Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар, синдром Бодера-Седжвика) является относительно частой формой наследственных атаксий, распространенность которой составляет около 1 на 100 000 населения. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.
Атаксия-телеангиэктазия характеризуется мульти- системными и весьма полиморфными клиническими проявлениями, которые не ограничены лишь поражением ЦНС, а вовлекают также кожу, сосудистую, иммунную, эндокринную и костную системы [Shiloh Y., 1995; Gatti R., 1998]. Заболевание обычно начинается на 1-2-м году жизни ребенка и проявляется прогрессиругцими расстройствами ходьбы и координации движений, к которым могут присоединяться другие неврологическике симптомы (хореоатетоидные гиперкинезы, мышечная гипотония, угнетение сухожильных рефлексов, нарушение психического развития и др.). Весьма характерными являются изменения мелких сосудов в виде симметричных телеангиэктазий, обычно локализованные на склерах и конъюнктиве глаз, веках, ушных раковинах, спинке носа, области локтевого сгиба и подколевшой ямки. К важнейшим диагностическим критериям атаксии-телеангиэктазии относятся частые инфекционные заболевания (обусловленные дисплазией тимуса и дефицитом иммуноглобулинов классов A, G и Е), прогери- ческие изменения кожи и волос, различные онкологические осложнения, скелетные деформации, эндокринные расстройства (гипогонадизм, задержка роста, сахарный диабет).
Продолжительность болезни составляет около 20 лет, больные погибают обычно от инфекционных и онкологических осложнений. Нейропатоморфологические изменения включают дегенерацию полушарий и червя мозжечка, зубчатых ядер, нижних олив, проводников спинного мозга [Gatti R., 1998].
Основной ген, ответственный за развитие атаксии-телеангиэктазии, локализован на хромосоме 1 lq22- 23 и получил обозначение АТМ (от англ. Ataxia- Teleangiectasia Mutated) [Savitsky К. et al., 1995]. Белковый продукт данного гена относится к семейству фос- фатидилинозитол-киназ - важнейших передатчиков внутриклеточных сигналов, реализующих свои функции посредством фосфорилирования молекул-мишеней различных компартаментов клетки. Основной функцией данного белка, локализованного в ядре, является контроль клеточного цикла, в частности приостановка митоза в ответ на разрыв двойной цепи ДНК с целью предоставления гсмтке возможности репарации поврежденной молекулы ДНК и поддержания стабильности генома |Hoekstra М., 1997]. Клеточный ответ на повреждение структуры Д1IK осуществляется путем модулирования белковым продуктом гена АТМ активности ряда внутриклеточных субстратов (с-АЬ1, р53 и др.), изменения экспрессии регуляторных генов и (в некоторых тканях) пндукщш апоптоза мутантных клеток [Lehmann А., Carr А.,, 1995; Rotman G., Shiloh Y., 1998; Brown К. et al., 1999]. Предполагается также, что белок АТМ принимает участие в процессах аксонального и синаптического I ранспорта [Brown К. et al., 1999]. Таким образом, муль- гйсистемность клинических проявлений атаксии-телеангиэктазии обусловлена важной общебиологической ро- Л ью белка АТМ в функционировании клеток различных I каней, а также его взаимодействием с большим числом сигнальных путей клетки.
На сегодпяшний день у больных атаксией-телеангиэктазией описано свыше 250 мутаций в гене АТМ |( ’oncannon R, Gatti R., 1997]. Большинство из них приводят к раннему обрыву трансляции и практически полному отсутствию белка в клетке [Gilad S. et al., 1996; Lalcin N. et a]., 1996] Реже выявляются короткие деле- ции, не нарушающие рамку считывая, и «мягкие» мутации в сайтах сплайсинга, сохраняющие частичную возможность нормального сплайсинга первичного транскрипта [McConville С. et al., 1996; Gilad S. et al., 1998]. В случаях указанных «мягких» мутаций заболевание может проявляться в виде атипичных, относительно доброкачественных и более поздних вариантов (например, изолированная мозжечковая атаксия без телеангиэктазий и признаков мультисистемной патологии), адекватное распознавание которых практически невозможно без использования молекулярных методов диагностики. В связи с тем, что мутации в гене АТМ приводят к полному или частичному угнетению синтеза нормального белка, наиболее универсальным методом молекулярной диагностики атаксии-телеангиэктазии является Вестерн- блоттинг образцов тканей больного с антителами к белку ATM [Roiman G., Shiloh Y., 1998]. Более трудоемким является скрининг гена АТМ с целью выявления мутаций и прямой ДНК-диагностики болезни. В связи с большим размером кодирующей области гена (13 кб, 66 эк- зонов) такой анализ может проводиться лишь в высокоспециализированных и хорошо оснащенных лабораториях. На практике, с целью проведения в отягощенной семье пренатального ДНК-анализа плода (такая необходимость возникает при наличии в семье больного ребенка с несомненным клиническим диагнозом атаксии- телеангиэктазии) нередко проводится косвенная ДНК- диагностика с исследованием маркеров из критической хромосомной области llq22-23.
В последние годы было показано, что женшины являющиеся гетерозиготными носительницами мутапин
и гепе АТМ, имеют значительно повышенный (в 4-9 раз) риск заболеть раком молочной железы по сравнению с общей популяцией [Athma Р. el а!., 1996; Bioeks A. et ah, 2000]. Имеются также данные, свидетельствующие о высокой частоте инактивации гена АТМ в соматических клетках больных Т-пролимфоцитарной лейкемией | Rotman G., Shiloh Y., 1998]. В связи с этим в литературе обсуждается возможность выполнения геном АТМ функции супрессора опухолевого роста, связанной, по-ви- чпмому, с его участием в интимных механизмах деления клетки [Rotman G., Shiloh Y., 1998]. Таким образом, иден- I пфикация мутаций в гене АТМ имеет значение не только для ДНК-диагностики атаксии-телеангиэктазии, но I акже может служить одним из молекулярных тестов, позволяющих оценивать предрасположенность к неко- трым формам онкологических заболеваний.
Атаксия-телеанги^тазия является генетически

1. стерогенным заболеванием. Приблизительно у 6% боль-
2. ых не удается выявить мутаций в гене АТМ; в этих случаях заболевание обусловлено мутациями нового гена- рспаратора ДНК - MRE11A, расположенного в хромо- ( омной области 11 q21 (т.с. в непосредственной близос- м| от гена ATM) [Stewart G. et ah, 1999]. В целом MRE11 A-ассоциированные случаи атаксии-телеангиэк- I азии характеризуются более благоприятным течением по сравнению с классической формой, вызываемой му- I .щиями гена АТМ. Принимая во внимание близкое расположение обоих генов на хромосоме 1 lq, дифференциация двух форм атаксии-телеангиэктазии с помощью анализа генетического сцепления является весьма нро- | ыематичной | Stewart G. et ah, 1999]. У больного с феио- отом атаксии-телеангиэктазии при исключении повреж- н11 ий АТМ тожет проводиться ДНК-диагностика мута- цпй в гене MRE11 А.