Фенитоин обладает специфическим набором
противоеудорожных эффектов. В эксперименте на животных основной особенностью действия фенитоина является его способность предупреждать развитие судорог, вызванных максимальным и минимальным электрошоком (судороги типа “Grand mal”). При этом препарат угнетает такие проявления судорожного припадка, как экстензия передних и задних лап, и почти не влияет на генерализованный клонический припадок. Наряду с этим, препарат мало эффективен на моделях миоклонической эпилепсии, при судорогах типа “Petit mal”. Он почти не устраняет судорог, вызванных системным введением различных химических веществ: коразола, стрихнина, бикукудлина, тиосемикарбазида, пикротоксина (3,9). На моделях очаговой эпилепсии фенитоин ослабляет судороги, вызванных киндлингом миндалины у кошек и бабуинов, и в меньшей степени влияет на этот феномен у крыс. Фенитоин снижает амплитуду разрядов в контралатеральном полушарии при наложении пенициллина на кору мозга крыс.
В отличие от большинства других противоеудорожных средств, фенитоин является наиболее “чистым” избирательным противосудорожным препаратом, в спектре которого другие психотропные эффекты представлены незначительно. В частности, фенитоин почти не обладает седативными и гипнотическими свойствами, а нарушение координации движений наблюдается лишь при использовании высоких доз препарата. Вместе с тем, фенитоин способен вызывать некоторые активирующие эффекты. Так, он имеет некоторые общие свойства с антидепрессантами - укорачивает период неподвижности в тесте “отчаяния” и уменьшает птоз, вызванный резерпином. Кроме того, в высоких дозах фенитоин может вызвать своеобразные судорожные проявления, которые, однако, не имеют электрофизиологического подтверждения.
Механизм действия фенитоина рассматривается, в первую очередь , в аспекте изменения ионных процессов. Снижение внутриклеточного содержания натрия в мозге под влиянием фенитоина было доказательно установлено Woodbury (68), и затем этот эффект был подтвержден многочисленными исследованиями. Согласно одной из гипотез, фенитоин облегчает активный транспорт натрия из клетки, что является результатом работы натриевого насоса при стимуляции Na+, К+-АТФ-азы. Другим свидетельством понижения концентрации натрия внутри
клетки являются прямые данные о том, что фенитоин нарушает поступление натрия в клетку. Показано также, что фенитоин снижает степень фосфорилирования каталитической субъединицы Na+, К+-АТФ-азы из мозга мышей, кошек и человека. Причем у кошек и человека дефосфориллированию подвергалась в большей степени альфа-субъединица (31).
В последнее время большое внимание при рассмотрении механизма действия противоеудорожных веществ уделяется транспорту Са2+. Показано блокирование захвата кальция в клетку под влиянием фенитоина, фенобарбитала, диазепама и карбамазепина. Фенитоин обладает способностью ингибировать внутриклеточный кальциевый “shift”, вызванный коразолом (55). В первичной культуре нейронов коры мозга мышей показано, что увеличение внутриклеточной концентрации кальция вызывает гиперполяризацию мембраны, за которой следует залповая импульсная активность. С применением метода фиксации потенциала было показано, что залповая импульсная активность запускается периодически входящим током, возникающим при увеличении концентрации кальция с потенциалом реверсии тока - 10 мВ. Фенитоин блокирует залповую активность, вызванную пентилентетразолом, но не изменяет залповую активность, возникающую при введении кофеина, дибутирил-цАМФ и кальций-ионофора А23187, а также при внутриклеточном ведении кальция или тетраэтиламмония. Авторы считают, что эффект фенитоина связан с подавлением выделения кальция из внутриклеточных депо (57). Показано также, что фенитоин обладает способностью повышать перекисное окисление липидов в печени крыс молодого возраста.
Таким образом, основным механизмом противосудорожного действия фенитоина является его влияние на проводимость ионов натрия и кальция путем воздействия как на пассивный, так и на активный транспортный механизм клеточных и субклеточных мембран. Фенитоин вызывает уменьшение поступления натрия в клетку, уменьшение концентрации натрия и кальция в клетке,
и,              как следствие этого, блокаду выброса медиатора. Отмечено, однако, что в некоторых случаях и в высоких дозах фенитоин блокирует захват кальция внутриклеточными органеллами, что может привести к увеличению концентрации кальция в цитоплазме и, как следствие, вызвать усиление выброса медиатора. Другим важным эффектом фенитоина является его
влияние на кальций-фосфолипидное взаимодействие в клеточной мембране, что влечет за собой изменение активного транспорта натрия и калия через синаптическую мембрану, уменьшение прохождения кальция и уменьшение выброса нейромедиаторов из нервных окончаний.
В последние годы появились данные о вовлечении в механизм действия фенитоина системы возбуждающих аминокислот. В частности, японскими исследователями показано, что фенитоин обладает способностью подавлять каинатные рецепторы, являющиеся подтипом глутаматных рецепторов в мозге мышей, тогда как вальпроат и этосуксимид подобным эффектом не обладают.
Фенитоин применяется для лечения в первую очередь больших судорожных припадков и является одним из наиболее эффективных препаратов. Кроме того, фенитоин обладает антиаритмическим действием и способностью угнетать вестибулярные рефлексы. В этой связи он применяется при некоторых формах сердечных аритмий, особенно при аритмиях, вызванных передозировкой сердечных гликозидов, а также при некоторых формах синдрома Меньера.
Фенитоин обладает побочными эффектами. Он может вызвать нистагм, диплопию, атаксию, дискинезию, замедление проводимости моторных импульсов, нарушение роста волос, нарушение синтеза коллагена, гипокальциемию и остеомаляцию, изменение секреции инсулина, дефицит фолата и некоторые другие.
Фенитоин при приеме внутрь всасывается из желудочно- кишечного тракта. Пик их концентрации в плазме крови колеблется от 3 до 15 часов. В неизменном виде фенитоин выделяется с мочой. Метаболизируется в печени. Основной неактивный метаболит - производное пара-оксифенила - образуется в печени, выделяется с желчью, а также с мочой в виде глюкоуронида.
Фенитоин выпускается в таблетках. Одна таблетка содержит 0,1 г фенитоина; в упаковке 40 таблеток.
Фенобарбитал (5-этил-5фенил-барбитуровая кислота) является одним из первых противоэпилептических средств, высокая эффективность которого была показана в 1912 г., и с тех пор он входит в число наиболее активных и употребляемых препаратов.
Фенобарбитал обладает широким              спектром
противосудорожных эффектов. Об этом свидетельствует его способность устранять генерализованные судороги, вызванные введением коразола, тиосемикарбазида, бикукуллина, пикротоксина, стрихнина, местных анестетиков, а также ослабляет судороги, вызванные максимальным электрошоком.
Значительной эффективностью фенобарбитал обладает на моделях очаговой эпилепсии, устраняя проявления судорожной готовности в очагах, в коре и подкорковых структурах, вызванные электрическим раздражением, аппликацией химических веществ или киндлингом. Наряду с противосудорожным действием, фенобарбитал обладает широким спектром психотропных эффектов - оказывает седативное действие, вызывает сон, миорелаксацию, обладает анксиолитическим эффектом, антиагрессивным действием (1,4,9). Эти эффекты во многом определяют побочное действие фенобарбитала - вялость, сонливость, седацию, а иногда даже спутанность сознания у пожилых людей и снижение успеваемости у детей в школе.
Фенобарбитал , подобно фенитоину, оказьюает отчетливое действие на ионные токи, вызывая изменения трансмембранных градиентов концентрации ионов. Он вызывает внутриклеточное снижение концентрации ионов натрия и угнетает прохождение через мембрану ионов кальция. Так, фенобарбитал нарушает поступление ионов натрия в клетку и блокирует захват кальция клеткой. Кроме того, фенобарбитал ингибирует биосинтез ацетилхолина, повышает уровень ГАМК и серотонина.
Основным показанием к применению фенобарбитала являются генерализованные тонико-клонические припадки (“Grand mal”). Кроме того, он с успехом применяется при фокальной эпилепсии как у детей, так и у взрослых. Фенобарбитал назначают также при спастических параличах и при хорее.
Поскольку, наряду с противосудорожным действием, фенобарбитал оказывает выраженное снотворное, седативное и спазмолитическое действие, он находит применение как снотворное, а в малых дозах - как успокаивающее средство, а также используется при нейровегетативных расстройствах, в особенности в комбинации со спазмолитическими и сосудорасширяющими средствами.
Карбамазепин (5-карбамоил-5Н-дибенз[Ь, фзепин) является производным иминостильбена. Карбамазепин - уникальный препарат, сочетающий противосудорожное и психотропное действие. Он является одним из наиболее мощных противоэпилетических препаратов и эффекттивным средством лечения эндогенных (аффективных) психозов. Кроме того, он обладает выраженным действием при невралгии тройничного нерва, эффективен при синдроме алкогольной абстиненции.
Несмотря на то, что карбамазепин применяется в клинике эпилепсии уже более 30 лет, механизм его эффектов еще до конца не ясен. В эксперименте финлепсин оказывает защитное действие при судорогах различного генеза, вызванных максимальным или минимальным электрошоком или введением стрихнина, бикукудлина, местных анестетиков. Вместе с тем он имеет слабый эффект при судорогах, вызванных пентилентетразолом (66). Карбамазепин предупреждает вызванные фокальные припадки у кошек, вызывает некоторое снижение пароксизмальной активности в образованных с помощью окиси кремния фокусах коры мозга макак-резусов (22). Кроме того, препарат ограничивает распространение возбуждения из фокусов пик- волновой активности. У крыс с хроническим эпилептогенным очагом в сенсомоторной области коры финлепсин ослаблял судорожную активность в первичном и вторичном очагах, препятствовал распространению судорожной активности по другим структурам мозга, уменьшал число судорожных разрядов и продолжительность одного рязряда (7,11). Важно подчеркнуть, что карбамазепин оказывает кроме против о судорожного выраженное психотропное действие. Так, в условиях конфликтной ситуации с питьевой депривацией в камере Скиннера у крыс карбамазепин в дозах 5, 10 и 20 мг/кг, подобно диазепаму, увеличивает число наказуемых взятий воды, что свидетельствует о его анксиолитическом эффекте (15).
В рамках “натриевой теории” рассмотрено ингибирующее действие карбамазепина на потенциалочувствительные натриевые каналы и показано, что в терапевтических дозах карбамазепин занимает половину участков связывания, сопряженных с этими каналами. Другая гипотеза связывает действие карбамазепина с его ингибирующим влиянием на возбуждающую аминокислотную передачу в лимбической системе, осуществляемую за счет пре- и постсинаптических
механизмов. В частности показано, что карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, МК-801, но не этосукцимид и диазепам подавляют активирующее действие Т-метил-D-acnapTara (NMDA), снижая возбудимость в культуре клеток или в изолированном нейроне. Кроме того, имеются данные в пользу представлений об угнетающем действии карбамазепина на метаболизм ГАМК. Показано, что в культивируемых нейронах коры мозга крыс карбамазепин не влияет на потенциалзависимый вход натрия и кальция, но усиливает выход калия. В условиях блокады входного тока тетродотоксином, карбамазепин модифицировал входные токи, вызванные деполяризацией мембраны. Карбамазепин усиливал также быстрый компонент тока и не влиял на поздний его компонент (69).
Изучение влияния карбамазепина на серотонинергическую систему выявило, что карбамазепин вызывает угнетение пресинаптической активности серотонина при однократном введении и усиление активности - при хроническом введении; постсинаптическое функционирование серотонинергической системы при этом не изменяется (23).
Предполагается, что антиманиакальное действие карбамазепина не связано с дофаминблокирующим действием, подобно нейролептикам, или с ослаблением регуляторных дофаминергических механизмов, подобно литию. Однако, хроническое введение карбамазепина может иметь влияние на пресинаптические дофаминергические функции. Получены экспериментальные подтверждения того, что антидепрессивная активность карбамазепина может опосредоваться путем усиления дофаминергической и адренергической нейропередачи. Установлено, что повторное введение карбамазепина (20 мг/кг день) крыеам в течение 14 дней оказывало антидепрессивный эффект в тесте поведенческого отчаяния, а б локаторы дофаминергических рецепторов (галоперидол, сульпирид), альфа-2 -адреномиметик (клонидин) и бета-адреноблокатор (пропранолол) устраняли этот эффект (53). Установлено, что карбамазепин уменьшает сопряжение бета-адренорецептора и мускаринового рецептора коры мозга крысы с G-белками (18).
В последние годы появились данные о свойствах карбамазепина как ингибитора кальция (65). Это свойство рассматривается как общий механизм действия карбамазепина
16
при эпилепсии и аффективных психозах, поскольку при этих общих состояниях существенно увеличиваются трансмембранные кальциевые токи.
Таким образом, терапевтический эффект карбамазепина определяется вовлечением различных систем и механизмов. Основными из них являются следующие: ингибирующее действие на потенциалзависимые натриевые каналы и усиление выхода из клетки калия; ингибирующее влияние на глутаматергическую систему и угнетающее действие на метаболизм ГАМК (влияние на баланс тормозной и возбуждающей систем); изменение функций серотонин- и дофаминергической системы, главным образом на пресинаптическом уровне; ингибирующее влияние на токи кальция.
Особенностями спектра фармакологической активности карбамазепина, отличающими его от других противоэпилептических средств, является сочетание противоеудорожных и психотропных свойств (антидепрессивное, антиманнакальное, анксиолитическое). а также отсутствие негативного влияния на память и когнитивные функции. Эти свойства препарата не только расширяют показания для его клинического применения, но и дают возможность больным жить нормальной жизнью без нарушения умственной деятельности, способствуют реабилитации и коммуникабельности пациентов.
Показаниями для применения карбамазепина являются парциальные формы припадков с просгой (фокальные припадки) и сложной (психомоторные припадки) симптоматикой. Препарат применяется при большой эпилепсии, в особенности фокального генеза, в том числе при ночной большой эпилепсии и диффузной большой эпилепсии.
Карбамазепин имеет большую эффективность, чем фенитоин и фенобарбитал при лечении больших эпилептических припадков, в том числе и у детей. Сравнительное изучение противоэпилептических средств в условиях монотерапии у 585 детей, страдающих большими эпилептическими припадками, показало, что трехлетняя ремиссия составила для карбамазепина

• 40%, фенитоина - 34%, фенобарбитала - 22%, вальпроата натрия
• 18% (27). Отмена препарата вследствие побочных эффектов осуществлялась в 30% случаев для фенобарбитала, 23% - для фенитоина, 15% - для вальпроата и только в 8% случаев для

карбамазепина. Таким образом, карбамазепин является более активным противоэпилептическим средством с наименьшим побочным эффектом.
Сравнительное изучение карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина и примидона при парциальных припадках показало, что карбамазепин обладает также наибольшей активностью (32). Полное подавление парциальных припадков через 18 месяцев наблюдалось в 43% при использовании карбамазепина и в 26% при терапии фенитоином (36,37). Этими же авторами показано, что карбамазепин имеет сходную активность с примидоном, фенобарбиталом, фенитоином по подавлению вторично генерализованных тонико-клонических припадков (36,37).
Карбамазепин является высокоэффективным препаратом при лечении эндогенных (аффективных) психозов. Препарат изменяет ритм маниакально-депрессивного состояния, вызывает подавление фазных расстройств, уменьшает время пребывания в аффективных фазах. Карбамазепин имеет существенные преимущества перед препаратами лития. Он более эффективен, имеет меньше побочных эффектов, оказывает профилактическое действие при униполярных и ритмических психозах, эффект при использовании карбамазепина наступает быстрее, чем после лития. Показаниями для применения препарата при эндогенных психозах являются мании, депрессии с ипохондрической и боязливо-ажитированной симптоматикой, биполярные аффективные психозы.
Карбамазепин, подобно клоназепаму и баклофену, нашел применение при невралгии тройничного нерва, а также при глоссофарингеальной невралгии. Причем карбамазепин является препаратом первого выбора среди других лечебных средств. Его позитивный эффект при невралгии тройничного нерва можно объяснить способностью препарата ограничивать распространение высокочастотных разрядов, импульсов по аксону, изменять трансмиссию в ядре тройничного нерва в спинном мозге, устранять киндлинг эффект на уровне лимбической системы.
Карбамазепин показан при синдроме алкогольной абстиненции, при лечении которой он повышает сниженный судорожный порог, уменьшает риск возникновения припадка, а также выраженность психических и вегетативных нарушений. Кроме того, препарат применяют у больных с несахарным
18
диабетом, у которых после его назначения наблюдается быстрая рекомпенсация водного баланса.
Преимуществом карбамазепина в сравнении с другими протавосудорожными препаратами является отсутствие у него угнетающего влияния на когнитивные функции и память (28,49). Особое значение эти свойства финлепсина приобретают при лечении детей и, в особенности пациентов с церебральными дефектами и нарушениями умственного развития. Карбамазепин имеет наилучшие перспективы в сравнении с другими препаратами для нормального умственного развития детей.
С момента появления в лечебной практике карбамазепина продолжаются поиски новых противосудорожных средств в ряду иминостильбена. В настоящее время в клинической практике апробируется 10-кето-аналог карбамазепина -10 -окскарбазепин (трилептал), который обладает сходной активностью с карбамазепином (42,46). Механизм действия окскарбазепина связывают с его блокирующим влиянием на кальциевые каналы.
Карбамазепин при приеме внутрь хорошо всасывается. Пик концентрации в плазме крови достигается через 4-8 часов и держится на высоком уровне до 24 часов. Период полужизни в плазме составляет 10-20 часов у различных больных.
Карбамазепин выпускается в виде таблеток 200 мг. Кроме того, выпускается финлепсин 200 ретард (1 таблетка содержит 200 мг карбамазепина; в упаковке 50, 100 или 200 таблеток) и финлепсин 400 ретард (1 таблетка содержит 400 мг карбамазепина).
Карбамазепин начинают применять с малых доз, постепенно повышая дозировки. Применяют препарат 3-4 раза в день. Суточная доза при эпилепсии для детей - 10-20 мг/кг/ сутки, взрослым - до 600-1200 мг/сутки. При эндогенных психозах препарат применяют в дозах 600-1200 мг/сутки, а при невралгии тройничного нерва - 400-