Синдром Сиппла — наиболее часто встречающийся вариант синдромов МЭН. Генетической основой синдромов МЭН-Н и их генетическим маркером является точечная мутация в RET-протоонкогене, локализованном в пара- центромерном участке длинного плеча 10-й хромосомы, который кодирует структуру рецепторной тирозинкиназы. Эта мутация обнаруживается более чем в 85 % случаев синдрома МЭН-IIa и семейной формы медуллярного рака щитовидной железы, а также в 95 % случаев синдрома МЭН-Нб. Прогноз при синдромах МЭН-П значительно хуже, чем при других вариантах синдрома МЭН, поскольку он определяется такими тяжелейшими заболеваниями, как медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитома.
Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ). Медуллярная (С-кле- точная) карцинома — опухоль парафолликулярных клеток щитовидной железы, основным продуктом секреции которой является кальцитонин. Встречается в 5—12 % случаев злокачественных новообразований щитовидной железы. Выделяют спорадическую и семейную формы этого рака, а также МРЩЖ в рамках МЭН-П.
Спорадическая форма МРЩЖ диагностируется в среднем в 45 лет, тогда как семейная форма МРЩЖ и в рамках МЭН — 15—20 лет. МРЩЖ, как правило, характеризуется медленным ростом и развивается из диффузной С-клеточной гиперплазии, которая часто выявляется при семейном скрининге по поводу МЭН-П и семейной формы МРЩЖ. Гормонассоци- ированная симптоматика либо вообще отсутствует, либо (в !/з случаев) на поздних стадиях возникают понос и/или карциноподобный синдром, поскольку апудомы обладают способностью к паранеопластической продукции вазоактивных пептидов (ПГ, серотонин, гистамин). Очень редко наблюдается эктопическая секреция АКТГ с развитием синдрома Кушинга. Чаще всего диагноз МРЩЖ устанавливают в ходе обследования по поводу узлового зоба. При УЗИ щитовидной железы выявляется низкоэхогенный, а при сцинтиграфии — холодный узел. На момент постановки диагноза в 40 % случаев уже имеются метастазы в шейные лимфатические узлы, часто двусторонние. В дальнейшем метастазирование происходит лимфогенно в верхнее средостение и гематогенно в легкие, печень, кости, что обнаруживается с помощью сцинтиграфии соматостатиновых рецепторов и ^тТс- DMSA. При иммуногистохимическом исследовании биоптата опухоли определяются кальцитонин и карциноэмбриональный антиген (СЕА) и не определяется Тг; при окраске конгорот в 80 % случаев определяется амилоид. Пятилетняя выживаемость колеблется от 48 до 78 %. Наиболее благоприятна в этом плане семейная форма МРЩЖ, далее следует МРЩЖ в рамках МЭН-IIa и затем спорадическая форма. Наихудший прогноз имеет МРЩЖ в рамках МЭН-Пб.
Феохромоцитома выявляется у 50 % больных, чаще после манифестации МРЩЖ. В типичном случае опухоль двусторонняя (70 % случаев). Частота экстраадреналовых и злокачественных вариантов ниже, чем при спорадических феохромоцитомах. Клиническая картина может быть значительно менее яркой, чем при последних, так как, помимо катехоламинов, апудома в избытке продуцирует противоположные по эффектам биогенные амины и пептиды.
Первичный гиперпаратиреоз. При этих вариантах МЭН первичный ги- перПТ встречается примерно в 50 % случаев.
Синдром МЭН-Нб представлен теми же опухолями, что и синдром Сиппла. Однако первичный гиперпаратиреоз в этих случаях проявляется реже. Принципиальными отличиями МЭН-Пб являются нарушения опорно-двигательного аппарата (марфаноидная внешность, искривления позвоночника и грудной клетки, конская стопа, вывихи головок бедер, арахно- дактилия), а также нейриномы слизистых оболочек. Нейриномы видны на губах, щеках, языке, но могут поражать весь ЖКТ. Они представляют собой бело-розовые безболезненные узелки диаметром 1—3 мм. Для больных ха-

Показатели '	Диагностические значения	Дальнейшее обследование
ровень кальцитонина в лазме )кскреция ВМК, ГВК, ад- еналина, норадреналина Сальциемия	gt;0,3 нг/мл Повышена gt;2,6 ммоль/л	Пентагастриновый тест (0,5 мкг/кг массы тела за 10 с; пробы крови на 0-й; 2-й; 5-й минуте) Топическая диагностика феохромоцитомы Определение уровня ПТГ в сыворотке

актерны удлиненное лицо с чертами прогнатизма, значительное утолщение /б, придающее больному “негроидный” вид. Средний возраст постановки иагноза 20 лет (4—37 лет). Прогноз определяет крайне злокачественно зкущий МРЩЖ.
Маркерами МРЩЖ являются повышенный уровень кальцитонина в лазме (предпочтительно на фоне стимуляции пентагастрином) и присутст- ие карциноэмбрионального антигена.
Лабораторные исследования (скрининг) проводятся у родственников ольных первой и второй степени родства в возрасте от 6 до 50 лет ежегодно, >ти исследования приведены в табл. 9.3.
Генетический скрининг проводят с целью выявления высокозлокачест- енного МРЩЖ, что позволяет выполнить профилактическую тиреоидэк- омию на предопухолевых стадиях (диффузная С-клеточная гиперплазия).
Выявление мутации RET-протоонкогена в лейкоцитах периферической рови при генетическом анализе у больного с МРЩЖ указывает на то, что данном случае МРЩЖ является проявлением МЭН-И или носит семей- ;ый характер. Отсутствие мутации RET-протоонкогена в лейкоцитах и ее аличие в самой опухоли свидетельствуют о спорадической форме МРЩЖ. gt;тсутствие мутации как в самой опухоли, так и в лейкоцитах не позволяет делать какого-либо заключения.
Родственники пациентов 1-й группы имеют наибольший риск развития 1РЩЖ. В этих случаях после генетического обследования следует рассмот- еть вопрос о профилактической экстирпации щитовидной железы. При тсутствии у пациентов 2-й группы данных, подтверждающих наличие фео- ромоцитомы и гиперпаратиреоза, обследование родственников необяза- ельно. Обследование же родственников пациентов 3-й группы необходимо.
Лечение при синдроме МЭН-И начинают с удаления феохромоцитомы. 1юбой вариант МРЩЖ подлежит обязательной экстирпации щитовидной селезы с удалением шейных лимфатических узлов и клетчатки. При нера- икально выполненных операциях (сохраняются высокие уровни кальцито- ина и СЕА) и в неоперабельных случаях назначают октреотид и химиоте- апию (доксорубицин, виндестин, цисплатин). В послеоперационном при- [енении супрессивных доз L-тироксина необходимости нет. После адикальной операции больные должны пожизненно наблюдаться эндокри- юлогом (определение уровня кальцитонина и СЕА, проведение пентага- тринового теста).
Алгоритм семейного скрининга синдрома МЭН-Н представлен на схеме 9.1.

3.