Необходимо учитывать, что в прошлом больные с патологией почек сознательно исключались из большинства исследований, посвященных медикаментозным вмешательствам. В результате современные терапевтические рекомендации основываются на результатах наблюдений или последующего анализа больных с начальными стадиями ХПН, принимавших участие в крупных кардиологических исследованиях. Только несколько исследований (табл. 15б.2) содержат данные контролируемых проспективных наблюдений.
Таблица 15б.2. Перечень исследовавшихся препаратов
Статины#
Блокада РААС #
Эритропоэтин§
р-Адреноблокаторы§
Витамин D§
Фосфат-связывающие средства §
Ограничение соли
Фолаты1-
Примечания: # - доказано результатами контролируемых исследований у больных ХПН; * - предложено по результатам клинических наблюдений; § - по результатам наблюдений за больными на гемодиализе; | - доказательства отсутствуют.
КОНТРОЛЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
Контроль АД считают наиболее важной составляющей лечения (целевые значения АД приводятся в разделе "Хроническая почечная недостаточность как фактор сердечно-сосудистого риска"). Однако существуют особенности, касающиеся больных, получающих заместительную терапию гемодиализом. У них часто при удалении жидкости в ходе ультрафильтрации возникают эпизоды гипотензии. У этих больных высокого риска предиктором смерти служат не только высокие, но и, в большей степени, низкие цифры АД. В первую очередь это относится к больным пожилого возраста с высокой коморбидностью и низким уровнем диастолического АД. Выходом из положения считают постепенное снижение АД, стремление поддерживать его в нормальных или близких к ним пределах, сведение до минимума числа и выраженности эпизодов гипотензии.
СТАТИНЫ
Статины оказались столь же и даже более эффективными у больных со сниженной функцией почек, принимавших участие в исследованиях, оценивавших эффективность этих препаратов. Статины безопасны. У больных ХПН не наблюдалось роста частоты рабдомиолиза. В одном из исследований (4D, включавшем больных сахарным диабетом типа 2, находящихся на лечении гемодиализом) не удалось документировать значимого влияния терапии на первичную суммарную конечную точку. Однако частота коронарной смерти оказалась выше, чем, по данным других исследований, у пациентов без поражения почек. Поэтому, согласно общепринятому мнению, все больные с патологией почек должны получать статины. Фибраты используются реже, так как они метаболизируются почками и из-за риска рабдомиолиза их уровень в крови должен мониторироваться, а доза корректироваться.
КОРРЕКЦИЯ АНЕМИИ ЭРИТРОПОЭТИНОМ
Из выполненных ранее исследований следует, что при назначении эритропоэтина больным, получающим гемодиализ с исходным уровнем гемоглобина lt;10 г/дл, увеличение последнего сопровождается улучшением функционального состоянии сердца и частичной регрессией
гипертрофии ЛЖ. Однако в недавно выполненных контролируемых исследованиях не выявлено нарастание этого эффекта при увеличении на фоне терапии эритропоэтином концентрации гемоглобина выше рекомендуемого целевого уровня - 11-12 г/дл [26]. Вызывает озабоченность и рост числа побочных эффектов при увеличении уровня гемоглобина выше указанных значений. Поэтому не рекомендуется, чтобы последний превышал 13 г/дл.
р-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
С помощью микронейрографии установлено повышение симпатической активации у больных с первичной болезнью почек и гипертензией даже в отсутствие снижения СКФ. Наряду с этим, у больных с далеко зашедшей ХПН уменьшается разрушение циркулирующих катехоламинов в связи с уменьшением продукции почками аминооксидазной реналазы, участвующей в распаде катехоламинов. Избыточная симпатическая активность априори указывает на рациональность использования p-адреноблокаторов. Предпочтение отдается современным р-адреноблокаторам (карведилол, небиволол) с менее выраженными метаболическими и циркуляторными (на уровне почек) побочными эффектами [27]. Доказательным в отношении положительного сердечнососудистого эффекта является лишь одно исследование [28], включающее больных с кардиомиопатией и снижением ФВ, находившихся на гемодиализе. В нем документируется значимое снижение общей и сердечно-сосудистой смертности. Ввиду высокой частоты внезапной смерти, по мнению многих исследователей, применение p-адреноблокаторов показано во всех случаях, за исключением тех, когда имеются специфические противопоказания.
ПРЕПАРАТЫ, УГНЕТАЮЩИЕ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВУЮ СИСТЕМУ
Неадекватная активация РАС - особенность ХПН. В исследовании РЕАСЕ [29] выявлено значимое снижение общей смертности у больных со стабильной ИБС и СКФрасч lt;60 мл/мин/1,73 м2 на фоне лечения трандолаприлом в дозе 4 мг. Подобный эффект отсутствовал у пациентов с СКФрасч gt;60 мл/мин/1,73 м2. Тем самым подтверждается либо увеличенная активность РАС при хПн, либо чувствительность этих больных к блокаде РАС. Исследования, выполненные у больных нефрологического профиля для оценки возможности профилактики прогрессирования ХПН, недостаточно мощны для заключения о значимых изменениях конечных точек. Это относится и к одному исследованию, выполненному с участием больных, находящихся на гемодиализе [30]
У больных ХПН блокада РАС с помощью иАПФ или БРА показана и потому, что имеется достаточная доказательная база относительно ее влияния на прогрессирование ХПН. В целом их использование безопасно. Нельзя лишь забывать о возможности развития гиперкалиемии [31].
У больных, находящихся на лечении гемодиализом, сохранение резидуальной функции почек ассоциируется с лучшим выживанием. Лечение как иАПФ, так и БРА способствует более длительному сохранению резидуальной функции почек, что позволяет считать их использование рациональным даже при отсутствии доказательств, полученных в контролируемых исследованиях.
До сих пор нет убедительных доказательств безопасности дополнительной блокады альдостерона у больных с нарушенной функцией почек, тем более что на фоне комбинированной терапии имеется риск развития гиперкалиемии.
ВИТАМИН D
Недавно выполненные исследования у больных с ИБС и ХПН (до лечения диализом и на фоне его) выявили улучшение выживания и уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий при назначении как предшественника 25(ОН)витамина D3, так и активного витамина D, не связанных с их влиянием на костную ткань и минеральный обмен. В настоящее время в этом новом направлении проводятся многочисленные исследования. У больных ХПН рекомендуется исследовать концентрацию 25(ОН^. Определение 1,25(ОН^3 считается нецелесообразным, за исключением редких случаев - при уровне 25(ОН) lt;30 мг/мл. Назначение активного витамина D, согласно современным рекомендациям, ограничивается необходимостью снижения повышенного уровня паратиреоидного гормона, но, вероятно, в недалеком будущем витамин D станет использоваться как средство сердечно-сосудистой протекции.
ФОСФАТЕМИЯ
Даже у больных без патологии почек уровень фосфата сыворотки крови расценивается как предиктор сердечно-сосудистых явлений [11]. В прошлом влияние фосфатемии на выживаемость и развитие ИБС явно недооценивался. Согласно современным представлениям, у больных ХПН нормальный уровень фосфатемии следует поддерживать ограничением фосфатов в пищевом рационе и, если этого оказывается недостаточно, применением внутрь фосфат-связывающих
препаратов. У больных, получающих терапию диализом, уровень фосфатов в сыворотке крови должен быть lt;6 мг/дл.
ОГРАНИЧЕНИЕ СОЛИ И КОНТРОЛЬ ОБЪЕМА ЖИДКОСТИ
Задержка натрия и гиперволемия свойственны больным с патологией почек. Ограничение потребления хлорида натрия (рекомендуется до 6 г/сут) и использование диуретиков - составная часть лечения больных. Обоснованность данной рекомендации подтверждается как экспериментальными, так и клиническими данными, согласно которым соль, помимо влияния на уровень АД, обладает и независимым повреждающим влиянием на органы-мишени.
Противоречивы взгляды на необходимость ограничения соли у больных, находящихся на гемодиализе. Как упомянуто выше, одним из важных предикторов их выживания является сохранение или отсутствие остаточной функции почек или диуреза. Диуретики увеличивают объем мочевыделения, но не продлевают сроки сохранения резидуального диуреза. Наоборот, блокада РАС их увеличивает.
Что касается контроля объема жидкости, показано: использование постоянного амбулаторного перитонеального диализа в этом отношении имеет преимущества, поскольку обеспечивает медленное удаление жидкости, исключающее резкие колебания ее объемов, наблюдаемые при гемодиализе. В настоящее время изучается возможность использования с данной целью ежедневного режима гемодиализа.
ГОМОЦИСТЕИН
Установлена тесная связь между концентрацией гомоцистеина в сыворотке крови и выживанием на фоне диализа. В одном из недавно завершенных исследований не удалось доказать эффективность использования фолата с целью снижения уровня гомоцистеина.
АПНОЭ ВО СНЕ И ДЕПРЕССИЯ
Эти два фактора - сильные предикторы смертности и развития сердечно-сосудистых событий как у больных с ХПН, так и у получающих заместительную терапию гемодиализом. К сожалению, доказательная база в этом плане еще отсутствует.
Реабсорбция Na+ увеличивается и под влиянием альдостерона. Концентрация его в плазме снижается в ранние сроки после назначения иАПФ и БРА, но в дальнейшем часто наблюдается вторичное повышение альдостерона в плазме, как следствие "ускользания" из-под действия этих средств. При ХПН это обычно ассоциируется с ростом протеинурии. В такой ситуации может оказаться эффективным спиронолактон, особенно у больных с низким уровнем К+ сыворотки крови.
Частой причиной недостаточного эффекта лечения диуретиками является избыточное потребление натрия или в/в введение содержащих его растворов. В таких случаях даже адекватное форсирование диуреза не означает достижения отрицательного баланса натрия в организме больного.
У больных с отеками, выраженной СН вследствие отека слизистой кишечника и замедленной интестинальной абсорбцией диуретиков, они в меньшем количестве достигают почечных канальцев, что и определяет неадекватный натрийуретический ответ. Если в такого рода случаях диурез не удается обеспечить и в/в введением препаратов, предлагается прибегать к таким мерам, как ультрафильтрация, гемодиализ, инотропная поддержка, или специальным устройствам в зависимости от патофизиологических особенностей течения почечной или сердечной недостаточности (табл. 15б.3).
Таблица 15б.3. Как поступать при недостаточной эффективности терапии диуретиками у больных с почечной недостаточностью и у больных с сердечной недостаточностью
Ограничение натрия в диете, ограничение инфузии растворов, содержащих Na+
Выбор наиболее подходящего диуретика в адекватной дозе (с учетом периода его полувыведения, фармакокинетики, СКФ и выраженности протеинурии)
Учет взаимодействия диуретиков со средствами, влияющими на функцию почек (НПВП, тиазолидинедион)
Потенцирование эффекта диуретиков путем комбинации петлевых диуретиков и действующих в дистальных отделах нефрона - так называемая "последовательная блокада нефрона"
Гемодиализ/ультрафильтрация, положительная инотропная поддержка, внутриаортальное баллонирование, вспомогательные устройства
У больных пожилого возраста, преимущественно женщин, назначение тиазидных диуретиков (особенно в сочетании с петлевыми диуретиками, обеспечивающими "последовательную блокаду нефрона"), может спровоцировать развитие гиповолемической гипонатриемии. Обычно это ассоциируется с избытком антидиуретического гормона. Отмены тиазидов обычно бывает достаточно для коррекции этого состояния. Гиповолемическая гипонатриемия - предиктор неблагоприятного исхода, особенно при тяжелой ХСН. Лечение в значительной степени эмпирическое: ограничение потребления жидкости (lt;1,5 л) и прекращение использования диуретиков. В ряде небольших исследований продемонстрирована эффективность инфузии гипертонического раствора хлорида натрия. Однако, поскольку первопричиной является избыток антидиуретического гормона, определяющий задержку жидкости, такой подход не может быть рекомендован, так как при этом в случаях неадекватного диуреза возможно значительное увеличение объема циркулирующей крови [32]. Ретенция жидкости, лежащая в основе гипонатриемии при ХСН, - результат активации барорецепторов вследствие несоответствующего высвобождения аргинин вазопрессина. Использование блокаторов рецепторов вазопрессина V2 рассматривается как новый терапевтический подход в лечении гиповолемической гипонатриемии. Однако доказательств преимущества длительной терапии такого рода пока нет.
Петлевые диуретики и, в меньшей степени, тиазиды усиливают продукцию простагландинов. Они действуют как вазодилататоры и участвуют в регуляции почечного кровотока. НПВП нарушают синтез простагландинов и тем самым могут провоцировать возникновение ишемии почки, поскольку простагландины противодействуют эффекту ангиотензина II. НПВП также уменьшают натрий-урез. Поэтому назначение их больным с ХПН и тяжелой сердечной патологией рискованно.