Эмбриональный период
Эмбриональный этап развития (20-60 д. р./5-12 н. б.) включает периоды раннего (активного) и позднего органогенеза. Согласно понятиям классической эмбриологии, начало эмбрионального периода соответствует стадии нейруляции, то есть появлению нервной пластинки и закладке осевого комплекса органов. В это время происходит обособление зародыша от его внезародышевых частей (1), образование нервных валиков и их смыкание в нервную трубку (2), появляются первые сомиты, начинается сегментация и дифференцировка осевой мезодермы (3) (рис. 1.9, 1.10). Подробно эти сложные морфогенетические процессы рассмотрены в специальных монографиях и обзорах по эмбриологии и тератологии человека [26, 49, 80, 160, 524, 785].
Копчико-теменные размеры зародыша в течение этого периода увеличиваются от 1,5-2 до 30-40 мм. Временные параметры появления различных органов и некоторые их характеристики приведены в таблице 1.1. Внешний вид зародышей человека на последовательных стадиях развития согласно классификации Карнеги приведен на рисунке 1.11.
Четкими критериями начала этого периода являются появление первых сомитов и наличие нервного желобка, которые выявляются с помощью УЗ-аппарата. Уже на Х стадии развития (21-26-й дни после овуляции/5-6-я н. б.) определяются 1-12 пар сомитов. Их число быстро нарастает и уже к XII стадии (28-32 д. п. о./6-8 н. б.) достигает 21-29 пар, а размеры плодного яйца составляют 3-5мм. К 30-му д. п. о. насчитывается 30 пар сомитов, а у 7-8-недельного зародыша их становится 43-44 пары. В среднем в сутки прибавляется по 2-3 сомита. Сегментация (метамеризация) сомитов происходит постепенно, в направлении спереди — назад, начиная с 3-й пары. Решающая роль в сегментации и возникновении первичной метамерии тела принадлежит особому семейству генов — факторов транскрипции, получивших название гомеобоксных генов [84].
Из центральных крупных частей сомитов — миотомов — развивается вся скелетная мускулатура тела, тогда как из их более рыхлых парных периферических участков — боковых пластинок (спланхнотомов) — зачатки канальцев первичной (нефротомы), а также вторичной почки; эпителиальные выстилки брюшной, плевральной и перикардиальной полостей, вся гладкая мускулатура и зачаток сердца. Из других частей сомитов —
Рис. 1.10. Схема обособления зародыша от внезародышевых частей (а — стадия 8; б — стадия IX) и ранних этапов формирования сердечно-сосудистой системы (в — стадия XI). Сагиттальные срезы, хор-ион и амнион удалены [80]: 1 — кожная эктодерма; 2 — нервные валики; 3 — эктодерма амниона; 4 — мезодерма амниона; 5 — кишечная энтодерма; 6 — желточная энтодерма; 7 — хорда; 8 — аллантоис; 9 — эндотелиальный зачаток сердца; 10 — перикардиальная полость; 11 — кровяные островки в стенке желточного мешка; 12 — амниотическая ножка; 13 — хориальная пластинка; 14 — ворсинка хориона; 15 — мандибулярные жаберные дуги; 16 — слуховая ямка; 17 — амнион; 18 — желточный мешок; 19 — сердечный выступ
Рис. 1.12. Последовательные стадии развития головного мозга [159]: а — стадия трех мозговых пузырей (XII—XIII); 1 — prosencephalon; 2 — mesencephalon; 3 — rhombencephalon; 4 — спинной мозг; 5 — глазной пузырь; 6 — слуховая ямка; 7 — нижнечелюстной отросток; 8 — сердце; б — стадия пяти мозговых пузырей (V,VII,VIII,IX); 1 — telencephalon; 2 — diencephalons; 3 — mesencephalon; 4 — metencephalon; 5 — myelencephalon; 6 — спинной мозг; V,VII,IX,X,XII — черепно-мозговые нервы. в, г — формирование дефинитивных отношений отделов головного мозга (фетальный период); 1 — обонятельная доля; 2 — перекрест зрительных нервов (chiasma opticus); 3 — полушария большого мозга; 4 — контур промежуточного мозга; 5 — средний мозг; 6 — мозжечок; 7 — продолговатый мозг; 8 — спинной мозг; 9 — гортань; 10 — сильвиева борозда; 11 — рейлиев островок на дне сильвиевой ямки; VII, IX, XII— черепно-мозговые нервы склеротом (медиовентральная часть) и дерматом (дорсо-латеральная часть) развиваются соответственно осевой скелет и кожа.
Смыкание нервной трубки начинается в будущей шейной области зародыша и постепенно распространяется в каудальном и краниальном направлениях. На 6-й н. б. нервная трубка полностью закрыта. Уже после закрытия переднего и заднего нейропоров (отверстий нервной трубки) ее головной конец образует расширения, отделенные друг от друга перегородками, — мозговые пузыри. Вначале (XI горизонт Стритера) их три, затем передний и задний подразделяются каждый на два. Возникают пять мозговых пузырей (XIV горизонт Стритера, 35-38 д. п. о. / 9-10 н. б., размеры плодного яйца 11-13 мм). Первый из них дает начало большому (конечному) мозгу, второй — промежуточному, третий — среднему, четвертый - мозжечку и варолиевому мосту, пятый — продолговатому мозгу (рис. 1.12). Второй мозговой пузырь образует два парных выроста — зачатки глаз. Глазные пузыри появляются уже на XI стадии развития (табл. 1.1). Важная роль в дифференцировке мозговых пузырей и в дальнейшем становлении и развитии мозга и черепа принадлежит другой группе гомеобоксных генов — генам SOX.
На той же XI стадии в области промежуточного мозга возникают парные впячивания — слуховые плакоды (зачатки внутреннего уха). По бокам задней части головы и шеи зародыша, также в виде парных впячиваний эктодермы, возникают последовательно четыре пары жаберных щелей. Навстречу им в виде выпячиваний стенки передней кишки образуются четыре жаберных кармана. Прорывов жаберных карманов в соответствующие им жаберные щели у человека не происходит. Первая пара дает начало наружному уху, вторая (вместе с жаберным карманом) — среднему уху, остальные — эндокринным железам: тимусу, щитовидной и паращитовидной железам.
Важным событием в начале активного органогенеза является закладка магистральных сосудов и зачатка сердца. Сердце закладывается вначале как два крупных магистральных сосуда, которые затем сливаются, образуя единую трубку эндокарда, окруженную более толстым слоем миокарда — производного висцерального листка спланхнотома и зародышевой мезенхимы. Сокращения сердца наступают еще до его иннервации, то есть способность к сокращению и проведению импульса присуща самой мезодерме. Первые сердцебиения регистрируются
Рис. 1.13. Схема сосудистой системы зародыша человека XII стадии развития [80]: 1 — сосуды желточного мешка; 2 — пупочная артерия в амниотической ножке; 3 — пупочная вена; 4 — дорсальная аорта; 5 — передняя и 6 — задняя кардиальные вены; 7 — сердце; 8 — третья артериальная жаберная дуга
уже на 6-й н. б., точнее на стадии, соответствующей Х горизонту Стритера (21-26 д. п. о. / 5-6 н. б., размеры плодного яйца 1,5-4 мм). Вместе с прилежащим зачатком печени сердце образует сердечно-печеночный выступ, сильно выпячивающийся в передней части вентральной стенки зародыша (рис. 1.10, в). Одновременно формируются крупные магистральные сосуды (дорсальная аорта, кардиальная вена), которые через амниотическую ножку вместе с аллантоисом подрастают к мезенхимному слою хориона, активно васкуляризируют его, принимая участие в формировании плодной части плаценты (см. ниже). На тех же X-XI стадиях (табл. 1.1) в мезодермальном слое желточного мешка появляются первые кровяные островки, формируются сосуды и начинается внутрисосудистое кроветворение; устанавливается замкнутое кровообращение через желточный мешок с магистральными сосудами зародыша. В период между 21-м (Х стадия) и 32-м (XIII стадия) днями развития после овуляции завершаются ранние стадии развития сердца и устанавливается однонаправленный ток крови (рис. 1.13).
Печень и поджелудочная железа возникают в виде выростов эн- тодермальной стенки первичной кишки уже на Х стадии развития (рис. 1.13). Печень характеризуется очень быстрым развитием, так как играет важную роль в кроветворении, постепенно замещая в этой функции рано редуцирующийся желточный мешок.
Зачатки легких возникают на XII стадии (28 д. п. о. / 6-8 н. б.) в виде парного выпячивания вентро-каудального отдела кишечной трубки.
Особенно сложный, многоэтапный процесс эмбриогенеза, претерпевает почка. На Х стадии она закладывается в виде рудиментарной (нефункционирующей) предпочки (pronephros) с ее отводящим протоком — Мюллеровским каналом (зачаток матки и маточных труб) [80, 81]. На стадии XI возникает первичная почка (mesonephros, или Вольфово тело), функционирующая как орган выделения в течение антенатального периода. Развиваясь из нефротомов сомитов (см. выше), первичная почка сохраняет метамерное строение. Ее отводящий проток — Вольфов канал — впоследствии трансформируется в семявыно- сящие протоки. Вольфовы и Мюллеровы каналы открываются в клоаку независимыми друг от друга отверстиями. При этом Вольфовы каналы остаются раздельными, а отходящие от них в область клоаки слепые отростки дают начало мочеточникам и лоханкам (см. ниже). Мюлле- ровы протоки в месте впадения в клоаку сливаются в один непарный канал. При этом изначально Мюллеров канал не связан с почечными канальцами, то есть не служит для оттока мочи, поэтому на переднем своем конце он начинается слепым расширением [80, 81].
Вторичная (окончательная) почка формируется из метанефрогенной ткани несегментированных каудальных участков нефротомов (см. выше), в которой уже на XII стадии (28 д. п. о. / 6-8 н. б.) дифференцируются почечные канальцы, вступающие одним концом в тесный контакт с врастающими в зачаток почечными артериями. Так возникают мальпигиевы тельца (клубочки). Другим концом они соединяются с парными отростками Вольфовых каналов, образующими мочеточники и почечные лоханки.
Зачатки гонад возникают в виде парных валиков овальной формы на медиальной стороне Вольфовых тел (первичных почек). Вначале (X-XI стадии) они не дифференцированы, однако после того как их достигают первичные половые клетки (ПИК), мигрирующие из желточного мешка [172], начинается выраженная половая дифференцировка зачатков гонад, определяемая на гистологических препаратах начиная с XIV-XV стадий развития (35-43 д. п. о. / 8-10 н. б.). Важная роль в развитии внутренних половых органов, а впоследствии и наружных гениталий, принадлежит производным Вольфовых и Мюллеровых каналов [80, 81].
У зародышей женского пола Вольфово тело и Вольфов канал редуцируются. Напротив, Мюллеровы каналы прогрессивно развиваются, причем его парные части становятся яйцеводами, а непарный, каудальный, отдел дает начало эпителию матки и влагалища.
При развитии зародыша мужского пола, наоборот, редуцируются производные Мюллерова канала, тогда как Вольфовы каналы и Вольфовы тела преобразуются в семявыносящие пути.
Некоторые генетические аспекты половой дифференцировки будут рассмотрены нами в главе 2.
Среди других важных морфогенетических процессов, происходящих в период активного органогенеза, следует отметить образование почек конечностей. Сначала передних (27-28 д. п. о. / 6-8 н. б. — XII горизонт Стритера), затем задних (29-30 д. п. о. / 8-10 н. б. — XIII горизонт Стритера), рост и формирование кишечника с образованием естественной грыжи (37-42 д. п. о. / 11-12 н. б. — XVI горизонт Стритера), формирование глаз и уха, лицевого черепа, твердого неба и пр. (табл. 1.1).
Важнейшим событием этого периода является формирование плаценты. Процесс начинается с 3-й недели беременности и характеризуется бурным развитием ворсин хориона в месте врастания через амниотическую ножку (будущую пуповину) сосудов плода в мезенхимную часть хориальной оболочки. В формировании сосудистой сети плаценты принимают также участие сосуды, возникающие непосредственно за счет размножения и дифференцировки ангиобластов в мезенхиме хориона. При соединении пупочных сосудов с сосудистой сетью ангиобластов устанавливается плодово-плацентарный кровоток. Кровеносные сосуды врастают в соединительнотканный остов вторичных ворсинок хориона (рис. 1.14), превращая их, таким образом, в дефинитивные третичные ворсинки (5-7 н. б). В области формирования плаценты (участок стенки матки между зародышевым пузырем и мио- метрием — decidua basalis) ворсинки хориона растут особенно сильно, активно ветвятся. Синцитий ворсин омывается материнской кровью, изливающейся в межворсинчатое пространство из спиральных артерий и кровеносных лакун эндометрия. Схема строения плаценты человека приведена на рисунке 1.15. Сильно утолщенная decidua basalis, про-
Рис. 1.14. Общий вид (а) и поперечный срез (б) дефинитивной (третичной) ворсинки хориона плода человекаХХ стадии развития [80]: 1 — плазмодиотрофобласт (синци- тиотрофобласт); 2 — цитотрофобласт; 3 — соединительная ткань; 4 — кровеносный сосуд
Рис. 1.15. Схема строения плаценты человека [80]: 1 — пупочный канатик; 2 — желточный мешок; 3 — пупочная артерия; 4 — пупочная вена; 5 — амнион; 6 — хор-ион; 7 — ворсинки хориона; 8 — стенка матки; 9, 10 — материнские сосуды (9 — артерии, 10 — вены); 11 — кровеносные лакуны
низанная ворсинками хориона, образует плодную часть дефинитивной хорион-аллантоидной плаценты. В области формирующейся плаценты пролиферативная активность цитотрофобласта особенно высока, поэтому такие ворсины особенно информативны для биопсии с целью получения хромосомных препаратов. Напротив, ворсины периферических по отношению к формирующемуся плацентарному диску частей хориона, прилежащих к области париетальной маточной стенки (decidua parietalis) уже со 2-го месяца беременности начинают постепенно атрофироваться и практически полностью отмирают к 3-му месяцу беременности (рис. 1.16). Период плацентации заканчивается с установлением плодово-плацентарного кровотока к концу 13-й н. б. [1].
Рис. 1.16. Схема взаимоотношений плода (XVII—XVIII стадии развития) и материнского организма [80]: 1 — decidua parietalis; 2 — deciduas capsularis; 3 — decidua basalis; 4 — амнион; 5 — пупочный канатик; 6 — желточный мешок
Таким образом, период раннего (активного) органогенеза (2060 д. р. / 5-12 н. б.) знаменуется рядом кардинальных событий в эмбриогенезе человека: завершением процессов перемещения клеточных слоев (нейруляция); закладкой осевого комплекса (хорда, нервная трубка, сомиты); выделением и формированием зачатков практически всех органов и систем; формированием дефинитивной хорион-аллан- тоиодной плаценты. Естественно, что столь существенные процессы морфогенеза требуют адекватной морфогенетической активности всего наследственного аппарата зародыша. Можно предполагать a priori, что в этот период зародыш человека будет обладать повышенной чувствительностью и к повреждающему действию разнообразных вредных внешних факторов — тератогенов. Действительно, богатый тератологический опыт классических исследований на лабораторных животных, экстраполированный на человека, а также данные клинического акушерства позволили проф. П. Г. Светлову выделить период плацен- тации и активного органогенеза во 2-й критический период развития у человека [170]. Именно в этот период зародыш человека проявляет особенно высокую чувствительность к повреждающим воздействиям эндогенной (наследственной) и экзогенной (тератогены) природы. В отличие, однако, от 1-го критического периода, где доминирует гибель эмбриона (рис. 1.4), реализуемые на этом сроке повреждения значительно чаще приводят к тяжелым множественным нарушениям отдельных органов и систем и к тяжелым анатомическим порокам. Более того, согласно теории критических периодов П. Г. Светлова, в развитии любого эмбрионального зачатка имеется свой критический период. При этом критические периоды закладки и дифференцировки различных органов и систем не совпадают. Поэтому, в зависимости от стадии эмбрионального развития, природы повреждающего агента, его дозы и длительности действия характер наблюдаемых аномалий может существенно варьировать. В настоящее время известно, что любому акту морфогенеза действительно предшествует период репрограммирования работы генома клеток будущего эмбрионального зачатка, и именно этот этап реализации генетической информации, по-видимому, и соответствует критическому периоду морфогенеза того или иного органа. В дальнейшем мы еще будем неоднократно возвращаться к проблеме критических периодов. Отметим только, что опыты по химическому тератогенезу далеко не всегда подтверждают теорию критических периодов, что, скорее всего, отражает высокую специфичность действия химических препаратов на процессы клеточного метаболизма и межклеточного взаимодействия. Поэтому весьма справедливым и практически важным является вывод о том, что зародыш человека следует максимально оберегать от неблагоприятных внешних воздействий и, особенно, от различных лекарственных препаратов на протяжении всего антенатального периода [51].
Копчико-теменные размеры зародыша в течение этого периода увеличиваются от 1,5-2 до 30-40 мм. Временные параметры появления различных органов и некоторые их характеристики приведены в таблице 1.1. Внешний вид зародышей человека на последовательных стадиях развития согласно классификации Карнеги приведен на рисунке 1.11.
Четкими критериями начала этого периода являются появление первых сомитов и наличие нервного желобка, которые выявляются с помощью УЗ-аппарата. Уже на Х стадии развития (21-26-й дни после овуляции/5-6-я н. б.) определяются 1-12 пар сомитов. Их число быстро нарастает и уже к XII стадии (28-32 д. п. о./6-8 н. б.) достигает 21-29 пар, а размеры плодного яйца составляют 3-5мм. К 30-му д. п. о. насчитывается 30 пар сомитов, а у 7-8-недельного зародыша их становится 43-44 пары. В среднем в сутки прибавляется по 2-3 сомита. Сегментация (метамеризация) сомитов происходит постепенно, в направлении спереди — назад, начиная с 3-й пары. Решающая роль в сегментации и возникновении первичной метамерии тела принадлежит особому семейству генов — факторов транскрипции, получивших название гомеобоксных генов [84].
Из центральных крупных частей сомитов — миотомов — развивается вся скелетная мускулатура тела, тогда как из их более рыхлых парных периферических участков — боковых пластинок (спланхнотомов) — зачатки канальцев первичной (нефротомы), а также вторичной почки; эпителиальные выстилки брюшной, плевральной и перикардиальной полостей, вся гладкая мускулатура и зачаток сердца. Из других частей сомитов —
Рис. 1.10. Схема обособления зародыша от внезародышевых частей (а — стадия 8; б — стадия IX) и ранних этапов формирования сердечно-сосудистой системы (в — стадия XI). Сагиттальные срезы, хор-ион и амнион удалены [80]: 1 — кожная эктодерма; 2 — нервные валики; 3 — эктодерма амниона; 4 — мезодерма амниона; 5 — кишечная энтодерма; 6 — желточная энтодерма; 7 — хорда; 8 — аллантоис; 9 — эндотелиальный зачаток сердца; 10 — перикардиальная полость; 11 — кровяные островки в стенке желточного мешка; 12 — амниотическая ножка; 13 — хориальная пластинка; 14 — ворсинка хориона; 15 — мандибулярные жаберные дуги; 16 — слуховая ямка; 17 — амнион; 18 — желточный мешок; 19 — сердечный выступ
Рис. 1.12. Последовательные стадии развития головного мозга [159]: а — стадия трех мозговых пузырей (XII—XIII); 1 — prosencephalon; 2 — mesencephalon; 3 — rhombencephalon; 4 — спинной мозг; 5 — глазной пузырь; 6 — слуховая ямка; 7 — нижнечелюстной отросток; 8 — сердце; б — стадия пяти мозговых пузырей (V,VII,VIII,IX); 1 — telencephalon; 2 — diencephalons; 3 — mesencephalon; 4 — metencephalon; 5 — myelencephalon; 6 — спинной мозг; V,VII,IX,X,XII — черепно-мозговые нервы. в, г — формирование дефинитивных отношений отделов головного мозга (фетальный период); 1 — обонятельная доля; 2 — перекрест зрительных нервов (chiasma opticus); 3 — полушария большого мозга; 4 — контур промежуточного мозга; 5 — средний мозг; 6 — мозжечок; 7 — продолговатый мозг; 8 — спинной мозг; 9 — гортань; 10 — сильвиева борозда; 11 — рейлиев островок на дне сильвиевой ямки; VII, IX, XII— черепно-мозговые нервы склеротом (медиовентральная часть) и дерматом (дорсо-латеральная часть) развиваются соответственно осевой скелет и кожа.
Смыкание нервной трубки начинается в будущей шейной области зародыша и постепенно распространяется в каудальном и краниальном направлениях. На 6-й н. б. нервная трубка полностью закрыта. Уже после закрытия переднего и заднего нейропоров (отверстий нервной трубки) ее головной конец образует расширения, отделенные друг от друга перегородками, — мозговые пузыри. Вначале (XI горизонт Стритера) их три, затем передний и задний подразделяются каждый на два. Возникают пять мозговых пузырей (XIV горизонт Стритера, 35-38 д. п. о. / 9-10 н. б., размеры плодного яйца 11-13 мм). Первый из них дает начало большому (конечному) мозгу, второй — промежуточному, третий — среднему, четвертый - мозжечку и варолиевому мосту, пятый — продолговатому мозгу (рис. 1.12). Второй мозговой пузырь образует два парных выроста — зачатки глаз. Глазные пузыри появляются уже на XI стадии развития (табл. 1.1). Важная роль в дифференцировке мозговых пузырей и в дальнейшем становлении и развитии мозга и черепа принадлежит другой группе гомеобоксных генов — генам SOX.
На той же XI стадии в области промежуточного мозга возникают парные впячивания — слуховые плакоды (зачатки внутреннего уха). По бокам задней части головы и шеи зародыша, также в виде парных впячиваний эктодермы, возникают последовательно четыре пары жаберных щелей. Навстречу им в виде выпячиваний стенки передней кишки образуются четыре жаберных кармана. Прорывов жаберных карманов в соответствующие им жаберные щели у человека не происходит. Первая пара дает начало наружному уху, вторая (вместе с жаберным карманом) — среднему уху, остальные — эндокринным железам: тимусу, щитовидной и паращитовидной железам.
Важным событием в начале активного органогенеза является закладка магистральных сосудов и зачатка сердца. Сердце закладывается вначале как два крупных магистральных сосуда, которые затем сливаются, образуя единую трубку эндокарда, окруженную более толстым слоем миокарда — производного висцерального листка спланхнотома и зародышевой мезенхимы. Сокращения сердца наступают еще до его иннервации, то есть способность к сокращению и проведению импульса присуща самой мезодерме. Первые сердцебиения регистрируются
Рис. 1.13. Схема сосудистой системы зародыша человека XII стадии развития [80]: 1 — сосуды желточного мешка; 2 — пупочная артерия в амниотической ножке; 3 — пупочная вена; 4 — дорсальная аорта; 5 — передняя и 6 — задняя кардиальные вены; 7 — сердце; 8 — третья артериальная жаберная дуга
уже на 6-й н. б., точнее на стадии, соответствующей Х горизонту Стритера (21-26 д. п. о. / 5-6 н. б., размеры плодного яйца 1,5-4 мм). Вместе с прилежащим зачатком печени сердце образует сердечно-печеночный выступ, сильно выпячивающийся в передней части вентральной стенки зародыша (рис. 1.10, в). Одновременно формируются крупные магистральные сосуды (дорсальная аорта, кардиальная вена), которые через амниотическую ножку вместе с аллантоисом подрастают к мезенхимному слою хориона, активно васкуляризируют его, принимая участие в формировании плодной части плаценты (см. ниже). На тех же X-XI стадиях (табл. 1.1) в мезодермальном слое желточного мешка появляются первые кровяные островки, формируются сосуды и начинается внутрисосудистое кроветворение; устанавливается замкнутое кровообращение через желточный мешок с магистральными сосудами зародыша. В период между 21-м (Х стадия) и 32-м (XIII стадия) днями развития после овуляции завершаются ранние стадии развития сердца и устанавливается однонаправленный ток крови (рис. 1.13).
Печень и поджелудочная железа возникают в виде выростов эн- тодермальной стенки первичной кишки уже на Х стадии развития (рис. 1.13). Печень характеризуется очень быстрым развитием, так как играет важную роль в кроветворении, постепенно замещая в этой функции рано редуцирующийся желточный мешок.
Зачатки легких возникают на XII стадии (28 д. п. о. / 6-8 н. б.) в виде парного выпячивания вентро-каудального отдела кишечной трубки.
Особенно сложный, многоэтапный процесс эмбриогенеза, претерпевает почка. На Х стадии она закладывается в виде рудиментарной (нефункционирующей) предпочки (pronephros) с ее отводящим протоком — Мюллеровским каналом (зачаток матки и маточных труб) [80, 81]. На стадии XI возникает первичная почка (mesonephros, или Вольфово тело), функционирующая как орган выделения в течение антенатального периода. Развиваясь из нефротомов сомитов (см. выше), первичная почка сохраняет метамерное строение. Ее отводящий проток — Вольфов канал — впоследствии трансформируется в семявыно- сящие протоки. Вольфовы и Мюллеровы каналы открываются в клоаку независимыми друг от друга отверстиями. При этом Вольфовы каналы остаются раздельными, а отходящие от них в область клоаки слепые отростки дают начало мочеточникам и лоханкам (см. ниже). Мюлле- ровы протоки в месте впадения в клоаку сливаются в один непарный канал. При этом изначально Мюллеров канал не связан с почечными канальцами, то есть не служит для оттока мочи, поэтому на переднем своем конце он начинается слепым расширением [80, 81].
Вторичная (окончательная) почка формируется из метанефрогенной ткани несегментированных каудальных участков нефротомов (см. выше), в которой уже на XII стадии (28 д. п. о. / 6-8 н. б.) дифференцируются почечные канальцы, вступающие одним концом в тесный контакт с врастающими в зачаток почечными артериями. Так возникают мальпигиевы тельца (клубочки). Другим концом они соединяются с парными отростками Вольфовых каналов, образующими мочеточники и почечные лоханки.
Зачатки гонад возникают в виде парных валиков овальной формы на медиальной стороне Вольфовых тел (первичных почек). Вначале (X-XI стадии) они не дифференцированы, однако после того как их достигают первичные половые клетки (ПИК), мигрирующие из желточного мешка [172], начинается выраженная половая дифференцировка зачатков гонад, определяемая на гистологических препаратах начиная с XIV-XV стадий развития (35-43 д. п. о. / 8-10 н. б.). Важная роль в развитии внутренних половых органов, а впоследствии и наружных гениталий, принадлежит производным Вольфовых и Мюллеровых каналов [80, 81].
У зародышей женского пола Вольфово тело и Вольфов канал редуцируются. Напротив, Мюллеровы каналы прогрессивно развиваются, причем его парные части становятся яйцеводами, а непарный, каудальный, отдел дает начало эпителию матки и влагалища.
При развитии зародыша мужского пола, наоборот, редуцируются производные Мюллерова канала, тогда как Вольфовы каналы и Вольфовы тела преобразуются в семявыносящие пути.
Некоторые генетические аспекты половой дифференцировки будут рассмотрены нами в главе 2.
Среди других важных морфогенетических процессов, происходящих в период активного органогенеза, следует отметить образование почек конечностей. Сначала передних (27-28 д. п. о. / 6-8 н. б. — XII горизонт Стритера), затем задних (29-30 д. п. о. / 8-10 н. б. — XIII горизонт Стритера), рост и формирование кишечника с образованием естественной грыжи (37-42 д. п. о. / 11-12 н. б. — XVI горизонт Стритера), формирование глаз и уха, лицевого черепа, твердого неба и пр. (табл. 1.1).
Важнейшим событием этого периода является формирование плаценты. Процесс начинается с 3-й недели беременности и характеризуется бурным развитием ворсин хориона в месте врастания через амниотическую ножку (будущую пуповину) сосудов плода в мезенхимную часть хориальной оболочки. В формировании сосудистой сети плаценты принимают также участие сосуды, возникающие непосредственно за счет размножения и дифференцировки ангиобластов в мезенхиме хориона. При соединении пупочных сосудов с сосудистой сетью ангиобластов устанавливается плодово-плацентарный кровоток. Кровеносные сосуды врастают в соединительнотканный остов вторичных ворсинок хориона (рис. 1.14), превращая их, таким образом, в дефинитивные третичные ворсинки (5-7 н. б). В области формирования плаценты (участок стенки матки между зародышевым пузырем и мио- метрием — decidua basalis) ворсинки хориона растут особенно сильно, активно ветвятся. Синцитий ворсин омывается материнской кровью, изливающейся в межворсинчатое пространство из спиральных артерий и кровеносных лакун эндометрия. Схема строения плаценты человека приведена на рисунке 1.15. Сильно утолщенная decidua basalis, про-
Рис. 1.14. Общий вид (а) и поперечный срез (б) дефинитивной (третичной) ворсинки хориона плода человекаХХ стадии развития [80]: 1 — плазмодиотрофобласт (синци- тиотрофобласт); 2 — цитотрофобласт; 3 — соединительная ткань; 4 — кровеносный сосуд
Рис. 1.15. Схема строения плаценты человека [80]: 1 — пупочный канатик; 2 — желточный мешок; 3 — пупочная артерия; 4 — пупочная вена; 5 — амнион; 6 — хор-ион; 7 — ворсинки хориона; 8 — стенка матки; 9, 10 — материнские сосуды (9 — артерии, 10 — вены); 11 — кровеносные лакуны
низанная ворсинками хориона, образует плодную часть дефинитивной хорион-аллантоидной плаценты. В области формирующейся плаценты пролиферативная активность цитотрофобласта особенно высока, поэтому такие ворсины особенно информативны для биопсии с целью получения хромосомных препаратов. Напротив, ворсины периферических по отношению к формирующемуся плацентарному диску частей хориона, прилежащих к области париетальной маточной стенки (decidua parietalis) уже со 2-го месяца беременности начинают постепенно атрофироваться и практически полностью отмирают к 3-му месяцу беременности (рис. 1.16). Период плацентации заканчивается с установлением плодово-плацентарного кровотока к концу 13-й н. б. [1].
Рис. 1.16. Схема взаимоотношений плода (XVII—XVIII стадии развития) и материнского организма [80]: 1 — decidua parietalis; 2 — deciduas capsularis; 3 — decidua basalis; 4 — амнион; 5 — пупочный канатик; 6 — желточный мешок
Таким образом, период раннего (активного) органогенеза (2060 д. р. / 5-12 н. б.) знаменуется рядом кардинальных событий в эмбриогенезе человека: завершением процессов перемещения клеточных слоев (нейруляция); закладкой осевого комплекса (хорда, нервная трубка, сомиты); выделением и формированием зачатков практически всех органов и систем; формированием дефинитивной хорион-аллан- тоиодной плаценты. Естественно, что столь существенные процессы морфогенеза требуют адекватной морфогенетической активности всего наследственного аппарата зародыша. Можно предполагать a priori, что в этот период зародыш человека будет обладать повышенной чувствительностью и к повреждающему действию разнообразных вредных внешних факторов — тератогенов. Действительно, богатый тератологический опыт классических исследований на лабораторных животных, экстраполированный на человека, а также данные клинического акушерства позволили проф. П. Г. Светлову выделить период плацен- тации и активного органогенеза во 2-й критический период развития у человека [170]. Именно в этот период зародыш человека проявляет особенно высокую чувствительность к повреждающим воздействиям эндогенной (наследственной) и экзогенной (тератогены) природы. В отличие, однако, от 1-го критического периода, где доминирует гибель эмбриона (рис. 1.4), реализуемые на этом сроке повреждения значительно чаще приводят к тяжелым множественным нарушениям отдельных органов и систем и к тяжелым анатомическим порокам. Более того, согласно теории критических периодов П. Г. Светлова, в развитии любого эмбрионального зачатка имеется свой критический период. При этом критические периоды закладки и дифференцировки различных органов и систем не совпадают. Поэтому, в зависимости от стадии эмбрионального развития, природы повреждающего агента, его дозы и длительности действия характер наблюдаемых аномалий может существенно варьировать. В настоящее время известно, что любому акту морфогенеза действительно предшествует период репрограммирования работы генома клеток будущего эмбрионального зачатка, и именно этот этап реализации генетической информации, по-видимому, и соответствует критическому периоду морфогенеза того или иного органа. В дальнейшем мы еще будем неоднократно возвращаться к проблеме критических периодов. Отметим только, что опыты по химическому тератогенезу далеко не всегда подтверждают теорию критических периодов, что, скорее всего, отражает высокую специфичность действия химических препаратов на процессы клеточного метаболизма и межклеточного взаимодействия. Поэтому весьма справедливым и практически важным является вывод о том, что зародыш человека следует максимально оберегать от неблагоприятных внешних воздействий и, особенно, от различных лекарственных препаратов на протяжении всего антенатального периода [51].