Овариальная гиперандрогения неопухолевого генеза:

• синдром поликистозных яичников;
• стромальный текоматоз яичников;
• вторичный поликистоз яичников на фоне нейрообменно-эндокринной формы гипоталамического синдрома с ожирением;
• вторичный поликистоз яичников на фоне врожденной дисфункции коры надпочечников.

2. Овариальная гиперандрогения опухолевого генеза (вирилизирующие опухоли яичников).
3. Гиперандрогения надпочечникового генеза:

• врожденная дисфункция коры надпочечников или ВДКН (классическая и неклассическая формы);
• болезнь (синдром) Иценко — Кушинга;
• эктопированные АКТГ-продуцируюшие опухоли;
• андрогенпродуцируюшие опухоли надпочечников (андростеромы).

4. “Идиопатический” и конституционально-наследственный гирсутизм.
5. Повышение уровня свободного Т в результате снижения синтеза ССГ:

• заболевания печени с нарушением синтеза белков;
• гипотиреоз.

6. Гиперпролактинемическая дисфункция яичников с гирсутизмом.
7. Гипоталамо-гипофизарные синдромы, в том числе опухоли различных отделов системы.
8. Акромегалия.
9. Ятрогенный гирсутизм (в результате приема анаболических стероидов, даназола, некоторых гестагенов, андрогенов, глюкокортикоидов).

Как уже отмечалось, клиническая картина и патогенетические механизмы СПЯ и СТЯ во многом сходны. Однако ведущим звеном патогенеза СТЯ является инсулинорезистентность с гиперинсулинемией. Дерматологическим маркером инсулинорезистентности служит черный акантоз.
Наиболее точная дифференциальная диагностика возможна при морфологическом исследовании биоптатов овариальной ткани, получаемых при лапароскопии.
При вторичном поликистозе яичников на фоне нейрообменно-эндо- кринного синдрома на первый план выступают гипоталамические симптомы, такие, как повышение внутричерепного давления с головной болью, лабильность АД, бессонница и др. Ожирение по “нижнему” типу не сопровождается нарушением углеводного обмена. При УЗИ органов малого таза выявляются незначительное увеличение размеров яичников, множественные мелкие фолликулярные кисты диаметром 0,4—0,6 см; склероз белочной оболочки выражен менее резко. Не наблюдается резкого повышения соотношения ЛГ/ФСГ. Уровень Т, как правило, не повышен.
При вторичном поликистозе яичников у больных с классической формой ВДКН диагностических трудностей не возникает. При неклассической форме ВДКН (дефицит 21-гидроксилазы) клинические симптомы выражены слабо и могут проявляться “легким” гирсутизмом, “спортивным” или мышечным типом телосложения без нарушения жирового обмена. Менструальная функция может сохраняться или наблюдается олигоопсоменорея. Больные страдают бесплодием или привычным выкидышем. ТФД выявляют гипофункцию желтого тела или ановуляцию. При гинекологическом осмотре наружные гениталии обычно нормальны или отмечаются небольшая гипертрофия клитора, воронкообразное преддверие влагалища. Размеры яичников несколько превышают норму, матка чаще инфантильна, молочные железы гипопластичны.
При ВДКН повышены уровни надпочечниковых андрогенов: ДГЭА, ДГЭА-С, 17-гидроксипрогестерона, а также Т. ДМ снижает их содержание более чем на 50 %. Более точные результаты дает проба с синактеном. Низкий прирост кортизола на фоне значительного повышения концентрации 17-гидроксипрогестерона и ДГЭА-С указывает на недостаточность 21-гидроксилазы.
Гиперандрогения опухолевого генеза характеризуется быстрым началом и бурным прогрессированием вирильного синдрома. Повышение уровня Т в 5—10 раз (более 12 нмоль/л) при нормальном содержании ДГЭА-С и 17-гидроксипрогестерона характерно для овариальных опухолей, а обратное соотношение типично для надпочечниковых опухолей. Для топической диагностики применяют УЗИ органов малого таза и КТ надпочечников. КТ и МРТ органов малого таза малоинформативны. Дополнительно проводится селективная катетеризация яичниковых и надпочечниковых вен с определением содержания гормонов в крови, оттекающей от этих органов.
Болезнь или синдром Иценко — Кушинга, а также эктопированный АКТГ-синдром могут сопровождаться нарушением менструальной функции, гирсутизмом, бесплодием, ожирением. Эти состояния дифференцируют от гиперандрогении по уровням андрогенов и кортизола, суточной динамики последнего и по результатам пробы с ДМ.
Идиопатический гирсутизм характеризуется гипертрихозом на фоне нормальной менструальной функции и нормальных уровней гонадотропинов, овариальных и надпочечниковых андрогенов в крови. Причиной гир- сутизма в таких случаях, вероятно, является повышенная активность фермента 5а-редуктазы, обеспечивающей в волосяных фолликулах превращение Т в его биологически активный метаболит — 5lt;х-ДГТ. При постановке диагноза идиопатического гирсутизма требуется исключение всех возможных причин гиперандрогении.
Лечение. Конечной целью патогенетического лечения овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (СПЯ и СТЯ) является восстановление овуляторной функции яичников и фертильности, нормализация стероидо- генеза, профилактика онкологических заболеваний, ликвидация косметических проблем.
Существует 2 основных метода лечения неопухолевой формы овариальной гиперандрогении — консервативный и оперативный.
Консервативное лечение включает нормализацию массы тела (снижение инсулинорезистентности); дегидратацию (при внутричерепной гипертензии); применение препаратов рассасывающего действия (при наличии эндокраниоза); использование гестагенов, комбинированных эстроген-гес- тагенных препаратов, антиэстрогенов (кломид), антиандрогенов (андрокур, диане-35, верошпирон), агонистов ДА (парлодел, абергин, норпролак), препаратов с активностью ФСГ (хумегон, метродин), ЛГ (профази, прегнил) и ГнРГ (релефакт, супрефакт, золадекс).
К оперативным методам относятся традиционное хирургическое лечение (лапаротомия, клиновидная резекция обоих яичников) и лапароскопическая клиновидная резекция яичников, их электрокаутеризация и лазерная вапоризация.
Перед началом специфической терапии (гормональной или оперативной) необходимо попытаться нормализовать массу тела и внутричерепное давление. Назначают диету с ограничением углеводов и жиров общей калорийностью до 1500 ккал в сутки с 2—3 разгрузочными днями, дополнительную физическую нагрузку, аноректики (изолипан), ограничивают соль, применяют диуретические средства.
Для гормональной терапии овариальной гиперандрогении можно использовать гестагены — прогестерон и его аналоги (12,5 % раствор оксипро- гестерона капроната по 1 мл внутримышечно на 18-й день цикла, провера, норколут, норэтистерон, левоноргестрел, примолют-нор и др.). Общим недостатком этих средств является то, что они обладают некоторым андрогенным действием и могут усиливать гирсутизм. В настоящее время появились новые препараты — гестоден, дезогестрел, дуфастон (дидрогестерон), не обладающие андрогенной активностью.
Механизмы терапевтического действия гестагенов включают подавление секреции Л Г с нормализацией соотношения ЛГ/ФСГ, снижение продукции Т, индукцию секреторных процессов в эндометрии (профилактика его гиперплазии), восстановление регулярного менструального цикла и так называемый эффект “отдачи” (восстановление овуляции и фертильности).
Подавление секреции Л Г должно вести к снижению синтеза андрогенов в яичниках, уменьшать их объем. Нормализуется индуцированный цикл; расчет на лечебный эффект связан и с эффектом “отдачи” после отмены гестагенов. Однако гестагены в виде монотерапии приводят к восстановлению овуляции лишь в 20—25 % случаев. Андрогензависимые кожные симптомы при этом сохраняются.
При использовании эстроген-гестагенных пероральных контрацептивов (нон-овлон, бисекурин, овидон, демулен, диане-35, марвелон) также наблюдаются снижение уровня ЛГ, торможение синтеза Т яичниками, уменьшается их объем. Блокируется и гиперплазия эндометрия, возникают регулярные менструальноподобные реакции. Входящий в состав контрацептивов этинилэстрадиол стимулирует образование в печени ССГ, что снижает уровень свободного Т в крови. Наилучшим препаратом этой группы является марвелон, гестагенный компонент которого не обладает андрогенным действием. Терапия проводится не менее 6 мес. При ее отмене также рассчитывают на эффект “отдачи”, непрямую стимуляцию овуляции, что наблюдается в 25—30 % случаев.
Мощным терапевтическим средством является кломифен цитрат (кло- мид), который обладает выраженными антиэстрогенными свойствами. При овариальной гиперандрогении кломид десенсибилизирует гонадотрофы гипофиза, снижая уровень ЛГ и нормализуя соотношение ЛГ/ФСГ. Не исключается и его влияние на овариальном уровне — чувствительность рецепторов яичника к гонадотропинам и активность ароматизирующих ферментов. Препарат снижает концентрацию в крови ИФР-1 и повышает концентрацию ССГ.
Кломид назначают по стандартной схеме: 50—100 мг/сут, редко 150 мг/сут с 5-го по 9-й день спонтанной или индуцированной менструации при обязательном гинекологическом контроле и измерении ректальной температуры. На 3—5-й день приема кломида возрастает уровень ФСГ, что инициирует рост фолликулов и стероидогенез в них. Повышается уровень эстрадиола, и через 5—7 дней после окончания его приема происходит овуля- торный выброс ЛГ, приводящий к овуляции и образованию желтого тела.
Эффективность кломида при СПЯ и СТЯ в плане стимуляции овуляции достигает 70—75 %; в плане восстановления фертильности — 42 %. Единственный его недостаток — нестойкость эффекта. Однако почти у 50 % больных эффект сохраняется длительно и после окончания лечения может наступить беременность. Гиперстимуляция яичников (иногда наблюдаемая) связана, по-видимому, не с дозой препарата, а с повышенной чувствительностью к нему. Продолжительность лечения колеблется от 1 до 6 курсов в зависимости от эффекта. Кломид можно применять и после оперативного вмешательства в случае недостаточной эффективности последнего. Несмотря на существование более мощных стимуляторов овуляции, кломид в лечении гиперандрогении сохраняет свое значение.
Новые терапевтические возможности открывает применение антиандрогена ципротерона ацетата (андрокура).
Механизмы действия антиандрогенов включают:

• блокаду образования андрогенрецепторных комплексов;
• повышение синтеза ССГ;
• снижение уровня Л Г;
• снижение синтеза андрогенов в яичниках;
• уменьшение объема яичников;
• гестагенный эффект — индукция секреторных изменений в эндометрии, профилактика гиперпластических процессов в нем;
• индукцию регулярных менструальноподобных реакций (в сочетании с эстрогенами);
• эффект “отдачи”.

Антиандрогенные свойства андрокура используются для устранения андрогензависимых дермопатий: гирсутизма, жирной себореи, алопеции, вульгарных угрей и других симптомов вирилизации. Андрокур применяют по 50—100 мг/сут с 5-го по 14-й день цикла на фоне приема микрофол- лина — по 0,05 мг/сут с 5-го по 25-й день цикла. В результате своевременно наступает менструальноподобная реакция. Кроме антиандрогенного действия, андрокур оказывает выраженное гестагенное и антигонадотропное действие, что увеличивает его ценность в качестве средства лечения овариальной гиперандрогении.
Для поддерживающей терапии используют препарат диане-35, содержащий этинилэстрадиол (0,03 мг) и андрокур (2 мг). Диане-35 принимают как обычный пероральный контрацептив по 1 таблетке в день с 1-го по 21-й или с 5-го по 25-й день цикла. Антиандрогенный эффект можно усилить приемом андрокура в дозе 10 мг/сут в течение 15 дней с начала приема диане-35. Продолжительность лечения не менее 6 мес. Возможны повторные курсы. При желании беременности препарат отменяют. После окончания антиандрогенной терапии при необходимости можно применять стимуляторы овуляции типа кломида. Серьезных побочных явлений не отмечено. Противопоказания те же, что и для всех пероральных контрацептивов.
Достаточно выраженным антиандрогенным действием обладает также верошпирон, который назначают в среднем по 200 мг/сут. Во избежание “прорывных” кровотечений, “мазни” рекомендуется применять его не в постоянном режиме, а во вторую половину цикла. При этом его антиандрогенный эффект полностью сохраняется. Продолжительность лечения не менее 6 мес. При необходимости верошпирон можно комбинировать с гестагенными препаратами типа дуфастона. Применение этого препарата особенно показано при повышенном внутричерепном давлении и предменструальном синдроме с отеками.
В лечении овариальной гиперандрогении находят применение и агонисты ДА — парлодел, абергин, норпролак и др. Парлодел назначают по

5. 5 мг/сут около 3 мес. Он не только снижает уровень ПРЛ, но и нормализует соотношение ЛГ/ФСГ и восстанавливает овуляцию у 10—30 % больных. Кроме этого, парлодел повышает чувствительность к последующему лечению кломидом.

Для лечения овариальной гиперандрогении можно использовать также препараты гонадотропного действия, обладающие эффектом ФСГ (пергонал, хумегон, метродин) или ЛГ (хориогонин, профази, прегнил). Схема их применения стандартна: с 3-го дня спонтанной или индуцированной менструации в течение 10 дней вводят хумегон по 75—225 ЕД/сут, контролируя рост фолликула с помощью УЗИ и уровень эстрадиола в крови. На следующий день или через день однократно вводят препарат с действием Л Г в дозе 6000—12 ООО ЕД. На практике этот метод применяется редко из-за риска гиперстимуляции яичников. Перспективны так называемые чистые препараты ФСГ, получаемые с помощью генно-инженерной технологии.
Исходя из представлений о роли нарушения цирхорального ритма секреции ГнРГ в патогенезе овариальной гиперандрогении, предлагается вводить экзогенный люлиберин (лютрелеф) с помощью набора “Циютомат” через катетер в жировую клетчатку живота каждые 90 мин по 20 мкг в течение 10 дней. Эта методика позволяет добиться овуляции более чем в 90 % случаев, ее недостатки — эффективность только во время лечения и дороговизна.
Значительный интерес представляет использование синтетических аналогов ЛГРГ (бусерелина или супрефакта) и пролонгированной формы аналога люлиберина — препарата золадекс, одна инъекция которого оказывает действие в течение 28 дней. Лечебный эффект этих препаратов обусловлен тем, что после кратковременной стимуляции гонадотропной функции гипофиза наступает снижение его чувствительности. Это сопровождается падением продукции Т и эстрогенов. Уменьшается и объем яичников. Однако после отмены такого лечения овуляторная функция яичников восстанавливается не у всех больных. Терапию аналогами люлиберина целесообразно комбинировать с последующим введением его в цирхораль- ном режиме.
Несмотря на существование целого арсенала средств для консервативного лечения овариальной гиперандрогении, достичь восстановления овуляции и фертильности удается не всегда. В этих случаях прибегают к оперативному лечению.
Ранее широко проводилась клиновидная резекция обоих яичников при лапаротомном доступе. В последние годы все шире используется лапароскопия, при которой можно выполнить как клиновидную резекцию, так и электрокаутеризацию яичников или их лазерную вапоризацию. Оперативное лечение приводит к восстановлению регулярных менструаций у 90—95 % больных СПЯ и почти вдвое меньшего числа больных с СТЯ. Восстановление фертильности достигается в 60—70 % случаев. По нашим данным, более чем у 50 % оперированных больных эффект сохраняется в течение 15—20 лет.
В случаях недостаточной эффективности оперативного лечения через

3. 6 мес можно дополнительно использовать вышеуказанные методы консервативной терапии.

2.