Формирование репродуктивной системы. Анатомия и физиология мужских половых желез
Пол — понятие комплексное, включающее генетическую структуру половой клетки (генетический пол), морфоструктуру гонад (гонадный пол), баланс половых гормонов (гормональный пол), строение половых органов и вторичных половых признаков (соматический пол), психосоциальное и психосексуальное самоопределение (психический пол), определенную роль в семье и обществе (социальный пол).
Формирование пола осуществляется в несколько этапов.
Этап 1. В момент оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом возникает та или иная комбинация половых хромосом. Зрелая яйцеклетка содержит одну Х-хромосому, зрелый сперматозоид — одну X- или одну Y-хромо- сому. Соединяясь, они образуют зиготу, содержащую либо XX (женский), либо XY (мужской) набор половых хромосом. Генетический код зиготы индуцирует развитие половых желез в том или ином направлении: при ХХ-наборе образуются яичники, а при XY-наборе — тестикулы (яички).
Развитие первичных половых клеток тестикула связано с продукцией клетками первичной гонады (клетки Сертоли) H-Y-антигена. Именно в Y-хромосоме начинает функционировать ген, детерминирующий дифферен- цировку зачатка гонады по мужскому типу, так называемый активатор системы H-Y-генов, запускающий синтез H-Y-антигена и его рецепторов.
В половых клетках первичной гонады (у обоих полов) имеются рецепторы к H-Y-антигену, в то время как в соматических клетках рецепторы к H-Y-антигену присутствуют только при нормальном XY-наборе. В структуру соматических рецепторов H-Y-антигена входит особый вид р-микроглобу- лина, тогда как рецепторы X-Y-антигена в половых клетках (и XY и XX) не связаны с этим белком. Вероятно, этим и объясняется бипотенциальность первичной гонады. Захват H-Y-антигена клетками, покрывающими поверхность примордиальных гонад, индуцирует развитие первичной гонады в яичко. Другая система генов Y-хромосомы обеспечивает развитие из вольфова протока и урогенитального синуса придатков яичка, семенных пузырьков, семявыносящего протока, предстательной железы и мужских наружных половых органов, а также инволюцию парамезонефрических производных. Для пренатального развития мужского фенотипа необходимо не менее 18 генов.
Этап II. Развитие гонад обоего пола начинается однотипно, с образования на медиальной стороне первичной почки половых валиков — будущих гонад. Элементами развивающихся гонад являются гоноциты, дающие начало овогониям и сперматогониям (производные целомического эпителия), и мезенхимальная ткань, из которой развиваются соединительнотканные и мышечные элементы половых желез.
У мужского плода на 5—7-й неделе формируются первичные половые шнуры — зачатки будущих семенных канальцев. На 6—10-й неделе внутриутробного развития из инертных закладок образуются половые железы (тес- тикулы). К 8-й неделе между тяжами из мезенхимальных клеток появляются интерстициальные клетки (клетки Лейдига). Стимуляция их развития в эмбриональный период происходит под влиянием хорионического гонадотропина матери. Клетки Лейдига уже в эмбриональном периоде обладают высокой гормональной активностью, продуцируя Т. К 10-й неделе пол эмбриона можно определить по набору половых хромосом и морфоструктуре зачатка половой железы. На ранних стадиях эмбриогенеза половая система имеет бисексуальные закладки внутренних и наружных половых органов. Внутренние половые органы дифференцируются на 10—12-й неделе внутриутробного периода. Основой их развития являются индифферентные ме- зонефральные (вольфовы) и парамезонефральные (мюллеровы) протоки.
Этап III. Яичники не играют определяющей роли в онтогенезе полового аппарата. После 10 нед “руководящую роль” в развитии половой системы выполняют тестикулы: с 10-й по 12-ю неделю парамезонефричес- кие протоки у эмбрионов мужского пола регрессируют под влиянием фактора, синтезируемого фетальными яичками, так называемого антимюллеро- ва фактора (АФ). Формирование половых путей по мужскому типу возможно только при наличии полноценного, активно функционирующего яичка. АФ является гликопротеиновым продуктом клеток Сертоли и видонеспецифичен.
Вольфовы протоки дифференцируются в придатки яичка, семенные пузырьки, семяпровод только при достаточном количестве андрогенов, продуцируемых фетальными яичками. При отсутствии АФ парамезонефричес- кие производные формируются в маточные (фаллопиевы) трубы, матку и верхнюю часть влагалища независимо от генетического пола: в отсутствие тестикул или при нарушении выработки АФ у плода с мужским генетическим полом парамезонефрические производные развиваются в женские внутренние половые органы. Таким образом, матка, трубы и влагалище при патологии эмбриогенеза могут образовываться у эмбриона не только с женским, но и с мужским генетическим и гонадным полом, как это и происходит при дисгенезии тестикул.
Этап IV. Наружные половые органы формируются с 12-й по 20-ю неделю внутриутробной жизни. На этом этапе “руководящая роль” принадлежит мужским половым гормонам — андрогенам. Основой развития наружных гениталий плодов обоего пола являются половой бугорок, лабиоскро- тальные валики и урогенитальный синус.
Между 9-й и 20-й неделей возрастает активность клеток Лейдига, сек- ретирующих андрогены. Недостаток андрогенов в этом периоде является причиной неполной маскулинизации мужского плода. Все формы гермафродитизма формируются до 20-й недели. Андрогены необходимы для диффе- ренцировки эмбриональных закладок по мужскому типу — урогенитального синуса в предстательную железу и мочеиспускательный канал, урогенитального бугорка в половой член и кавернозные тела, половых валиков в мошонку, мезонефрального протока в придаток яичка, семяпровод и семенной
пузырек.
Помимо продукции андрогенов, для маскулинизации гениталий необходима еще и чувствительность тканей-мишеней эмбриона к этим гормонам. При нечувствительности (генетически обусловленной патологии клеточных рецепторов) к андрогенам, несмотря на нормальный мужской (XY) набор половых хромосом и нормальную продукцию андрогенов, наружные половые органы сохраняют женский (“нейтральный”) вид, влагалищный отросток урогенитального синуса не подвергается редукции.
Источником андрогенов могут быть не только эмбриональные тестику- лы, но и надпочечники (независимо от пола плода) или организм матери (андрогенпродуцирующая опухоль или прием гормональных препаратов).
В женском организме после 20-й недели внутриутробного развития чувствительность к андрогенам сохраняют только кавернозные тела клитора, волосяные луковицы и кожа больших половых губ, но сращение скротола- биальных складок с формированием пениальной уретры уже невозможно; преддверие влагалища и уретра сохраняют женский тип строения. Предстательная железа окончательно формируется к 26-й неделе эмбриогенеза. С 3-го месяца эмбриональной жизни плода начинается нисхождение яичек из брюшной полости, которое завершается опусканием их в мошонку к моменту рождения ребенка. Основную роль в развитии клеток Лейдига эмбриона играют не гипофизарные гонадотропины, а хорионический гонадотропин (ХГЧ), продуцируемый плацентой. Выделяемый тестикулами Т в этот период имеет важное значение для определения соматического пола. После родов стимуляция семенников плацентарными гормонами прекращается и уровень тестостерона в крови новорожденного резко падает. Однако у мальчиков после рождения быстро возрастает секреция гипофизарных ЛГ и ФСГ, и уже на 2-й неделе жизни отмечается увеличение концентрации Т в сыворотке. К 1 -му месяцу постнатальной жизни это увеличение достигает максимума (54—360 нг/100 мл). К 6-месячному возрасту уровень гонадотропинов постепенно снижается и до наступления пубертата остается столь же низким, что и у девочек. Содержание Т также падает; его уровень в препу- бертатный период составляет примерно 5 мг/100 мл. В это время в отличие от взрослых мужчин секреция гонадотропинов подавляется уже очень малыми дозами экзогенных эстрогенов. Морфологические изменения в тести- кулах возникают примерно в 6-летнем возрасте. Клетки, выстилающие стенки семявыносящих канальцев, дифференцируются, и появляются просветы в канальцах. Это происходит на фоне небольшого повышения уровней ФСГ и ЛГ в крови. Содержание Т остается низким. Между 6-м и 10-м годом дифференцировка клеток продолжается, возрастает диаметр канальцев. Некоторое увеличение размеров тестикул служит первым видимым признаком надвигающегося пубертата. Корковый слой надпочечников в препубертате продуцирует повышенное количество андрогенов (адренархе), которые могут участвовать в механизме индукции пубертата. Последний характеризуется резкими изменениями соматических и половых процессов: ускорением роста тела и созревания скелета, появлением вторичных половых признаков.
Этап V. Важным этапом формирования мужского плода является период опускания тестикул в мошонку. До 20-й недели внутриутробного развития тестикулы плода располагаются в брюшной полости, постепенно мигрируя к стенкам таза (между 20-й и 36-й неделей они продвигаются в паховые каналы), постепенно опускаясь к их наружному отверстию и далее — в мошонку. Механизм их продвижения остается невыясненным, хотя в нем, несомненно, принимают участие Т и гонадотропины.
Состояние, когда одно или оба яичка не опустились в мошонку, называется крипторхизмом. Это наиболее распространенная аномалия полового развития; его частота в популяции составляет 0,3—2,7 %. В подавляющем большинстве случаев крипторхизм является врожденным состоянием. Локализацию неопустившегося яичка определяют степень и характер поражения соединительной ткани. В настоящее время известно более 36 заболеваний, одним из симптомов которых является задержка опускания яичка. Весь процесс формирования и опускания тестикул в мошонку, начиная от правильной закладки пола, определяется набором хромосом, гормонами половых желез плода, хорионическим гонадотропином матери и лютеинизирую- щим гормоном плода. Завершение процесса происходит в период от 6 мес внутриутробной до 6-й недели постнатальной жизни.
Этап VI. Переход от внутриутробной к внеутробной жизни сопровождается изменением некоторых функций организма, в том числе эндокринной. На протяжении 1-й недели, особенно резко в течение первых суток после рождения, из организма ребенка выводятся гормоны плацентарного происхождения (прогестерон, эстрогены, хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген, ПРЛ). Изменяется и обмен веществ, в результате чего из крови исчезает а-фетопротеин, связывавший эстрадиол у плода. Фетальная зона коры надпочечников дегенерирует, что сопровождается значительным падением продукции андрогенов (главным образом дегидроэпи- андростерона и его сульфата — предшественников биосинтеза эстриола в плаценте). Постепенное выведение из организма хорионического гонадотропина создает новые условия функционирования гипофиза и гонад.
Этап VII. Препубертатный период у мальчиков длится от 2 до 10 лет. Он характеризуется низкой чувствительностью половых желез к гонадотропинам и высокой чувствительностью гипоталамуса к половым стероидам. Уровень гонадотропинов и Т ниже, чем в 1-й год жизни ребенка. Тем не менее продолжается медленное, постепенное формирование семенника. До
Активизация размножения сперматогоний, вплоть до появления первых покоящихся сперматоцитов, начинается у мальчиков в возрасте 6—7 лет. С эмбрионального периода до 6 лет семенник секретирует вещество, ингибирующее мейоз в половых клетках. По мере роста и дифференцировки тестикула его ткани перестают вырабатывать этот ингибитор и начинают продуцировать фактор, который стимулирует мейоз.
Дифференцировка клеток Сертоли завершается к моменту появления в семенных канальцах первых сперматид. Клетки Сертоли утрачивают способность к пролиферации и образованию плотных контактов между клетками.
Одновременно завершается развитие других компонентов гематотестикуляр- ного барьера (ГТБ) — клеток внутреннего слоя собственной оболочки семенных канальцев. Завершение формирования ГТБ совпадает с завершением профазы мейоза и предшествует мейотическому делению половых клеток, а также с образованием просвета и началом секреции жидкости семенными канальцами. Для завершающих стадий мейоза необходима особенно полная изоляция сперматоцитов и сперматид от внешних влияний, что достигается их перемещением во внутренний слой клеток Сертоли.
В интерстициальной ткани, окружающей канальцы, клетки Лейдига дегенерируют к концу 1-го года жизни ребенка. Затем в течение всего периода до начала пубертатного периода они почти отсутствуют, чему соответствует низкий уровень Т.
Качественные преобразования морфологических структур яичек, начиная с 6 лет, совпадают с первыми количественными и качественными изменениями в системе гормонов репродуктивной системы, которые обусловлены повышением функции коры надпочечников. С 6—8 лет увеличивается продукция надпочечниковых андрогенов с относительно малой биологической активностью, главным образом дегидроэпиандростерона и его сульфата, а также Д4-андростендиона. Яички до начала пубертатного периода вырабатывают преимущественно андростендион. К периоду полового созревания клетки Лейдига приобретают способность превращать значительную часть андростендиона в Т, что усиливает их андрогенное влияние на ткани-мишени.
За год до подъема уровня Т в возрасте 9—10 лет повышается продукция эстрогенов. Основное количество Т в плазме мальчиков препубертатного возраста (2,28±0,83 нмоль/л) надпочечникового происхождения, однако уже в этом возрасте у мальчиков с агонадизмом или атрофией яичек уровень Т ниже, чем у здоровых детей, что свидетельствует о секреторной активности и тестикул в этот период.
Регуляция препубертатного надпочечникового андрогеногенеза остается неясной. Возможно, адренархе определяется совместным действием АКТГ и ЛГ.
Этап У1П. Пубертатный период, на протяжении которого в организме совершается перестройка, обусловливающая половую зрелость, т.е. способность к размножению. В течение этого периода различают 5 стадий: 1-я стадия относится к препубертатному периоду (продольный диаметр яичек не достигает 2,4 см — по максимальной оси); 2-я стадия — увеличение диаметра яичек до 3,2 см, что иногда сопровождается появлением редких волос у основания полового члена; 3-я стадия — размеры яичек по максимальной продольной оси превышают 3,3 см, имеется явное оволосение лобка, начинается увеличение полового члена, возможны оволосение подмышечной области и гинекомастия; 4-я стадия — полное оволосение лобка и умеренное — подмышечной области; 5-я стадия — полное развитие вторичных половых признаков.
Пубертатные изменения продолжаются 3—4 года. На их характер влияют генетические и социальные факторы, а также различные заболевания и лекарственные препараты. Как правило, 2-я стадия бывает в интервале между 10 и 14 годами жизни. Костный возраст к началу пубертатного периода составляет примерно 11,5 лет.
Объем тестикул около 4 мл обычно свидетельствует о начале полового развития; такой объем достигается в среднем у мальчиков к 12 годам.
Отсутствие каких-либо соматических признаков начала пубертатного периода в 14 лет и старше (в первую очередь увеличения размеров тестикул) служит показанием для обследования подростка с целью исключения половой патологии.
Длина полового члена менее 4,5 см и диаметр менее 1,8 см являются явно допубертатными характеристиками; эти же показатели, превышающие 6 и 2,2 см соответственно, служат признаками пубертатного увеличения половых органов. При нормальном половом развитии длина полового члена в 12 лет равна 4,3 см, а в 16 лет достигает 8,6 см. Оволосение лобка к 14-летнему возрасту отсутствует лишь у 9% подростков, а к 16 годам — менее чем у 1 %. Другие признаки полового развития (оволосение подмышечное и на лице, первые поллюции, мутация голоса) появляются, как правило, уже на высоте полового развития в 14—15 или даже в 15—16 лет.
Тестикулы здорового мужчины представляют собой овоидные образования размером 4—4,5 х 2,5—3,5 см и массой 20—30 г.
Основной структурно-функциональной единицей яичка является извитой семенной каналец. Его стенка состоит из собственно соединительнотканной оболочки (tunica propria), в которой выделяют внутреннюю базальную мембрану с расположенными на ней клетками герминативного эпителия. Между этими клетками через всю толщу стенки канальцев протягиваются пирамидальные клетки Сертоли, выполняющие фагоцитарную, барьерную, транспортную и эндокринную (синтез и секреция андрогенсвязы- вающего белка и ингибина) функции.
В соединительной ткани, разделяющей извитые семенные канальцы, имеются вкрапления группы полигональных клеток Лейдига, в которых образуется Т. От семенных канальцев клетки Лейдига отделены лимфатическим пространством, через которое Т попадает внутрь семенных канальцев. Близость капилляров способствует проникновению андрогенов в кровяное русло.
В яичке различают интерстициальную ткань, состоящую из кровеносных и лимфатических сосудов, фиброцитов, макрофагов и эндокринных клеток Лейдига, которые образуют скопления вокруг сосудов и тесно прилежат друг к другу. В цитоплазме клеток Лейдига часто присутствуют кристаллические структуры (кристаллы Рейнке), функциональная роль которых неизвестна.
Сперматозоиды образуются в длинных тонких (диаметром 300—400 мкм) семенных канальцах. Последние представляют собой сложно построенные структуры, которые состоят из пограничной мембраны, опорных сертолие- вых и зародышевых (половых) клеток, находящихся на разных стадиях развития (сперматогонии, сперматоциты и сперматиды).
Уплощенные клетки пограничной мембраны рассматривают как сократительные элементы и называют “миоидными клетками”.
Сертолиевы клетки — это крупные непролиферирующие клетки с большим полиморфным ядром и обильной цитоплазмой. Их основание покоится на пограничной мембране канальца, а верхушка достигает просвета канальца. От боковых поверхностей и верхушек клеток отходят многочисленные тонкие цитоплазматические отростки, простирающиеся между половыми клетками, так что каждая половая клетка непосредственно соприкасается с сертолиевой клеткой.
Функциональные комплексы сертолиевых клеток разделяют эпителий семенных канальцев на 2 отсека — базальный, в котором локализуются сперматогонии и сперматоциты, находящиеся в прелептотентной стадии, и отсек, примыкающий к просвету канальца, в котором содержатся сперматоциты и сперматиды. Сертолиевы клетки можно рассматривать как компоненты гематотестикулярного барьера.
В эпителии семенных канальцев человека и млекопитающихся животных различные типы половых клеток — сперматогонии, сперматоциты или сперматиды — располагаются группами, достигшими одной стадии развития. Подобные “синхронные” группы можно назвать “генерациями”. В пределах этих групп клетки связаны межклеточными цитоплазматическими мостиками. Эпителий семенных канальцев у человека нередко состоит из 5—6 генераций половых клеток. Продолжительность цикла развития семенного эпителия у человека составляет, по-видимому, 16 дней. Таким образом, сперматогенез, включающий 3 и более циклов, должен продолжаться не менее 48 дней.
Внутрисекреторная (или эндокринная) функция яичек заключается в продукции клетками Лейдига мужских половых гормонов, обеспечивающих развитие мужских половых органов (полового члена, мошонки, предстательной железы, семенного канатика), вторичных половых признаков (полового оволосения, специфического телосложения и др.) и созревание сперматозоидов. Экскреторная (сперматогенная) функция яичек сводится к выработке сперматозоидов и поддержанию рода.
Функциональная активность яичек в течение всей жизни контролируется нейроэндокринной системой, включающей следующие звенья: ЦНС, гипоталамус (продуцирующий рилизинг-гормоны), гипофиз (секретирую- щий тропные гормоны), периферические эндокринные железы и органы- мишени.
В гипоталамо-гипофизарном половом центре (“гонадостате”) постоянно регистрируются уровни циркулирующих в организме половых стероидов. Между передней долей гипофиза и эндокринными железами существуют двусторонние отношения, основанные на принципе обратной отрицательной связи, согласно которому гонадотропные гормоны передней доли гипофиза стимулируют функции периферических желез, а последние подавляют продукцию и выделение гонадотропинов. В передней доле гипофиза вырабатываются Л Г и ФСГ, которые являются стимуляторами синтеза и секреции половых стероидов и морфологических процессов в половых железах. Интенсивность образования гипофизарных гонадотропинов в свою очередь зависит от функционального состояния гонад (секреции андрогенов и ингибина) и регулируется гипоталамусом, нейросекреторные клетки которого продуцируют люлиберин в портальные сосуды гипофиза. Люлиберин стимулирует секрецию как ЛГ, так и ФСГ, гипофиз может секретировать эти гормоны в разных соотношениях. Так, внутривенная инъекция люли- берина приводит к существенному повышению уровня в крови ЛГ, но не ФСГ. С другой стороны, длительная инфузия ГнРГ сопровождается приростом содержания в крови обоих гонадотропинов. По-видимому, влияние ГнРГ на гипофиз модулируется дополнительными факторами, к числу которых относятся половые стероиды. Люлиберин контролирует прежде всего чувствительность гипофиза к этим модулирующим факторам и необходим не только для стимуляции секреции гонадотропинов, но и для поддержания ее на базальном уровне.
Внутрисекреторную функцию тестикул, как уже отмечалось, осуществляют интерстициальные клетки (клетки Лейдига). Поэтому ЛГ в мужском организме носит название “гормон, стимулирующий интерстициальные клетки”, — ГСИК. Последний стимулирует синтез и секрецию половых стероидов клетками Лейдига, а также дифференцировку и созревание этих клеток. ФСГ, по всей вероятности, усиливает реактивность клеток Лейдига по отношению к ЛГ (ГСИК), индуцируя появление ЛГ-рецепторов на клеточных мембранах. Хотя ФСГ считают гормоном, регулирующим сперматогенез, но для этого процесса необходимо сочетанное влияние ФСГ, ЛГ и Т.
Тестостерон — основной мужской половой гормон, вызывающий пролиферацию клеток-мишеней, в которых имеется наибольшее количество специфических рецепторов. При генетических дефектах андрогенных рецепторов наблюдаются врожденные формы половой патологии (синдромы тестикулярной феминизации, неполной маскулинизации, Рейфенштейна).
В регуляции тестикулярных функций важнейшее значение имеют и обратные связи, замыкающиеся на различных уровнях. Механизм ингибирующего влияния Т на секрецию ЛГ сложен. Возможно, в реализации этого влияния участвует не сам Т, а его производные — дигидротестостерон (ДГТ) или эстрадиол (Э2). Так, экзогенный Э2 подавляет секрецию ЛГ в гораздо меньших дозах, чем Т или ДГТ. Однако характер изменения импульсной секреции Л Г под действием Э2, с одной стороны, и Т и ДГТ — с другой, различен, что может указывать на разницу в механизме действия этих стероидов. Большие дозы Т способны ингибировать и секрецию ФСГ, но физиологические концентрации Т и ДГТ таким эффектом не обладают. Эстрогены же тормозят секрецию ФСГ более интенсивно, чем Л Г. В регуляции продукции ФСГ по принципу обратной связи принимают участие За- и Зр-гидроксипроизводные прогестерона: За-гидроксипрогестерон (ингибин) подавляет секрецию ФСГ, а Зр-производные, наоборот, стимулируют его выброс. Оба эти соединения продуцируются клетками Сертоли.
Обратная связь между тестикулами и центрами регуляции их функций замыкается на уровне гипоталамуса, в ткани которого присутствуют рецепторы Т, ДГТ и Э2. В гипоталамусе имеются и ферменты (5а-редуктаза и ароматаза), превращающие Т в ДГТ и Э2. Имеются также данные о существовании короткой петли обратной связи между гонадотропинами и гипо- таламическими центрами, вырабатывающими люлиберин. Предполагают и ультракороткую обратную связь в пределах самого гипоталамуса, в соответствии с которой люлиберин тормозит свою собственную секрецию. Такие петли обратной связи могут включать активацию пептидаз, инактивирующих люлиберин.
Для поддержания максимальной стеро идо генной активности клеток Лейдига в присутствии ЛГ необходим ПРЛ, увеличивающий число рецепторов к ЛГ. Однако повышенный уровень ПРЛ оказывает отрицательное влияние на секреторную функцию клеток Лейдига. Отмечено тормозящее действие гиперпролактинемии и на секрецию ФСГ. Высокие концентрации ПРЛ замедляют спермато- и стероидогенез, хотя не исключено, что в нормальных количествах этот гормон необходим для сперматогенеза.
Как уже отмечалось, половые стероиды и гонадотропины необходимы для нормального сперматогенеза: Т запускает этот процесс, действуя на сперматогонии и стимулируя мейотическое деление первичных сперматоци- тов. В результате этого образуются вторичные сперматоциты и юные спер- матиды. Созревание сперматид в сперматозоиды контролируется ФСГ. У взрослого человека с гипофизарной недостаточностью после возобновления сперматогенеза под влиянием заместительной терапии ЛГ и ФСГ продукция спермы поддерживается инъекциями только ЛГ (в форме ХГЧ). Один из эффектов ФСГ заключается в индукции синтеза белка, специфически связывающего Т и ДГТ. Андрогенсвязывающий белок (АСБ) продуцируется клетками Сертоли и способствует созданию высокой местной концентрации Т, необходимой для нормального сперматогенеза. Свойства АСБ аналогичны таковым ССГ сыворотки крови. Таким образом, Л Г стимулирует стеро- идогенез в клетках Лейдига, а секретируемый ими Т наряду с ФСГ обеспечивает продукцию АСБ клетками Сертоли и непосредственно влияет на сперматиды.
Тестикулы взрослого мужчины продуцируют 5—12 мг Т в сутки; кроме того, они выделяют и слабые андрогены — ДГЭА, андростендион (А) и андростен-Зр, 17р-диол. В тестикулах образуется и незначительное количество ДГТ, а также эстрогенов.
Секреция Т резко возрастает в пубертатный период и поддерживается на определенном уровне до глубокой старости. У здоровых мужчин наблюдаются циклические колебания секреции Т с периодом от 8 до 30 дней. Циркадный ритм секреции Т обеспечивает максимальное его содержание в крови ранним утром (примерно в 7 ч) и минимальное — после полудня (примерно в 13 ч). Т присутствует в крови в основном в виде комплекса с ССГ. Концентрация последнего снижается под влиянием Т и гормона роста (СТГ) и возрастает под действием эстрогенов и тиреоидных гормонов. У здорового человека в свободном состоянии находится в сыворотке примерно 2 %, 60 % связано с ССГ и 38 % — с альбумином. В органах-мишенях свободный Т проникает в цитоплазму клеток.
В механизме физиологического действия андрогенов имеются особенности, отличающие их от других стероидных гормонов. Так, в органах-ми- шенях репродуктивной системы, почках и коже Т под влиянием внутриклеточного фермента Д4-5а-редуктазы превращается в ДГТ, который вызывает увеличение размеров и активности акцессорных половых органов, оволосение по мужскому типу и усиление секреции апокринных желез. Физиологические эффекты половых стероидов определяются прежде всего стадиями индивидуального развития человека и наиболее ярко проявляются в эмбриональном и пубертатном критических периодах. Именно в этих периодах с предельной отчетливостью выявляются 2 основных типа воздействия стероидных гормонов — морфогенетическое и активационное.
Значительное количество половых гормонов диффундирует из крови в жировую ткань, которая служит для них своего рода депо. Метаболическим превращениям подвергается как свободный, так и связанный с альбумином (но не с ССГ) Т. Эти превращения сводятся в основном к восстановлению Д4-кетогруппы с образованием ЗаОН или ЗрОН-производных (в печени). Кроме того, 17-оксигруппа окисляется, превращаясь в 17р-кетоформу. Около половины продуцируемого Т выводится из организма в виде андро- стерона, этиохоланолона и (в гораздо меньшей степени) в виде эпиандро- стерона. Уровень всех 17-КС в моче не позволяет судить о продукции Т, поскольку аналогичным метаболическим превращениям подвергаются и слабые андрогены надпочечников. Другими метаболитами Т являются глю- куронид (уровень которого в моче человека коррелирует с продукцией Т), а также 5а- и 5р-андростан-За, 17р-диолы. При циррозе печени пероральные андрогенные препараты, производные Т, не подвергаются полному превращению в неактивные соединения, а преобразуются в эстрогены. Поскольку в таких случаях эндогенный Т также гораздо легче подвергается превраще
нию в эстрогены, это объясняет появление гинекомастии у больных с функциональной недостаточностью печени.
В ткани тестикул превращение прегненолона в Т может идти двумя путями: 1) прегненолон -» прогестерон -gt; 17а-оксипрогестерон -» андростен- дион -gt; Т; 2) прегненолон 17а-оксипрегненолон дегидроэпиандросте- рон -gt; андростендион -gt; Т.
Андрогены обусловливают сексуальное влечение у обоих полов. Нарушение равновесия между уровнями андрогенов и эстрогенов у мужчин в связи с приемом последних вызывает снижение сексуального влечения. Т повышает чувствительность эрогенных зон, что также оказывает определенное влияние на сексуальное поведение. Однако между уровнем андрогенов в организме и выраженностью сексуального влечения не существует прямой связи. В нормальных условиях продукция андрогенов у мужчин во много раз превышает тот уровень, который необходим для оптимального функционирования сексуальности. Половые гормоны оказывают влияние и на формирование направленности полового поведения. Активизация гипоталамических центров полового поведения происходит под влиянием соответствующих половых гормонов, однако различия в половом поведении зависят не столько от вида половых гормонов, сколько от степени чувствительности половых центров к этим гормонам. Так, нервные структуры, обеспечивающие мужское половое поведение, есть и у самок, но они отличаются более высоким порогом чувствительности к андрогенам, чем у самцов.
Эти различия возникают на критической стадии развития нервной системы — в процессе половой дифференцировки мозга. В мужском организме в этом периоде эмбриогенеза вырабатывается гораздо больше андрогенов, чем в женском. Наибольшее количество чувствительных к Т нейронов, ответственных за мужское половое поведение, сконцентрировано в преоптической области гипоталамуса. Однако большую роль в организации полового поведения играют и вентромедиальные ядра гипоталамуса. Одностороннее разрушение вентромедиального ядра или “центра женского полового поведения”, проводимое с лечебной целью у мужчин, страдающих педофилией, наркоманией и алкоголизмом, снижает половое влечение, а при двустороннем разрушении этих ядер половое влечение исчезает. По-ви- димому, в процессе дифференцировки мозга по мужскому типу изменения происходят в основном в медиопреоптической области. Женский тип полового поведения, связанный с деятельностью вентромедиальных ядер, является как бы “фоновым”; совместная же активность и преоптических, и вентромедиальных образований способствует формированию полового поведения по мужскому типу.
Выраженность мужского полового поведения зависит от воздействия андрогенов на организацию нейронов медиопреоптической области во время критического периода половой дифференцировки мозга (с 4-го по 7-й месяц внутриутробной жизни).
При введении беременным морским свинкам андрогенов новорожденные самцы сохраняли “мужское” половое поведение, а самки с наступлением половой зрелости начинали вести себя как самцы. Таким образом, существует экспериментальная модель гомосексуального поведения женщин.
Установлены отчетливые половые различия в содержании гонадотропинов в гипофизе плодов человека по крайне мере с 13-й недели развития. Эксперименты с культивированием гипофиза плодов в присутствии гомоге- натов гипоталамуса от плодов разного пола показывают, что только гипоталамус женских плодов в возрасте 19—28 нед стимулирует секрецию ЛГ.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что характерный для самцов тип дифференцировки гипоталамуса осуществляется в раннем онтогенезе под воздействием гормонов эмбрионального тестикула.
Формирование пола осуществляется в несколько этапов.
Этап 1. В момент оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом возникает та или иная комбинация половых хромосом. Зрелая яйцеклетка содержит одну Х-хромосому, зрелый сперматозоид — одну X- или одну Y-хромо- сому. Соединяясь, они образуют зиготу, содержащую либо XX (женский), либо XY (мужской) набор половых хромосом. Генетический код зиготы индуцирует развитие половых желез в том или ином направлении: при ХХ-наборе образуются яичники, а при XY-наборе — тестикулы (яички).
Развитие первичных половых клеток тестикула связано с продукцией клетками первичной гонады (клетки Сертоли) H-Y-антигена. Именно в Y-хромосоме начинает функционировать ген, детерминирующий дифферен- цировку зачатка гонады по мужскому типу, так называемый активатор системы H-Y-генов, запускающий синтез H-Y-антигена и его рецепторов.
В половых клетках первичной гонады (у обоих полов) имеются рецепторы к H-Y-антигену, в то время как в соматических клетках рецепторы к H-Y-антигену присутствуют только при нормальном XY-наборе. В структуру соматических рецепторов H-Y-антигена входит особый вид р-микроглобу- лина, тогда как рецепторы X-Y-антигена в половых клетках (и XY и XX) не связаны с этим белком. Вероятно, этим и объясняется бипотенциальность первичной гонады. Захват H-Y-антигена клетками, покрывающими поверхность примордиальных гонад, индуцирует развитие первичной гонады в яичко. Другая система генов Y-хромосомы обеспечивает развитие из вольфова протока и урогенитального синуса придатков яичка, семенных пузырьков, семявыносящего протока, предстательной железы и мужских наружных половых органов, а также инволюцию парамезонефрических производных. Для пренатального развития мужского фенотипа необходимо не менее 18 генов.
Этап II. Развитие гонад обоего пола начинается однотипно, с образования на медиальной стороне первичной почки половых валиков — будущих гонад. Элементами развивающихся гонад являются гоноциты, дающие начало овогониям и сперматогониям (производные целомического эпителия), и мезенхимальная ткань, из которой развиваются соединительнотканные и мышечные элементы половых желез.
У мужского плода на 5—7-й неделе формируются первичные половые шнуры — зачатки будущих семенных канальцев. На 6—10-й неделе внутриутробного развития из инертных закладок образуются половые железы (тес- тикулы). К 8-й неделе между тяжами из мезенхимальных клеток появляются интерстициальные клетки (клетки Лейдига). Стимуляция их развития в эмбриональный период происходит под влиянием хорионического гонадотропина матери. Клетки Лейдига уже в эмбриональном периоде обладают высокой гормональной активностью, продуцируя Т. К 10-й неделе пол эмбриона можно определить по набору половых хромосом и морфоструктуре зачатка половой железы. На ранних стадиях эмбриогенеза половая система имеет бисексуальные закладки внутренних и наружных половых органов. Внутренние половые органы дифференцируются на 10—12-й неделе внутриутробного периода. Основой их развития являются индифферентные ме- зонефральные (вольфовы) и парамезонефральные (мюллеровы) протоки.
Этап III. Яичники не играют определяющей роли в онтогенезе полового аппарата. После 10 нед “руководящую роль” в развитии половой системы выполняют тестикулы: с 10-й по 12-ю неделю парамезонефричес- кие протоки у эмбрионов мужского пола регрессируют под влиянием фактора, синтезируемого фетальными яичками, так называемого антимюллеро- ва фактора (АФ). Формирование половых путей по мужскому типу возможно только при наличии полноценного, активно функционирующего яичка. АФ является гликопротеиновым продуктом клеток Сертоли и видонеспецифичен.
Вольфовы протоки дифференцируются в придатки яичка, семенные пузырьки, семяпровод только при достаточном количестве андрогенов, продуцируемых фетальными яичками. При отсутствии АФ парамезонефричес- кие производные формируются в маточные (фаллопиевы) трубы, матку и верхнюю часть влагалища независимо от генетического пола: в отсутствие тестикул или при нарушении выработки АФ у плода с мужским генетическим полом парамезонефрические производные развиваются в женские внутренние половые органы. Таким образом, матка, трубы и влагалище при патологии эмбриогенеза могут образовываться у эмбриона не только с женским, но и с мужским генетическим и гонадным полом, как это и происходит при дисгенезии тестикул.
Этап IV. Наружные половые органы формируются с 12-й по 20-ю неделю внутриутробной жизни. На этом этапе “руководящая роль” принадлежит мужским половым гормонам — андрогенам. Основой развития наружных гениталий плодов обоего пола являются половой бугорок, лабиоскро- тальные валики и урогенитальный синус.
Между 9-й и 20-й неделей возрастает активность клеток Лейдига, сек- ретирующих андрогены. Недостаток андрогенов в этом периоде является причиной неполной маскулинизации мужского плода. Все формы гермафродитизма формируются до 20-й недели. Андрогены необходимы для диффе- ренцировки эмбриональных закладок по мужскому типу — урогенитального синуса в предстательную железу и мочеиспускательный канал, урогенитального бугорка в половой член и кавернозные тела, половых валиков в мошонку, мезонефрального протока в придаток яичка, семяпровод и семенной
пузырек.
Помимо продукции андрогенов, для маскулинизации гениталий необходима еще и чувствительность тканей-мишеней эмбриона к этим гормонам. При нечувствительности (генетически обусловленной патологии клеточных рецепторов) к андрогенам, несмотря на нормальный мужской (XY) набор половых хромосом и нормальную продукцию андрогенов, наружные половые органы сохраняют женский (“нейтральный”) вид, влагалищный отросток урогенитального синуса не подвергается редукции.
Источником андрогенов могут быть не только эмбриональные тестику- лы, но и надпочечники (независимо от пола плода) или организм матери (андрогенпродуцирующая опухоль или прием гормональных препаратов).
В женском организме после 20-й недели внутриутробного развития чувствительность к андрогенам сохраняют только кавернозные тела клитора, волосяные луковицы и кожа больших половых губ, но сращение скротола- биальных складок с формированием пениальной уретры уже невозможно; преддверие влагалища и уретра сохраняют женский тип строения. Предстательная железа окончательно формируется к 26-й неделе эмбриогенеза. С 3-го месяца эмбриональной жизни плода начинается нисхождение яичек из брюшной полости, которое завершается опусканием их в мошонку к моменту рождения ребенка. Основную роль в развитии клеток Лейдига эмбриона играют не гипофизарные гонадотропины, а хорионический гонадотропин (ХГЧ), продуцируемый плацентой. Выделяемый тестикулами Т в этот период имеет важное значение для определения соматического пола. После родов стимуляция семенников плацентарными гормонами прекращается и уровень тестостерона в крови новорожденного резко падает. Однако у мальчиков после рождения быстро возрастает секреция гипофизарных ЛГ и ФСГ, и уже на 2-й неделе жизни отмечается увеличение концентрации Т в сыворотке. К 1 -му месяцу постнатальной жизни это увеличение достигает максимума (54—360 нг/100 мл). К 6-месячному возрасту уровень гонадотропинов постепенно снижается и до наступления пубертата остается столь же низким, что и у девочек. Содержание Т также падает; его уровень в препу- бертатный период составляет примерно 5 мг/100 мл. В это время в отличие от взрослых мужчин секреция гонадотропинов подавляется уже очень малыми дозами экзогенных эстрогенов. Морфологические изменения в тести- кулах возникают примерно в 6-летнем возрасте. Клетки, выстилающие стенки семявыносящих канальцев, дифференцируются, и появляются просветы в канальцах. Это происходит на фоне небольшого повышения уровней ФСГ и ЛГ в крови. Содержание Т остается низким. Между 6-м и 10-м годом дифференцировка клеток продолжается, возрастает диаметр канальцев. Некоторое увеличение размеров тестикул служит первым видимым признаком надвигающегося пубертата. Корковый слой надпочечников в препубертате продуцирует повышенное количество андрогенов (адренархе), которые могут участвовать в механизме индукции пубертата. Последний характеризуется резкими изменениями соматических и половых процессов: ускорением роста тела и созревания скелета, появлением вторичных половых признаков.
Этап V. Важным этапом формирования мужского плода является период опускания тестикул в мошонку. До 20-й недели внутриутробного развития тестикулы плода располагаются в брюшной полости, постепенно мигрируя к стенкам таза (между 20-й и 36-й неделей они продвигаются в паховые каналы), постепенно опускаясь к их наружному отверстию и далее — в мошонку. Механизм их продвижения остается невыясненным, хотя в нем, несомненно, принимают участие Т и гонадотропины.
Состояние, когда одно или оба яичка не опустились в мошонку, называется крипторхизмом. Это наиболее распространенная аномалия полового развития; его частота в популяции составляет 0,3—2,7 %. В подавляющем большинстве случаев крипторхизм является врожденным состоянием. Локализацию неопустившегося яичка определяют степень и характер поражения соединительной ткани. В настоящее время известно более 36 заболеваний, одним из симптомов которых является задержка опускания яичка. Весь процесс формирования и опускания тестикул в мошонку, начиная от правильной закладки пола, определяется набором хромосом, гормонами половых желез плода, хорионическим гонадотропином матери и лютеинизирую- щим гормоном плода. Завершение процесса происходит в период от 6 мес внутриутробной до 6-й недели постнатальной жизни.
Этап VI. Переход от внутриутробной к внеутробной жизни сопровождается изменением некоторых функций организма, в том числе эндокринной. На протяжении 1-й недели, особенно резко в течение первых суток после рождения, из организма ребенка выводятся гормоны плацентарного происхождения (прогестерон, эстрогены, хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген, ПРЛ). Изменяется и обмен веществ, в результате чего из крови исчезает а-фетопротеин, связывавший эстрадиол у плода. Фетальная зона коры надпочечников дегенерирует, что сопровождается значительным падением продукции андрогенов (главным образом дегидроэпи- андростерона и его сульфата — предшественников биосинтеза эстриола в плаценте). Постепенное выведение из организма хорионического гонадотропина создает новые условия функционирования гипофиза и гонад.
Этап VII. Препубертатный период у мальчиков длится от 2 до 10 лет. Он характеризуется низкой чувствительностью половых желез к гонадотропинам и высокой чувствительностью гипоталамуса к половым стероидам. Уровень гонадотропинов и Т ниже, чем в 1-й год жизни ребенка. Тем не менее продолжается медленное, постепенное формирование семенника. До
- лет семенники сохраняют некоторые черты плодных гонад (например, в них еще присутствует некоторое количество гоноцитов). К 4 годам гоноциты полностью исчезают. Из фетальных сперматогоний образуются переходные формы, которые затем превращаются в покоящиеся сперматогонии типа А. Приблизительно с 5 лет в канальцах начинает появляться просвет, их диаметр увеличивается. Одновременно начинается дифференцировка клеток полового эпителия в типичные клетки Сертоли. Половой эпителий в семенных канальцах развивается независимо от половых клеток. При гибели половых клеток на этой стадии онтогенеза в канальцах может сохраниться нормальное количество клеток Сертоли, что приводит в последующем к развитию сертоли-клеточного синдрома, характеризующегося аспермией.
Активизация размножения сперматогоний, вплоть до появления первых покоящихся сперматоцитов, начинается у мальчиков в возрасте 6—7 лет. С эмбрионального периода до 6 лет семенник секретирует вещество, ингибирующее мейоз в половых клетках. По мере роста и дифференцировки тестикула его ткани перестают вырабатывать этот ингибитор и начинают продуцировать фактор, который стимулирует мейоз.
Дифференцировка клеток Сертоли завершается к моменту появления в семенных канальцах первых сперматид. Клетки Сертоли утрачивают способность к пролиферации и образованию плотных контактов между клетками.
Одновременно завершается развитие других компонентов гематотестикуляр- ного барьера (ГТБ) — клеток внутреннего слоя собственной оболочки семенных канальцев. Завершение формирования ГТБ совпадает с завершением профазы мейоза и предшествует мейотическому делению половых клеток, а также с образованием просвета и началом секреции жидкости семенными канальцами. Для завершающих стадий мейоза необходима особенно полная изоляция сперматоцитов и сперматид от внешних влияний, что достигается их перемещением во внутренний слой клеток Сертоли.
В интерстициальной ткани, окружающей канальцы, клетки Лейдига дегенерируют к концу 1-го года жизни ребенка. Затем в течение всего периода до начала пубертатного периода они почти отсутствуют, чему соответствует низкий уровень Т.
Качественные преобразования морфологических структур яичек, начиная с 6 лет, совпадают с первыми количественными и качественными изменениями в системе гормонов репродуктивной системы, которые обусловлены повышением функции коры надпочечников. С 6—8 лет увеличивается продукция надпочечниковых андрогенов с относительно малой биологической активностью, главным образом дегидроэпиандростерона и его сульфата, а также Д4-андростендиона. Яички до начала пубертатного периода вырабатывают преимущественно андростендион. К периоду полового созревания клетки Лейдига приобретают способность превращать значительную часть андростендиона в Т, что усиливает их андрогенное влияние на ткани-мишени.
За год до подъема уровня Т в возрасте 9—10 лет повышается продукция эстрогенов. Основное количество Т в плазме мальчиков препубертатного возраста (2,28±0,83 нмоль/л) надпочечникового происхождения, однако уже в этом возрасте у мальчиков с агонадизмом или атрофией яичек уровень Т ниже, чем у здоровых детей, что свидетельствует о секреторной активности и тестикул в этот период.
Регуляция препубертатного надпочечникового андрогеногенеза остается неясной. Возможно, адренархе определяется совместным действием АКТГ и ЛГ.
Этап У1П. Пубертатный период, на протяжении которого в организме совершается перестройка, обусловливающая половую зрелость, т.е. способность к размножению. В течение этого периода различают 5 стадий: 1-я стадия относится к препубертатному периоду (продольный диаметр яичек не достигает 2,4 см — по максимальной оси); 2-я стадия — увеличение диаметра яичек до 3,2 см, что иногда сопровождается появлением редких волос у основания полового члена; 3-я стадия — размеры яичек по максимальной продольной оси превышают 3,3 см, имеется явное оволосение лобка, начинается увеличение полового члена, возможны оволосение подмышечной области и гинекомастия; 4-я стадия — полное оволосение лобка и умеренное — подмышечной области; 5-я стадия — полное развитие вторичных половых признаков.
Пубертатные изменения продолжаются 3—4 года. На их характер влияют генетические и социальные факторы, а также различные заболевания и лекарственные препараты. Как правило, 2-я стадия бывает в интервале между 10 и 14 годами жизни. Костный возраст к началу пубертатного периода составляет примерно 11,5 лет.
Объем тестикул около 4 мл обычно свидетельствует о начале полового развития; такой объем достигается в среднем у мальчиков к 12 годам.
Отсутствие каких-либо соматических признаков начала пубертатного периода в 14 лет и старше (в первую очередь увеличения размеров тестикул) служит показанием для обследования подростка с целью исключения половой патологии.
Длина полового члена менее 4,5 см и диаметр менее 1,8 см являются явно допубертатными характеристиками; эти же показатели, превышающие 6 и 2,2 см соответственно, служат признаками пубертатного увеличения половых органов. При нормальном половом развитии длина полового члена в 12 лет равна 4,3 см, а в 16 лет достигает 8,6 см. Оволосение лобка к 14-летнему возрасту отсутствует лишь у 9% подростков, а к 16 годам — менее чем у 1 %. Другие признаки полового развития (оволосение подмышечное и на лице, первые поллюции, мутация голоса) появляются, как правило, уже на высоте полового развития в 14—15 или даже в 15—16 лет.
Тестикулы здорового мужчины представляют собой овоидные образования размером 4—4,5 х 2,5—3,5 см и массой 20—30 г.
Основной структурно-функциональной единицей яичка является извитой семенной каналец. Его стенка состоит из собственно соединительнотканной оболочки (tunica propria), в которой выделяют внутреннюю базальную мембрану с расположенными на ней клетками герминативного эпителия. Между этими клетками через всю толщу стенки канальцев протягиваются пирамидальные клетки Сертоли, выполняющие фагоцитарную, барьерную, транспортную и эндокринную (синтез и секреция андрогенсвязы- вающего белка и ингибина) функции.
В соединительной ткани, разделяющей извитые семенные канальцы, имеются вкрапления группы полигональных клеток Лейдига, в которых образуется Т. От семенных канальцев клетки Лейдига отделены лимфатическим пространством, через которое Т попадает внутрь семенных канальцев. Близость капилляров способствует проникновению андрогенов в кровяное русло.
В яичке различают интерстициальную ткань, состоящую из кровеносных и лимфатических сосудов, фиброцитов, макрофагов и эндокринных клеток Лейдига, которые образуют скопления вокруг сосудов и тесно прилежат друг к другу. В цитоплазме клеток Лейдига часто присутствуют кристаллические структуры (кристаллы Рейнке), функциональная роль которых неизвестна.
Сперматозоиды образуются в длинных тонких (диаметром 300—400 мкм) семенных канальцах. Последние представляют собой сложно построенные структуры, которые состоят из пограничной мембраны, опорных сертолие- вых и зародышевых (половых) клеток, находящихся на разных стадиях развития (сперматогонии, сперматоциты и сперматиды).
Уплощенные клетки пограничной мембраны рассматривают как сократительные элементы и называют “миоидными клетками”.
Сертолиевы клетки — это крупные непролиферирующие клетки с большим полиморфным ядром и обильной цитоплазмой. Их основание покоится на пограничной мембране канальца, а верхушка достигает просвета канальца. От боковых поверхностей и верхушек клеток отходят многочисленные тонкие цитоплазматические отростки, простирающиеся между половыми клетками, так что каждая половая клетка непосредственно соприкасается с сертолиевой клеткой.
Функциональные комплексы сертолиевых клеток разделяют эпителий семенных канальцев на 2 отсека — базальный, в котором локализуются сперматогонии и сперматоциты, находящиеся в прелептотентной стадии, и отсек, примыкающий к просвету канальца, в котором содержатся сперматоциты и сперматиды. Сертолиевы клетки можно рассматривать как компоненты гематотестикулярного барьера.
В эпителии семенных канальцев человека и млекопитающихся животных различные типы половых клеток — сперматогонии, сперматоциты или сперматиды — располагаются группами, достигшими одной стадии развития. Подобные “синхронные” группы можно назвать “генерациями”. В пределах этих групп клетки связаны межклеточными цитоплазматическими мостиками. Эпителий семенных канальцев у человека нередко состоит из 5—6 генераций половых клеток. Продолжительность цикла развития семенного эпителия у человека составляет, по-видимому, 16 дней. Таким образом, сперматогенез, включающий 3 и более циклов, должен продолжаться не менее 48 дней.
Внутрисекреторная (или эндокринная) функция яичек заключается в продукции клетками Лейдига мужских половых гормонов, обеспечивающих развитие мужских половых органов (полового члена, мошонки, предстательной железы, семенного канатика), вторичных половых признаков (полового оволосения, специфического телосложения и др.) и созревание сперматозоидов. Экскреторная (сперматогенная) функция яичек сводится к выработке сперматозоидов и поддержанию рода.
Функциональная активность яичек в течение всей жизни контролируется нейроэндокринной системой, включающей следующие звенья: ЦНС, гипоталамус (продуцирующий рилизинг-гормоны), гипофиз (секретирую- щий тропные гормоны), периферические эндокринные железы и органы- мишени.
В гипоталамо-гипофизарном половом центре (“гонадостате”) постоянно регистрируются уровни циркулирующих в организме половых стероидов. Между передней долей гипофиза и эндокринными железами существуют двусторонние отношения, основанные на принципе обратной отрицательной связи, согласно которому гонадотропные гормоны передней доли гипофиза стимулируют функции периферических желез, а последние подавляют продукцию и выделение гонадотропинов. В передней доле гипофиза вырабатываются Л Г и ФСГ, которые являются стимуляторами синтеза и секреции половых стероидов и морфологических процессов в половых железах. Интенсивность образования гипофизарных гонадотропинов в свою очередь зависит от функционального состояния гонад (секреции андрогенов и ингибина) и регулируется гипоталамусом, нейросекреторные клетки которого продуцируют люлиберин в портальные сосуды гипофиза. Люлиберин стимулирует секрецию как ЛГ, так и ФСГ, гипофиз может секретировать эти гормоны в разных соотношениях. Так, внутривенная инъекция люли- берина приводит к существенному повышению уровня в крови ЛГ, но не ФСГ. С другой стороны, длительная инфузия ГнРГ сопровождается приростом содержания в крови обоих гонадотропинов. По-видимому, влияние ГнРГ на гипофиз модулируется дополнительными факторами, к числу которых относятся половые стероиды. Люлиберин контролирует прежде всего чувствительность гипофиза к этим модулирующим факторам и необходим не только для стимуляции секреции гонадотропинов, но и для поддержания ее на базальном уровне.
Внутрисекреторную функцию тестикул, как уже отмечалось, осуществляют интерстициальные клетки (клетки Лейдига). Поэтому ЛГ в мужском организме носит название “гормон, стимулирующий интерстициальные клетки”, — ГСИК. Последний стимулирует синтез и секрецию половых стероидов клетками Лейдига, а также дифференцировку и созревание этих клеток. ФСГ, по всей вероятности, усиливает реактивность клеток Лейдига по отношению к ЛГ (ГСИК), индуцируя появление ЛГ-рецепторов на клеточных мембранах. Хотя ФСГ считают гормоном, регулирующим сперматогенез, но для этого процесса необходимо сочетанное влияние ФСГ, ЛГ и Т.
Тестостерон — основной мужской половой гормон, вызывающий пролиферацию клеток-мишеней, в которых имеется наибольшее количество специфических рецепторов. При генетических дефектах андрогенных рецепторов наблюдаются врожденные формы половой патологии (синдромы тестикулярной феминизации, неполной маскулинизации, Рейфенштейна).
В регуляции тестикулярных функций важнейшее значение имеют и обратные связи, замыкающиеся на различных уровнях. Механизм ингибирующего влияния Т на секрецию ЛГ сложен. Возможно, в реализации этого влияния участвует не сам Т, а его производные — дигидротестостерон (ДГТ) или эстрадиол (Э2). Так, экзогенный Э2 подавляет секрецию ЛГ в гораздо меньших дозах, чем Т или ДГТ. Однако характер изменения импульсной секреции Л Г под действием Э2, с одной стороны, и Т и ДГТ — с другой, различен, что может указывать на разницу в механизме действия этих стероидов. Большие дозы Т способны ингибировать и секрецию ФСГ, но физиологические концентрации Т и ДГТ таким эффектом не обладают. Эстрогены же тормозят секрецию ФСГ более интенсивно, чем Л Г. В регуляции продукции ФСГ по принципу обратной связи принимают участие За- и Зр-гидроксипроизводные прогестерона: За-гидроксипрогестерон (ингибин) подавляет секрецию ФСГ, а Зр-производные, наоборот, стимулируют его выброс. Оба эти соединения продуцируются клетками Сертоли.
Обратная связь между тестикулами и центрами регуляции их функций замыкается на уровне гипоталамуса, в ткани которого присутствуют рецепторы Т, ДГТ и Э2. В гипоталамусе имеются и ферменты (5а-редуктаза и ароматаза), превращающие Т в ДГТ и Э2. Имеются также данные о существовании короткой петли обратной связи между гонадотропинами и гипо- таламическими центрами, вырабатывающими люлиберин. Предполагают и ультракороткую обратную связь в пределах самого гипоталамуса, в соответствии с которой люлиберин тормозит свою собственную секрецию. Такие петли обратной связи могут включать активацию пептидаз, инактивирующих люлиберин.
Для поддержания максимальной стеро идо генной активности клеток Лейдига в присутствии ЛГ необходим ПРЛ, увеличивающий число рецепторов к ЛГ. Однако повышенный уровень ПРЛ оказывает отрицательное влияние на секреторную функцию клеток Лейдига. Отмечено тормозящее действие гиперпролактинемии и на секрецию ФСГ. Высокие концентрации ПРЛ замедляют спермато- и стероидогенез, хотя не исключено, что в нормальных количествах этот гормон необходим для сперматогенеза.
Как уже отмечалось, половые стероиды и гонадотропины необходимы для нормального сперматогенеза: Т запускает этот процесс, действуя на сперматогонии и стимулируя мейотическое деление первичных сперматоци- тов. В результате этого образуются вторичные сперматоциты и юные спер- матиды. Созревание сперматид в сперматозоиды контролируется ФСГ. У взрослого человека с гипофизарной недостаточностью после возобновления сперматогенеза под влиянием заместительной терапии ЛГ и ФСГ продукция спермы поддерживается инъекциями только ЛГ (в форме ХГЧ). Один из эффектов ФСГ заключается в индукции синтеза белка, специфически связывающего Т и ДГТ. Андрогенсвязывающий белок (АСБ) продуцируется клетками Сертоли и способствует созданию высокой местной концентрации Т, необходимой для нормального сперматогенеза. Свойства АСБ аналогичны таковым ССГ сыворотки крови. Таким образом, Л Г стимулирует стеро- идогенез в клетках Лейдига, а секретируемый ими Т наряду с ФСГ обеспечивает продукцию АСБ клетками Сертоли и непосредственно влияет на сперматиды.
Тестикулы взрослого мужчины продуцируют 5—12 мг Т в сутки; кроме того, они выделяют и слабые андрогены — ДГЭА, андростендион (А) и андростен-Зр, 17р-диол. В тестикулах образуется и незначительное количество ДГТ, а также эстрогенов.
Секреция Т резко возрастает в пубертатный период и поддерживается на определенном уровне до глубокой старости. У здоровых мужчин наблюдаются циклические колебания секреции Т с периодом от 8 до 30 дней. Циркадный ритм секреции Т обеспечивает максимальное его содержание в крови ранним утром (примерно в 7 ч) и минимальное — после полудня (примерно в 13 ч). Т присутствует в крови в основном в виде комплекса с ССГ. Концентрация последнего снижается под влиянием Т и гормона роста (СТГ) и возрастает под действием эстрогенов и тиреоидных гормонов. У здорового человека в свободном состоянии находится в сыворотке примерно 2 %, 60 % связано с ССГ и 38 % — с альбумином. В органах-мишенях свободный Т проникает в цитоплазму клеток.
В механизме физиологического действия андрогенов имеются особенности, отличающие их от других стероидных гормонов. Так, в органах-ми- шенях репродуктивной системы, почках и коже Т под влиянием внутриклеточного фермента Д4-5а-редуктазы превращается в ДГТ, который вызывает увеличение размеров и активности акцессорных половых органов, оволосение по мужскому типу и усиление секреции апокринных желез. Физиологические эффекты половых стероидов определяются прежде всего стадиями индивидуального развития человека и наиболее ярко проявляются в эмбриональном и пубертатном критических периодах. Именно в этих периодах с предельной отчетливостью выявляются 2 основных типа воздействия стероидных гормонов — морфогенетическое и активационное.
Значительное количество половых гормонов диффундирует из крови в жировую ткань, которая служит для них своего рода депо. Метаболическим превращениям подвергается как свободный, так и связанный с альбумином (но не с ССГ) Т. Эти превращения сводятся в основном к восстановлению Д4-кетогруппы с образованием ЗаОН или ЗрОН-производных (в печени). Кроме того, 17-оксигруппа окисляется, превращаясь в 17р-кетоформу. Около половины продуцируемого Т выводится из организма в виде андро- стерона, этиохоланолона и (в гораздо меньшей степени) в виде эпиандро- стерона. Уровень всех 17-КС в моче не позволяет судить о продукции Т, поскольку аналогичным метаболическим превращениям подвергаются и слабые андрогены надпочечников. Другими метаболитами Т являются глю- куронид (уровень которого в моче человека коррелирует с продукцией Т), а также 5а- и 5р-андростан-За, 17р-диолы. При циррозе печени пероральные андрогенные препараты, производные Т, не подвергаются полному превращению в неактивные соединения, а преобразуются в эстрогены. Поскольку в таких случаях эндогенный Т также гораздо легче подвергается превраще
нию в эстрогены, это объясняет появление гинекомастии у больных с функциональной недостаточностью печени.
В ткани тестикул превращение прегненолона в Т может идти двумя путями: 1) прегненолон -» прогестерон -gt; 17а-оксипрогестерон -» андростен- дион -gt; Т; 2) прегненолон 17а-оксипрегненолон дегидроэпиандросте- рон -gt; андростендион -gt; Т.
Андрогены обусловливают сексуальное влечение у обоих полов. Нарушение равновесия между уровнями андрогенов и эстрогенов у мужчин в связи с приемом последних вызывает снижение сексуального влечения. Т повышает чувствительность эрогенных зон, что также оказывает определенное влияние на сексуальное поведение. Однако между уровнем андрогенов в организме и выраженностью сексуального влечения не существует прямой связи. В нормальных условиях продукция андрогенов у мужчин во много раз превышает тот уровень, который необходим для оптимального функционирования сексуальности. Половые гормоны оказывают влияние и на формирование направленности полового поведения. Активизация гипоталамических центров полового поведения происходит под влиянием соответствующих половых гормонов, однако различия в половом поведении зависят не столько от вида половых гормонов, сколько от степени чувствительности половых центров к этим гормонам. Так, нервные структуры, обеспечивающие мужское половое поведение, есть и у самок, но они отличаются более высоким порогом чувствительности к андрогенам, чем у самцов.
Эти различия возникают на критической стадии развития нервной системы — в процессе половой дифференцировки мозга. В мужском организме в этом периоде эмбриогенеза вырабатывается гораздо больше андрогенов, чем в женском. Наибольшее количество чувствительных к Т нейронов, ответственных за мужское половое поведение, сконцентрировано в преоптической области гипоталамуса. Однако большую роль в организации полового поведения играют и вентромедиальные ядра гипоталамуса. Одностороннее разрушение вентромедиального ядра или “центра женского полового поведения”, проводимое с лечебной целью у мужчин, страдающих педофилией, наркоманией и алкоголизмом, снижает половое влечение, а при двустороннем разрушении этих ядер половое влечение исчезает. По-ви- димому, в процессе дифференцировки мозга по мужскому типу изменения происходят в основном в медиопреоптической области. Женский тип полового поведения, связанный с деятельностью вентромедиальных ядер, является как бы “фоновым”; совместная же активность и преоптических, и вентромедиальных образований способствует формированию полового поведения по мужскому типу.
Выраженность мужского полового поведения зависит от воздействия андрогенов на организацию нейронов медиопреоптической области во время критического периода половой дифференцировки мозга (с 4-го по 7-й месяц внутриутробной жизни).
При введении беременным морским свинкам андрогенов новорожденные самцы сохраняли “мужское” половое поведение, а самки с наступлением половой зрелости начинали вести себя как самцы. Таким образом, существует экспериментальная модель гомосексуального поведения женщин.
Установлены отчетливые половые различия в содержании гонадотропинов в гипофизе плодов человека по крайне мере с 13-й недели развития. Эксперименты с культивированием гипофиза плодов в присутствии гомоге- натов гипоталамуса от плодов разного пола показывают, что только гипоталамус женских плодов в возрасте 19—28 нед стимулирует секрецию ЛГ.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что характерный для самцов тип дифференцировки гипоталамуса осуществляется в раннем онтогенезе под воздействием гормонов эмбрионального тестикула.